Derivados de aminopirimidina que tienen actividad inhibidora selectiva de Aurora-A.

Un compuesto de fórmula general I0:

en la que:

R es fenilo o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un átomo seleccionado entre N,

O y S, en el que el grupo fenilo o el grupo heterocíclico aromático puede estar sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre los siguientes:

1) alquilo inferior;

2) un sustituyente seleccionado entre< grupo sustituyente A2>; y

3) alquilo inferior que está sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre , en el que:

< grupo sustituyente A2>es un átomo de halógeno, ciano, hidroxilo, amino, amino alquilo inferior, amino di-alquilo inferior, alcanoilo inferior, alcanoilamino inferior, carbamoilo, alquilcarbamoilo inferior y alquilsulfonilo inferior;

Re es un átomo de hidrógeno o alquilo inferior;

X4 es N;

X1 es N, X2 es CH o CX2a, y X3 es CH;

X2a es alquilo inferior; o

X2a es un sustituyente seleccionado entre , o alquilo inferior que está sustituido con uno o más de los sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre , en el que el es un átomo de halógeno; ciano; hidroxilo; alquilamino inferior; amino dialquilo inferior; alcoxi inferior que puede estar sustituido con uno o más grupos hidroxilo; alquiltio inferior; y alquilsulfonilo inferior; o

X2a es COOR1 o CONR2R3 en los que;

R1 es un átomo de hidrógeno o alquilo inferior.

Derivados de aminopirimidina que tienen actividad inhibidora selectiva de Aurora-A.

Campo técnico

La presente invención se refiere a nuevos derivados de aminopirimidina que son útiles en el campo farmacéutico, y más particularmente, a los que inhiben la proliferación de células tumorales basados en la acción inhibidora selectiva de Aurora A y que exhiben un efecto antitumoral, y también a un inhibidor selectivo de Aurora A y a un agente antitumoral que los contiene.

Técnica anterior

La Aurora quinasa es una serina/treonina quinasa implicada en la división celular. Con respecto a la Aurora quinasa, actualmente se conocen tres subtipos de A, B y C, y tienen una homología muy elevada unos con respecto a otros. La Aurora A participa en la maduración y distribución del centrosoma o en la formación del cuerpo fusiforme. Por otra parte, se piensa que la Aurora B participa en la agregación y emparejamiento de los cromosomas, punto de control del huso y división citoplasmática [Nat. Rev. Mol. Cell Biol., Nº. 4, pp 842-854]. También se piensa que la Aurora C actúa similarmente como resultado de la interacción con Aurora B [J. Biol. Chem., Epub ahead (2004) ]. A partir del hecho de que hasta el momento se ha confirmado una elevada expresión de Aurora A en muchas células cancerígenas; que la elevada expresión de la Aurora A en células normales conduce a la transformación de estirpes celulares normales en roedores; y similar, se reconoce que la Aurora A, que es uno de los oncogenes, es una diana apropiada para un agente antitumoral [EMBO. J., Nº. 17, pp. 3052-3065 (1998) ].

Existe otro informe acerca de que las células cancerígenas en las que la Aurora A se expresa de forma elevada presentan resistencia a paclitaxel [Cancer Cell, Vol. 3, pp. 51-62 (2003) ]. Al mismo tiempo, con respecto al inhibidor de Aurora quinasa, el desarrollo de fármacos selectivos de sub-tipo se ha considerado difícil a la vista de la elevada homología entre los subtipos, análisis estructural de proteínas y similares; y aunque se concen informes sobre fármacos tales como ZM447439 que inhiben tanto Aurora A como Aurora B al mismo tiempo [J. Cell Biol., Nº. 161, pp. 267-280 (2003) ; J. Cell Biol., Nº. 161, pp. 281-294 (2003) : Nat. Med. Nº. 10, pp. 262-267 (2004) ], no se conoce informe alguno sobre fármacos selectivos de Aurora A. De este modo, en esos informes, se describe el efecto antitumoral únicamente para el caso en el que únicamente se administra un fármaco que inhibe tanto Aurora A como Aurora B al mismo tiempo. Además, también se ha presentado un resultado en el que en un fármaco que inhibe tanto Aurora A como Aurora B al mismo tiempo, la acción inhibidora de Aurora quinasa atenúa la acción de paclitaxel

[J. Cell. Biol. Nº. 161, pp. 281-294, (2003) ].

Ahora, se han presentado previamente solicitudes de patente que se refieren a compuestos que tienen acción inhibidora de Aurora quinasa (documento WO 02/057259, patente de EE.UU. Nº. 6.664.247, etc.) y también se han presentado solicitudes de patente que se refieren a derivados de aminopiridina (patente de EE.UU. Nº. 6.586.424, etc.) . El documento US 2003/0004161 A1 describe inhibidores de Aurora-2. No obstante, no existe ningún informe sobre un derivado de aminopiridina que presente una excelente acción inhibidora selectiva de Aurora A hasta la fecha.

Divulgación de la invención Los problemas que la presente invención debería solucionar son crear nuevos derivados de aminopirimidina que muestren una excelente acción inhibidora selectiva de Aurora A y acción inhibidora de la proliferación celular basadas en lo anterior, así como conseguir una acción sinérgica por medio del uso combinado con otro (s) agente (s) antitumoral (es) .

Con el fin de solucionar los problemas anteriores, los presentes inventores han sintetizado una variedad de nuevos derivados de aminopirimidina y han descubierto que el compuesto representado por medio de la Fórmula (I) siguiente muestra una excelente acción inhibidora selectiva de Aurora A y acción inhibidora de la proliferación celular basadas en lo anterior, y también lograr una acción sinérgica por medio del uso combinado con otros agentes antitumorales, completando de este modo la invención. Con respecto a esos cánceres que no se han podido tratar de forma completa con agentes antitumorales conocidos tales como paclitaxel - que no se han podido utilizar cantidades suficientes de los agentes debido a los efectos secundarios o la resistencia al fármaco - se espera que la administración del compuesto de acuerdo con la invención o la administración combinada del compuesto de acuerdo con la invención con otro agente antitumoral exhiba un efecto antitumoral excelente (incluyendo la potenciación de la acción debida al otro agente antitumoral) y un efecto de atenuación de los efectos secundarios.

De este modo, la invención se refiere a un compuesto de fórmula general I0: en la que: R es fenilo o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un átomo seleccionado entre N, O y S, en el que el grupo fenilo o el grupo heterocíclico aromático puede estar sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre los siguientes: 1) alquilo inferior; 2) un sustituyente seleccionado entre < grupo sustituyente A2>; y 3) alquilo inferior que está sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre <grupo sustituyente A2>, en el que:

< grupo sustituyente A2> es un átomo de halógeno, ciano, hidroxilo, amino, amino alquilo inferior, amino di-alquilo inferior, alcanoilo inferior, alcanoilamino inferior, carbamoilo, alquilcarbamoilo inferior y alquilsulfonilo inferior; Re es un átomo de hidrógeno o alquilo inferior; X4 es N;

X1 es N, X2 es CH o CX2a, y X3 es CH;

X2a es alquilo inferior; o X2a es un sustituyente seleccionado entre <grupo sustituyente A1>, o alquilo inferior que está sustituido con uno o más de los sustituyentes iguales o diferentes seleccionado entre <grupo sustituyente A1>, en el que el <grupo sustituyente A1> es un átomo de halógeno; ciano; hidroxilo; alquilamino inferior; amino dialquilo inferior; alcoxi inferior que puede estar sustituido con uno o más grupos hidroxilo; alquiltio inferior; y alquilsulfonilo inferior; o X2a es COOR1 o CONR2R3 en el que;

R1 es un átomo de hidrógeno o alquilo inferior;

R2 y R3, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno un átomo de hidrógeno, alquilo inferior o cicloalquilo; o alternativamente R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterocíclico alifático de 5 o 6 miembros que contiene al menos un átomo seleccionado entre N, O y S; o X2a es un cicloalquilo de 3 a 6 miembros, en el que dos átomos de hidrógeno que están unidos al mismo átomo de carbono del cicloalquilo pueden estar sustituidos con oxo y dos átomos de carbono vecinos que constituyen el anillo cicloalquilo pueden formar un doble enlace; o alquilo inferior que está sustituido con el cicloalquilo; o Y1 es CH o N; no obstante, si Y1 es CH y Re es un átomo de hidrógeno, entonces los dos átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con oxo;

W es el siguiente residuo;

en la que: W1es CH, N, NH, O o S; W2 es CH, CW2a, N, NW2b, O o S, en la que W2a y W2b son cada uno de forma independiente un átomo de

hidrógeno, átomo de halógeno, ciano, alquilo inferior que tiene de uno a dos átomos de carbono, cicloalquilo que tiene de tres a cinco átomos de carbono, o alquilo inferior que tiene de uno a dos átomos de carbono, que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno;

W3es C o N; y

al menos uno de W1, W2 y W3 es un átomo de carbono; no obstante dos de W1, W2 y W3 no son simultáneamente O

y S,

alquilo inferior es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;

alcoxi inferior es un grupo en el que el alquilo inferior está unido a un átomo de oxígeno;

alquiltio inferior es un grupo en el que el alquilo inferior está unido a un átomo de azufre;

alquilsulfonilo inferior es un grupo en el que el alquilo inferior está unido a un sulfonilo;

alquilamino inferior es un grupo en el que un amino es N sustituido con un alquilo inferior;

alcanoilo inferior es un grupo en el que el alquilo inferior está unido a carbonilo;

alcanoilamino inferior es un grupo en el que alcanoilo inferior está unido a sulfonilo; y

alquilcarbamoilo inferior es un grupo en el que carbamoilo es N sustituido por un alquilo inferior;

o un compuesto seleccionado entre:

(a) 2- ( ( (1S, 4S) -5- (2-fluoro-3- (trifluorometil)... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula general I0:

en la que: R es fenilo o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un átomo seleccionado entre N, O y S, en el que el grupo fenilo o el grupo heterocíclico aromático puede estar sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre los siguientes:

1) alquilo inferior;

2) un sustituyente seleccionado entre < grupo sustituyente A2>; y

3) alquilo inferior que está sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre <grupo sustituyente A2>, en el que: < grupo sustituyente A2> es un átomo de halógeno, ciano, hidroxilo, amino, amino alquilo inferior, amino di-alquilo inferior, alcanoilo inferior, alcanoilamino inferior, carbamoilo, alquilcarbamoilo inferior y

alquilsulfonilo inferior; Re es un átomo de hidrógeno o alquilo inferior; X4 es N; X1 es N, X2 es CH o CX2a, y X3 es CH; X2a es alquilo inferior; o X2a es un sustituyente seleccionado entre <grupo sustituyente A1>, o alquilo inferior que está sustituido con uno o más de los sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre <grupo sustituyente A1>, en el que el <grupo sustituyente A1> es un átomo de halógeno; ciano; hidroxilo; alquilamino inferior; amino dialquilo inferior; alcoxi inferior que puede estar sustituido con uno o más grupos hidroxilo; alquiltio inferior; y alquilsulfonilo inferior; o X2a es COOR1 o CONR2R3 en los que;

R1 es un átomo de hidrógeno o alquilo inferior;

R2 y R3, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno un átomo de hidrógeno, alquilo inferior o cicloalquilo; o alternativamente R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterocíclico alifático de 5 o 6 miembros que contiene al menos un átomo seleccionado entre N, O y S; o X2a es un cicloalquilo de 3 a 6 miembros, en el que dos átomos de hidrógeno que están unidos al mismo átomo de carbono del cicloalquilo pueden estar sustituidos con oxo y dos átomos de carbono vecinos que constituyen el anillo cicloalquilo pueden formar un doble enlace; o alquilo inferior que está sustituido con el cicloalquilo; o Y1 es CH o N; no obstante, si Y1 es CH y Re es un átomo de hidrógeno, entonces los dos átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con oxo;

W es el siguiente residuo;

en el que: W1es CH, N, NH, O o S; W2 es CH, CW2a, N, NW2b, O o S, en la que W2a y W2b son cada uno de forma independiente un átomo de

hidrógeno, átomo de halógeno, ciano, alquilo inferior que tiene de uno a dos átomos de carbono, cicloalquilo que tiene de tres a cinco átomos de carbono, o alquilo inferior que tiene de uno a dos átomos de carbono, que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno;

W3es C o N; y

al menos uno de W1, W2 y W3 es un átomo de carbono; no obstante dos de W1, W2 y W3 no son simultáneamente O y S, alquilo inferior es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; alcoxi inferior es un grupo en el que el alquilo inferior está unido a un átomo de oxígeno; alquiltio inferior es un grupo en el que el alquilo inferior está unido a un átomo de azufre; alquilsulfonilo inferior es un grupo en el que el alquilo inferior está unido a un sulfonilo; alquilamino inferior es un grupo en el que un amino es N sustituido con un alquilo inferior; alcanoilo inferior es un grupo en el que el alquilo inferior está unido a carbonilo; alcanoilamino inferior es un grupo en el que alcanoilo inferior está unido a sulfonilo; y alquilcarbamoilo inferior es un grupo en el que carbamoilo es N sustituido por un alquilo inferior;

o un compuesto seleccionado entre:

(a) 2- ( ( (1S, 4S) -5- (2-fluoro-3- (trifluorometil) benzoil) -2, 5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il) metil) -N-1H-pirazol-3ilpirimidin-4-amina;

(b) 2- ( ( (1S, 4S) -5- (3-cloro-2-flurobenzoil) -2, 5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il) metil) -N- (5-metil-1H-pirazol-3il) pirimidin-4-amina;

(c) 2- ( ( (1S, 4S) -5- (3-cloro-2-fluorobenzoil) -2, 5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il) metil) -6-metil-N-1H-pirazol-3ilpirimidin-4-amina;

(d) 2- ( ( (1S, 4S) -5- (3-cloro-2-fluorobenzoil) -2, 5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il) metil) -N, N-dimetil-6- (1, 3-tiazol-2ilamino) isonicotinamida; o

(e) 6- ( ( (1S, 4S) -5- (2, 3-diclorobenzoil) -2, 5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il) metil) -N-1H-pirazol-3-ilpirazin-2-amina,

o uno de sus ésteres o de sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, en el que W está seleccionado entre:

3. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 2 o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, en el que Y1 es CH y Re es un átomo de hidrógeno.

4. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 3 o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, en el que:

R es fenilo del cual las posiciones 2ª y 3ª están sustituidas con dos sustituyentes, que son iguales o diferentes, seleccionados entre átomo de halógeno, metilo que puede estar sustituido con uno a tres átomos de halógeno, y ciano.

5. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 4 o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, en el que:

W está seleccionado entre:

en las que W2a es un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, ciano o metilo que puede estar sustituido con uno a tres átomos de flúor.

6. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 5 o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, en el que:

X2a es alquilo inferior, átomo de halógeno; CONR2R3 en la que R2 y R3 son cada uno de forma independiente 20 un átomo de hidrógeno o alquilo inferior; o un cicloalquilo de 3 a 6 miembros.

7. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 6 o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, en el que R es fenilo del cual las posiciones 2ª y 3ª están sustituidas con átomos de halógeno iguales o diferentes, o

alternativamente R es fenilo del cual las posiciones 2ª y 3ª están sustituidas con un átomo de halógeno y metilo sustituido con uno a tres átomos de halógeno, respectivamente.

8. Una composición farmacéutica que comprende, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, al menos un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables.

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, para su uso en terapia.

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, para su uso como inhibidor selectivo de Aurora A.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, para su uso como agente antitumoral.

12. El uso de un compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención del cáncer.

13. Una preparación combinada para la administración simultánea, separada o secuencial en el tratamiento de cáncer, que comprende dos preparaciones separadas:

(i) una preparación que comprende, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, un compuesto de fórmula I0 de acuerdo con la reivindicación 1; y

(ii) una preparación que comprende, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, un agente antitumoral seleccionado entre el grupo de agentes alquilantes antitumorales, antimetabolitos antitumorales, antibióticos antitumorales, agentes antitumorales derivados de plantas, compuestos de coordinación de platino antitumorales, derivados de camptotecina antitumorales, inhibidores de tirosina quinasa antitumorales, anticuerpos monoclonales, interferones, modificadores de respuesta biológica y otros agentes antitumorales así como su (s) sal (es) o éster (es) farmacéuticamente aceptable (s) , en (el) los que:

los agentes alquilantes antitumorales son N-oxido de mostaza de nitrógeno, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano, busulfano, mitobronitol, carbocuona, tiotepa, ranimustina, nimustina, temozolomida o carmustina;

los antimetabolitos antitumorales son metotrexato, 6-mercaptopurina ribosido, mercaptopurina, 5fluorouracilo, tegafur, doxifluridina, carmofur, citarabina, ocfosfato de citarabina, enocitabina, S-1, gemcitabina, fludarabina y pemetrexed disodio;

los antibióticos antitumorales son actinomicina D, doxorubicina, daunorubicina, neocarzinostatina, bleomicina, peplomicina, mitomicina C, aclarubicina, pirarubicina, epirubicina, zinostatina estimalamer, idarubicina, sirolimus y valrubicina;

los agentes antitumorales derivados de plantas son vincristina, vinblastina, vindesina, etoposido, sobuzoxano, docetaxel, paclitaxel o vinorelbina;

los compuestos de coordinación de platino antitumorales son cisplatino, carboplatino, nedaplatino y oxaliplatino;

los derivados de camptotecina antitumorales son irinotecano, topotecano o camptotecina;

los inhibidores de tirosina quinasa antitumorales son gefitinib, imatinib, sorafenib, sunitinib, dasatinib o erlotinib;

los anticuerpos monoclonales son cetuximab, bevacizumab, rituximab, bevacizumab, alemtuzumab y trastuzumab;

los interferones son interferón a, inteferon a-2a, interferón a-2b, interferón 1, interferón y-1a o interferón yn1;

los modificadores de respuesta biológica son crestina, lentinano, sizofirano, picibanilo o ubenimex; y

los otros agentes antitumorales son mitoxantrona, L-asparaginasa, procarbazina, dacarbazina, hidroxicarbamida, pentostatina, tretinoina, alefacept, darbepoetina alfa, anastrozol, exemestano, bicalutamida, leuprorelina, flutamida, fulvestrant, pegaptanib octadisodio, denileucina diftitox, aldesleucina, tirotropina alfa, trióxido de arsénico, bortezomib, capecitabina o goserelina.

14. La preparación combinada de acuerdo con la Reivindicación 13 que está además combinada con al menos una preparación que comprende, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, un agente antitumoral seleccionado entre el grupo que consiste en agentes alquilantes antitumorales, antimetabolitos antitumorales, antibióticos antitumorales, agentes antitumorales derivados de plantas, compuestos de coordinación de platino antitumorales, derivados de camptotecina antitumorales, inhibidores de tirosina quinasa antitumorales, anticuerpos monoclonales, interferones, modificadores de respuesta biológica y otros agentes antitumorales.

15. La preparación combinada de acuerdo con la Reivindicación 13, en la que:

entre la preparación combinada,

* una es una preparación que comprende, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable,

(a) 2- ( ( (1S, 4S) -5- (2-fluoro-3- (trifluorometil) benzoil) -2, 5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il) metil) -N-1H-pirazol-3ilpirimidin-4-amina;

(b) 2- ( ( (1S, 4S) -5- (3-cloro-2-flurobenzoil) -2, 5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il) metil) -N- (5-metil-1H-pirazol-3il) pirimidin-4-amina;

(c) 2- ( ( (1S, 4S) -5- (3-cloro-2-fluorobenzoil) -2, 5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il) metil) -6-metil-N-1H-pirazol-3ilpirimidin-4-amina;

(d) 2- ( ( (1S, 4S) -5- (3-cloro-2-fluorobenzoil) -2, 5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il) metil) -N, N-dimetil-6- (1, 3-tiazol-2ilamino) isonicotinamida; o

(e) 6- ( ( (1S, 4S) -5- (2, 3-diclorobenzoil) -2, 5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il) metil) -N-1H-pirazol-3-ilpirazin-2-amina, o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables; y

* la otra es una preparación que comprende, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, paclitaxel o docetaxel.

16. Una composición farmacéutica que comprende, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un agente antitumoral seleccionado entre el grupo que consiste en agentes alquilantes antitumorales, antimetabolitos antitumorales, antibióticos antitumorales, agentes antitumorales derivados de plantas, compuestos de coordinación de platino antitumorales, derivados de camptotecina antitumorales, inhibidores de tirosina quinasa antitumorales, anticuerpos monoclonales, modificadores de respuesta biológica y otros agentes antitumorales, en los que la definición de cada agente antitumoral es la misma que defínela definida en la Reivindicación 13, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

17. La composición farmacéutica de acuerdo con la Reivindicación 16, que comprende un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables; y paclitaxel o docetaxel.