Derivados de azabicicloalcano, su preparación y su aplicación en terapéutica.

Un compuesto que responde a la fórmula (I)

en la que :

R representa

bien un átomo de hidrógeno o de halógeno ;

bien un grupo hidroxilo, alcoxi(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7)-O- o cicloalquilo(C3-C7)-alquileno(C1-C3)-O- ;

bien un grupo heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo ; pudiendo estar este grupo sustituidoopcionalmente con uno o varios grupos elegidos entre los átomos de halógenos, los gruposalquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7), cicloalquilo(C3-C7)-alquileno(C1-C3), alcoxi(C1-C6),cicloalquilo(C3-C7)-O-, cicloalquilo(C3-C7)-alquileno(C1-C3)-O-, fluoroalquilo(C1-C6),fluoroalcoxi(C1-C6), nitro, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino(C1-C6) o dialquilamino(C1-C6),heterocicloalquilo, arilo, arilo-alquileno(C1-C6), heteroarilo, heteroarilo-alquileno(C1-C6), arilo-O-,-C(O)-alquilo(C1-C6),

estando el grupo heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con -C(O)O(CH3)3 ;

n representa 1 ó 2 ;

m representa 1 ó 2 ;

o representa 1 ó 2 ;

en el estado de base o de sal de adición a un ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato;

estando excluido el caso en el que n y o ≥1 y m ≥ 2 ;

estando excluidos los compuestos siguientes:

- 4-(6-fluoropiridin-3-il)-1-azabiciclo[2.2.1]heptano ;

- 4-(6-cloropiridin-3-il)-1-azabiciclo[2.2.1]heptano ;

- 4-(6-bromopiridin-3-il)-1-azabiciclo[2.2.1]heptano ;

- 4-(piridin-3-il)-1-azabiciclo[2.2.1]heptano.

Derivados de azabicicloalcano, su preparación y su aplicación en terapéutica La presente invención se refiere a derivados de azabicicloalcano, a su preparación y a su aplicación en terapéutica. El documento WO03/057697A describe derivados de 5- (piridin-3-il) -1-azabiciclo[3.2.1]octano ligandos de los receptores nicotínicos, y que son útiles en el tratamiento o la prevención de trastornos asociados a una disfunción de los receptores nicotínicos, principalmente a nivel del sistema nervioso central.

Actualmente, existe una necesidad de encontrar y de desarrollar productos afines para los receptores nicotínicos. La invención responde a este objetivo proponiendo compuestos nuevos, que presentan una afinidad por los receptores nicotínicos.

La presente invención tiene como objeto los compuestos que responden a la fórmula general (I) :

en la que : R representa bien un átomo de hidrógeno o de halógeno ;

bien un grupo : hidroxilo, alcoxi (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C7) -O- o cicloalquilo (C3-C7) -alquileno (C1-C3) -O- ; bien un grupo heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo ; pudiendo estar este grupo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos entre los átomos de halógenos, los grupos alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquilo (C3-C7) -alquileno (C1-C3) , alcoxi (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C7) -O-, cicloalquilo (C3-C7) -alquileno (C1-C3) -O-, fluoroalquilo (C1-C6) , fluoroalcoxi (C1-C6) , nitro, ciano, hidroxilo,

amino, alquilamino (C1-C6) o dialquilamino (C1-C6) , heterocicloalquilo, arilo, arilo-alquileno (C1-C6) , heteroarilo, heteroarilo-alquileno (C1-C6) , arilo-O-, -C (O) -alquilo (C1-C6) , estando el grupo heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con –C (O) O (CH3) 3 ; n representa 1 ó 2 ; m representa 1 ó 2 ;

o representa 1 ó 2 ; estando excluido el caso en el que n y o =1 y m = 2 ; estando excluidos los compuestos siguientes:

• 4- (6-fluoropiridin-3-il) -1-azabiciclo[2.2.1]heptano ;

• 4- (6-cloropiridin-3-il) -1-azabiciclo[2.2.1]heptano ;

• 4- (6-bromopiridin-3-il) -1-azabiciclo[2.2.1]heptano ;

• 4- (piridin-3-il) -1-azabiciclo[2.2.1]heptano.

El 4- (6-fluoropiridin-3-il) -1-azabiciclo[2.2.1]heptano, 4- (6-cloropiridin-3-il) -1-azabiciclo[2.2.1]heptano, 4- (6bromopiridin-3-il) -1-azabiciclo[2.2.1]heptano y 4- (piridin-3-il) -1-azabiciclo[2.2.1]heptano se describen en el documento WO95/03306A como compuestos artropodicidas.

Los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o varios centros estereógenos, tal como por ejemplo uno o varios átomos de carbono asimétricos. Pueden existir por lo tanto en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, forman parte de la invención.

Los compuestos de fórmula (I) pueden existir igualmente en el estado de bases o de sales de adición a ácidos. Tales sales de adición forman parte de la invención.

Estas sales pueden prepararse con ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los compuestos de fórmula (I) , forman parte igualmente de la invención.

Los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en forma de hidratos o de solvatos, a saber en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Tales hidratos y solvatos forman parte igualmente de la invención.

En el marco de la presente invención se entiende por:

• Ct-Cz en el que t y z pueden tomar los valores de 1 a 7 : una cadena carbonada que puede tener de t a z átomos de carbono, por ejemplo C1-C3 una cadena carbonada que puede tener de 1 a 3 átomos de carbono ;

• un átomo de halógeno: un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo ;

• un grupo alquilo: un grupo alifático saturado lineal o ramificado. Como ejemplos, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tercbutilo, pentilo, etc.;

• un grupo alcoxi : un radical -O-alquilo en el que el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente ;

• un alquileno: un grupo alquilo divalente saturado, lineal o ramificado, por ejemplo un grupo alquileno (C1-C3) representa una cadena carbonada divalente de 1 a 3 átomos de carbono, lineal o ramificada, por ejemplo metileno, etileno, 1-metiletileno, propileno ;

• un cicloalquilo : un grupo carbonado cíclico. Como ejemplos se pueden citar los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.;

• un fluoroalquilo : un grupo alquilo en el cual uno o varios átomos de hidrógeno se han sustituido con un átomo de flúor;

• un fluoroalcoxi: un grupo alcoxi en el que uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos por un átomo de flúor ;

• un grupo heterocicloalquilo: un grupo cíclico de 3 a 7 eslabones que contiene de 1 a 2 heteroátomos elegidos entre O, S o N ; Como ejemplos de grupos heterocicloalquilos, se pueden citar los grupos pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo ;

• un grupo arilo: un grupo aromático cíclico que comprende entre 6 y 10 átomos de carbono. Como ejemplos de grupos arilos, se pueden citar los grupos fenilo o naftilo;

• un grupo heteroarilo : un grupo cíclico parcialmente saturado o aromático de 5 a 15 eslabones que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre O, S o N. Como ejemplo, se pueden citar los grupos indolilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, benzodioxolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzoxadiazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, dibenzofurilo, dibenzotienilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, isoxazolilo, isotiazolilo.

Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un primer subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que :

R representa bien un átomo de hidrógeno o de halógeno ;

bien un grupo hidroxilo ;

bien un grupo heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo ; pudiendo estar este grupo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos entre los átomos de halógenos, los grupos alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , fluoroalquilo (C1-C6) , fluoroalcoxi (C1-C6) , nitro, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino (C1-C6) o dialquilamino (C1-C6) , heterocicloalquilo, arilo, arilo-alquileno (C1-C6) , heteroarilo, arilo-O-, -C (O) -alquilo (C1-C6) , estando el grupo heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con –C (O) O (CH3) 3 ;

n representa 1 ó 2 ;

m representa 1 ó 2 ; o representa 1 ó 2 ;

Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un segundo subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que :

R representa bien un átomo de halógeno, más particularmente un cloro ;

bien un grupo hidroxilo ;

bien un grupo heterocicloalquilo, más particularmente un grupo pirrolidinilo o piperazinilo, bien un grupo arilo, más particularmente un grupo fenilo o naftilo, bien un grupo heteroarilo, más particularmente un grupo pirazolilo, indolilo, piridinilo, benzofurilo, quinolinilo, benzotienilo, furilo, dibenzofurilo, pirrolilo, pirimidinilo, benzotriazolilo, dibenzotienilo, benzoxadiazolilo, tiazolilo o isoquinolinilo ; pudiendo estar este grupo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos, más particularmente con uno o dos grupos, elegidos entre los átomos de halógenos, más particularmente flúor, los grupos alquilo (C1-C6) , más particularmente metilo, alcoxi (C1-C6) , más particularmente metoxi, fluoroalquilo (C1-C6) , más particularmente trifluorometilo, fluoroalcoxi (C1-C6) , más particularmente triofluorometoxi, dialquilamino (C1-C6) , más particularmente dimetilamino, heterocicloalquilo, más particularmente morfolinilo, pirrolidinilo o piperazinilo, arilo, más particularmente fenilo, arilo-alquileno (C1-C6) , más particularmente bencilo, heteroarilo, más particularmente pirazolilo, arilo-O-, más particularmente fenoxi, -C (O) -alquilo (C1-C6) , más particularmente –C (O) -CH3 ; estando el grupo heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con –C (O) O (CH3) 3 ;

n representa 1 ó 2 ;

m representa 1 ó 2 ;

o representa 1. Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención y del segundo subgrupo anterior, un tercer subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que : n y m y o = 1. Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención y del segundo subgrupo anterior, un cuarto subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que : n y m... [Seguir leyendo]

1, Un compuesto que responde a la fórmula (I) m representa 1 ó 2 ;

en la que :

5 R representa

bien un átomo de hidrógeno o de halógeno ;

bien un grupo hidroxilo, alcoxi (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C7) -O- o cicloalquilo (C3-C7) -alquileno (C1-C3) -

O- ;

bien un grupo heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo ; pudiendo estar este grupo sustituido

10 opcionalmente con uno o varios grupos elegidos entre los átomos de halógenos, los grupos

alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquilo (C3-C7) -alquileno (C1-C3) , alcoxi (C1-C6) ,

cicloalquilo (C3-C7) -O-, cicloalquilo (C3-C7) -alquileno (C1-C3) -O-, fluoroalquilo (C1-C6) ,

fluoroalcoxi (C1-C6) , nitro, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino (C1-C6) o dialquilamino (C1-C6) ,

heterocicloalquilo, arilo, arilo-alquileno (C1-C6) , heteroarilo, heteroarilo-alquileno (C1-C6) , arilo-O-,

15 -C (O) -alquilo (C1-C6) ,

estando el grupo heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con –C (O) O (CH3) 3 ;

n representa 1 ó 2 ;

m representa 1 ó 2 ;

o representa 1 ó 2 ;

20 en el estado de base o de sal de adición a un ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato

;

estando excluido el caso en el que n y o =1 y m = 2 ;

estando excluidos los compuestos siguientes:

- 4- (6-fluoropiridin-3-il) -1-azabiciclo[2.2.1]heptano ;

25 - 4- (6-cloropiridin-3-il) -1-azabiciclo[2.2.1]heptano ;

- 4- (6-bromopiridin-3-il) -1-azabiciclo[2.2.1]heptano ;

- 4- (piridin-3-il) -1-azabiciclo[2.2.1]heptano.

2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque

R representa

30 bien un átomo de hidrógeno o de halógeno ;

bien un grupo hidroxilo ;

bien un grupo heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo ; pudiendo estar este grupo sustituido opcionalmente

con uno o varios grupos elegidos entre los átomos de halógenos, los grupos alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) ,

fluoroalquilo (C1-C6) , fluoroalcoxi (C1-C6) , nitro, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino (C1-C6) o

35 dialquilamino (C1-C6) , heterocicloalquilo, arilo, arilo-alquileno (C1-C6) , heteroarilo, arilo-O-,

- C (O) -alquilo (C1-C6) , estando el grupo heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con –C (O) O (CH3) 3 ;

n representa 1 ó 2 ;

o representa 1 ó 2 ;

en forma de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.

3. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque R representa bien un átomo de halógeno ;

bien un grupo hidroxilo ;

bien un grupo heterocicloalquilo, bien un grupo arilo, bien un grupo heteroarilo ; pudiendo estar este grupo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos entre los átomos de halógenos, los grupos alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , fluoroalquilo (C1-C6) , fluoroalcoxi (C1-C6) , dialquilamino (C1-C6) , heterocicloalquilo, arilo, arilo-alquileno (C1-C6) , heteroarilo, arilo-O-, -C (O) -alquilo (C1-C6) ; estando el grupo heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con –C (O) O (CH3) 3 ;

n representa 1 ó 2 ;

m representa 1 ó 2 ;

o representa 1 ;

en forma de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.

4. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque n y m y

o = 1 ; en forma de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.

5. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque n y m = 2 y o = 1 ; en forma de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.

6. Medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal de adición de este compuesto a un ácido aceptable farmacéuticamente, o también un hidrato o un solvato.

7. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato de este compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

8. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de las alteraciones cognitivas ; afecciones de los procesos de atención ; trastornos de las funciones ejecutivas asociadas a la enfermedad de Alzheimer, al envejecimiento patológico o normal, al síndrome de Parkinson, a la trisomía del 21, a las patologías psiquiátricas, al síndrome alcohólico de Korsakoff, a las demencias vasculares, a los traumatismos craneales ; trastornos motores observados en la enfermedad de Parkinson u otras enfermedades neurológicas o afecciones anatomo-histo-patológicos asociadas a las enfermedades neurodegenerativas mencionadas anteriormente; esclerosis en placas.

9. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de los accidentes vasculares cerebrales, episodios hipóxicos cerebrales, patologías psiquiátricas.

10. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento destinado a la prevención de los síntomas debidos al síndrome de abstinencia del tabaco, alcohol o diferentes sustancias que inducen una dependencia.

11. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del dolor.

12. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la isquemia de los miembros inferiores, arteritis obliterante de los miembros inferiores, isquemia cardiaca, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca, déficit de cicatrización cutánea de los pacientes diabéticos, úlceras varicosas de la insuficiencia venosa, choques sépticos.

13. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de los procesos inflamatorios.

14. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de patologías dermatológicas, asma y recto-colitis úlcero-hemorrágica.