Derivado de aminopiridina con actividad de inhibición selectiva de la aurora A.

Un compuesto de fórmula general I:

en la que:

R1 es un átomo de hidrógeno,

F, CN, COORa1, CONRa2Ra2', NRa3CORa3', CONRa4ORa4',NRa5CONRa5'Ra5", NRa6COORa6', SO2NRa7Ra7', NRa8SO2Ra8', CORa9, SO2Ra10, NO2, ORa11,NRa12Ra12', un alquilo inferior que puede estar sustituido, o un grupo heterocíclico que puede estarsustituido,

en la que:

cada uno de Ra1, Ra3, Ra4, Ra5, Ra6, y Ra8 es independientemente un átomo de hidrógenoo un alquilo inferior que puede estar sustituido;

cada uno de Ra2, Ra2', Ra5', Ra5", Ra7, Ra7', Ra12, y Ra12' es independientemente un átomode hidrógeno o un alquilo inferior que puede estar sustituido, a condición de que, noobstante, cada uno de Ra2 y Ra2'; Ra5' y Ra5"; Ra7 y Pa7'; Ra12 y Ra12' independientemente,junto con el átomo de nitrógeno al que éstos están unidos, pueda formar un grupoheterocíclico que puede estar sustituido;

cada uno de Ra3', Ra4', Ra6', Ra8', Ra9, Ra10 y Ra11 es independientemente un átomo dehidrógeno o un alquilo inferior que puede estar sustituido;

R1' es un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior que puede estar sustituido;R2 es O, S, SO, SO2, NH, NRb, o CRc1Rc2, en el que Rb es un alquilo inferior que puede estarsustituido, y Rc1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, son un átomo de hidrógeno o un alquiloinferior;

R3 es un fenilo que puede estar sustituido;

X1 es CH o N;

X2 es CH, CX2a, o N en el que:

X2a es un alquilo inferior.

Derivado de aminopiridina con actividad de inhibición selectiva de la Aurora A

Campo de la técnica

La presente invención se refiere a derivados de aminopiridina, aminopirimidina y aminopirazina novedosos que son útiles en el campo farmacéutico, y más particularmente, a los que inhiben el crecimiento de las células tumorales en base a una acción de inhibición selectiva de la Aurora A y muestran un efecto antitumoral, y también a un inhibidor selectivo de la Aurora A y un agente antitumoral que contiene los mismos.

Técnica anterior

La Aurora quinasa es una serina/ treonina quinasa implicada en la división celular. Con respecto a la Aurora quinasa, tres subtipos de A, B y C se conocen en la actualidad, y éstos tienen una homología muy alta entre sí. La Aurora A participa en la maduración y la distribución de centrosoma o en la formación del cuerpo del huso. Por otro lado, se cree que la Aurora B participa en la agregación y el apareamiento de cromosomas, un punto de comprobación de huso y división del citoplasma [Nat. Rev. Mol. Cell Biol., n.º 4, págs. 842–854]. Asimismo, se cree que la Aurora C actúa de forma similar como resultado de la interacción con la Aurora B (J. Biol. Chem., Epub ahead (2004) ]. A partir del hecho de que la alta expresión de la Aurora A se ha confirmado hasta el momento en muchas células cancerosas; que la alta expresión de la Aurora A en células normales conduce a la transformación de cepas de células normales de roedores, y similar; se reconoce que la Aurora A, siendo uno de los oncogenes, es un objetivo adecuado para un agente antitumoral [EMBO J., n.º 17, págs. 3052–3065 (1998) ].

Existe otro informe de que las células cancerosas en las que la Aurora A tiene una alta expresión tienen resistencia al paclitaxel [Cancer Cell, vol. 3, págs. 51–62 (2003) ]. Mientras tanto, con respecto al inhibidor de la Aurora quinasa, se ha pensado que el desarrollo de fármacos selectivos para subtipos es difícil a la vista de la alta homología entre los subtipos, el análisis de la estructura de las proteínas y similar; y, a pesar de que se conocen informes sobre fármacos tales como ZM447439, que inhiben tanto la Aurora A como la Aurora B al mismo tiempo [J. Cell Biol., n.º 161, págs. 267–280 (2003) ; J. Cell Biol., n.º 161, págs. 281–294, (2003) ; Nat. Med., n.º 10, págs. 262–267, (2004) ], no se conoce informe alguno con respecto a fármacos selectivos de la Aurora A. Por lo tanto, en estos informes, se da a conocer el efecto antitumoral sólo para el caso en el que se administra únicamente un fármaco que inhibe tanto la Aurora A como la Aurora B al mismo tiempo. Además, se ha notificado también un resultado de que, en un fármaco que inhibe tanto la Aurora A como la Aurora B al mismo tiempo, la acción de inhibición de la Aurora quinasa atenúa la acción del paclitaxel [J. Cell Biol., n.º 161, págs. 281–294, (2003) ].

En la actualidad, se han presentado previamente solicitudes de patente con respecto a compuestos que tienen una acción de inhibición de la Aurora quinasa (documento WO 02/057259, patente de los Estados Unidos con n.º 6.664.247, etc.) , y se han presentado también solicitudes de patente con respecto a derivados de aminopiridina (patente de los Estados Unidos con n.º 6.586.424, etc.) . En estas circunstancias, los inventores de la presente invención presentaron una solicitud de patente dirigida a un derivado de aminopiridina que tiene una excelente acción de inhibición selectiva de la Aurora A (documento WO2006/046734) .

Divulgación de la invención

Los problemas que debería resolver la presente invención son la creación de derivados de aminopiridina, aminopirimida y aminopirazina novedosos que muestren una excelente acción de inhibición selectiva de la Aurora A y una acción de inhibición del crecimiento celular en base a lo anterior, así como que logren una acción sinérgica mediante un uso combinado con otro (s) agente (s) antitumorales. Además, los problemas que debería resolver la presente invención son también la creación de, en el caso de la administración oral, derivados de aminopiridina novedosos que muestren una excelente acción de inhibición selectiva de la Aurora A.

Con el fin de solucionar los problemas anteriores, los inventores de la presente invención han sintetizado varios derivados de aminopiridina, aminopirimidina y aminopirazina novedosos y han encontrado que el compuesto que se representa por la siguiente fórmula (I) muestra una excelente acción de inhibición selectiva de la Aurora A y una acción de inhibición del crecimiento celular en base a lo anterior, y también consigue una acción sinérgica mediante un uso combinado con otros agentes antitumorales, completando de este modo la invención. Con respecto a aquellos cánceres que no se han podido tratar por completo con los agentes antitumorales conocidos tales como paclitaxel debido a que ha sido imposible usar una cantidad suficiente de los agentes debido a los efectos secundarios o a la resistencia a fármacos de los mismos, se espera que la administración oral del compuesto de acuerdo con la invención o la administración combinada del compuesto de acuerdo con la invención con otro agente antitumoral muestre un excelente efecto antitumoral (lo que incluye la potenciación de la acción debido al otro agente antitumoral) y un efecto de atenuación de los efectos secundarios.

Por lo tanto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula general I:

en el que:

R1 es un átomo de hidrógeno, F, CN, COORa1, CONRa2Ra2’, NRa3CORa3’, CONRa4ORa1’, NRa5CONRa5’Ra5”, NRa6COORa6’, SO2Na7Ra7’, NRa8SO2Ra8’, CORa7, SO2Ra10, NO2, ORa11, NRa12Ra12’, un alquilo inferior que 5 puede estar sustituido, o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido, en el que:

cada uno de Ra1, Ra3, Ra4, Ra5, Ra6, y Ra5 es independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior que puede estar sustituido; cada uno de Ra2, Ra2’, Ra5’, Ra5”, Ra7, Ra7’, Ra12, y Ra12’ es independientemente un átomo de

hidrógeno o un alquilo inferior que puede estar sustituido, a condición de que, no obstante, cada uno de Ra2 y Ra2’; Ra5’ y Ra5”, Ra7 y Ra7’; Ra12 y Ra12’ independientemente, junto con el átomo de nitrógeno al que éstos están unidos, pueda formar un grupo heterocíclico que puede estar sustituido; cada uno de Ra3’, Ra4’, Ra6’, Ra8’, Ra9, Ra10 y Ra11 es independientemente un átomo de hidrógeno o

un alquilo inferior que puede estar sustituido;

R1’ es un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior que puede estar sustituido; R2 es O, S, SO, SO2, NH, NRb, o CRc1Rc2, en el que Rb es un alquilo inferior que puede estar sustituido, y Rc1 y Rc2, que pueden ser iguales o diferentes, son un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior; RJ es un fenilo que puede estar sustituido;

X1 es CH o N X2 es CH, CX2a, o N en el que:

X2a es un alquilo inferior; o X2a es un sustituyente seleccionado del <grupo sustituyente A1>, o un alquilo inferior que está sustituido con uno o más de los mismos o diferentes sustituyentes seleccionados entre el <grupo sustituyente A1>, en el que el <grupo sustituyente A1> es un átomo de halógeno; ciano; hidroxilo;

alquilamino inferior; di–alquilamino inferior; alcoxilo inferior que puede estar sustituido con uno o más grupos hidroxilo; alquiltio inferior; y alquilsulfonilo inferior; o X2a es COORa1, CONRx2Rx3, NHCORx1, NHCONRx2Rx3, NHSO2NRx2Rx3, NRx4Rx5, o CH2NRx4Rx5, en el que:

Rx1 es un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior que puede estar sustituido: cada uno de Rx2 y

Rx3, que pueden ser iguales o diferentes, es un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior que puede estar sustituido o un cicloalquilo que puede estar sustituido; o como alternativa Rx2 y Rx3, junto con el átomo de nitrógeno al que éstos están unidos, forman un grupo heterocíclico alifático de 5 o de 6 miembros que contiene por lo menos un átomo que está seleccionado de N, O y S y que puede estar sustituido; y

Rx4 y Rx5, que pueden ser iguales o diferentes, son un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior que puede estar sustituido o un cicloalquilo que puede estar sustituido; o

X2a es un grupo heterocíclico alifático de 5 o de 6 miembros... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula general I:

en la que:

en la que:

cada uno de Ra1, Ra3, Ra4, Ra5, Ra6, y Ra8 es independientemente un átomo de hidrógeno

o un alquilo inferior que puede estar sustituido; cada uno de Ra2, Ra2’, Ra5’, Ra5”, Ra7, Ra7’, Ra12, y Ra12’ es independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior que puede estar sustituido, a condición de que, no obstante, cada uno de Ra2 y Ra2’; Ra5’ y Ra5”; Ra7 y Pa7’; Ra12 y Ra12’ independientemente,

junto con el átomo de nitrógeno al que éstos están unidos, pueda formar un grupo heterocíclico que puede estar sustituido; cada uno de Ra3’, Ra4’, Ra6’, Ra8’, Ra9, Ra10 y Ra11 es independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior que puede estar sustituido;

R1’ es un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior que puede estar sustituido;

R2 es O, S, SO, SO2, NH, NRb, o CRc1Rc2, en el que Rb es un alquilo inferior que puede estar sustituido, y Rc1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, son un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior; R3 es un fenilo que puede estar sustituido; X1 es CH o N;

X2 es CH, CX2a, o N en el que:

X2a es un alquilo inferior; o X2a es un sustituyente seleccionado del <grupo sustituyente A1>, o un alquilo inferior que está sustituido con uno o más de los mismos o diferentes sustituyentes seleccionados entre el <grupo sustituyente A1>, en el que el <grupo sustituyente A1> es un átomo de

halógeno; ciano; hidroxilo; alquilamino inferior; di–alquilamino inferior; alcoxilo inferior que puede estar sustituido con uno o más grupos hidroxilo; alquiltio inferior; y alquilsulfonilo inferior; o X2a es COORx1, CONRx2Rx3, NHCORx1, NHCONRx2Rx3, NHSO2NRx2Rx3, NRx4Rx5 o CH2NRx4Rx5, en el que:

Rx1 es un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior que puede estar sustituido; cada uno de Rx2 y Rx3, que pueden ser iguales o diferentes, es un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior que puede estar sustituido o un cicloalquilo que puede estar sustituido; o como alternativa Rx2 y Rx3, junto con el átomo de nitrógeno al que éstos están unidos, forman un grupo heterocíclico alifático de 5

o de 6 miembros que contiene por lo menos un átomo que está seleccionado de N, O y S y que puede estar sustituido; y Rx4 y Rx5, que pueden ser iguales o diferentes, son un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior que puede estar sustituido o un cicloalquilo que puede estar sustituido; o X2a es un grupo heterocíclico alifático de 5 a 6 miembros que contiene por lo menos un átomo que está seleccionado de N, O y S y que puede estar sustituido, en el que dos átomos de hidrógeno que están unidos al mismo átomo de carbono del grupo heterocíclico alifático pueden estar sustituidos con oxo y dos átomos de carbono vecinos

que constituyen el anillo heterocíclico alifático pueden formar un doble enlace; o un alquilo inferior que está sustituido con el grupo heterocíclico alifático; o X2a es un grupo heterocíclico aromático de 5 a 6 miembros que contiene por lo menos un átomo que está seleccionado de N, O y S y que puede estar sustituido; o un alquilo inferior que está sustituido con el grupo heterocíclico aromático;

a condición de que, no obstante, entre X1 y X2, el número de nitrógenos sea 0 ó 1;

W es el siguiente residuo:

en el que:

W1es CH, N, NH, O, o S;

W2 es CH, CW2a, N, NW2b, O o S, en el que cada uno de W2a y W2b es independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, ciano, un alquilo inferior que tiene de uno a dos átomos de carbono, un cicloalquilo que tiene de tres a cinco átomos de carbono, o un alquilo inferior que tiene de uno a dos átomos de carbono que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno;

W3es C o N; y

al menos uno de W1, W2, y W3 es un átomo de carbono; no obstante, dos de W1, W2, y W3 no son simultáneamente O y S; en el que alquilo inferior es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;

o una sal o un éster farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal o un éster farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que R1’ es un átomo de hidrógeno.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 o una sal o un éster farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que:

R1 es un átomo de hidrógeno, F, CN, COORa1, CONRa2Ra2’, NRa3CORa3’, CONRa4ORa4’, NRa5CONRa5’Ra5”,

NRa6COORa6’, SO2NRa7Ra7’, NRa8SO2Ra8’, CORa9, SO2Ra10, NO2, ORa11, o NRa12Ra12’, en el que:

cada uno de Ra1, Ra3, Ra4, Ra5, Ra6, y Ra8 es independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior; cada uno de Ra2, Ra2’, Ra5’, Ra5”, Ra7, Ra7’, Ra12, y Ra12’ es independientemente un átomo de

hidrógeno o un alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más de los mismos o diferentes sustituyentes seleccionados entre el <grupo sustituyente L1>, en el que el <grupo sustituyente L1> es un átomo de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, carbamoílo, aminosulfonilo, imino, alquilamino inferior, di–alquilamino inferior, alquilsulfonilo inferior, alquilsulfonil–amino inferior, alcoxilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, alcoxicarbonil–amino inferior,

alcanoílo inferior, alcanoiloxilo inferior, alquiltio inferior y carboxilo; a condición de que, no obstante, cada uno de Ra2 y Ra2’; Ra5’ y Ra5”; Ra7 y Ra7’; Ra12 y Ra12’ independientemente, junto con el átomo de nitrógeno al que éstos están unidos, pueda formar un grupo heterocíclico aromático o alifático de 5 miembros o de 6 miembros que puede estar sustituido con uno o más de los mismos o diferentes sustituyentes seleccionados entre el <grupo sustituyente L2>, en el que el <grupo

45 sustituyente L2> es un átomo de halógeno, hidroxilo, amino e hidroximetilo; cada uno de Ra3’, Ra4’, Ra6’, Ra8’, Ra9, Ra10 y Ra11 es independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más de los mismos o diferentes sustituyentes seleccionados entre el <grupo sustituyente L1>; o

R1 es un alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más de los mismos o diferentes sustituyentes

50 seleccionados entre el <grupo sustituyente M>, en el que el <grupo sustituyente M> es un átomo de halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, amino, carbamoílo, aminosulfonilo, imino, alquilamino inferior, di– alquilamino inferior, alquilsulfonilo inferior, alquilsulfonil–amino inferior, alcoxilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, alcoxicarbonil–amino inferior, alcanoílo inferior, alcanoiloxilo inferior, alquiltio inferior y carboxilo; o R1 es un grupo heterocíclico que está seleccionado de los siguientes, en el que Y1 e Y2 son los mismos y diferentes, y cada uno es un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior que puede estar sustituido:

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 o una sal o un éster farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que W está seleccionado de:

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 o una sal o un éster farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que R3 es un fenilo, las posiciones 2ª y 3ª del cual están sustituidas con los mismos o diferentes dos sustituyentes seleccionados entre F, Cl, CF3, y CN.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 o una sal o un éster farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que el <grupo sustituyente L1> es un átomo de halógeno, hidroxilo, amino, carbamoílo, alquilamino inferior, di– alquilamino inferior y alcoxilo inferior; y el <grupo sustituyente M> es un hidroxilo, carbamoílo, aminosulfonilo, alquilsulfonil–amino inferior y carboxilo.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 o una sal o un éster farmacéuticamente aceptables del mismo,

en el que tanto X1 como X2 son CH; o X1 es CH y X2 es N; o X1 es N y X2 es CH o CX2a, en el que X2a es un alquilo inferior o un átomo de halógeno.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 o una sal o un éster farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que R1 es OH, COOH, o CONRa2Ra2’, en el que Ra2 y Ra2’ son los mismos o diferentes, y cada uno es un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior que tiene de uno a tres átomos de carbono; o R1 está seleccionado de los siguientes:

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 o una sal o un éster farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que:

W está seleccionado de:

en donde W2a es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, ciano o metilo que puede estar sustituido con de uno a tres átomos de flúor.

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 o una sal o un éster farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que tanto X1 como X2 son CH; o X1 es CH y X2 es N; y W es uno cualquiera de los siguientes:

11. Un compuesto de la reivindicación 1, que es:

(a) ácido trans–4– (3–cloro–2–fluorofenoxi) –1– ( (6– (1, 3–tiazol–2–il–amino) –piridin–2–il) –metil) – ciclohexanocarboxílico;

(b) ácido trans–4– (2–fluoro–3– (trifluorometil) –fenoxi) –1– ( (6– (1, 3–tiazol–2–il–amino) –piridin–2–il) –metil) – ciclohexanocarboxílico;

(c) ácido trans–4– (2, 3–diclorofenoxi) –1– ( (6– (1, 3–tiazol–2–il–amino) –piridin–2–il) –metil) – ciclohexanocarboxílico;

(d) ácido trans–4– (2–fluoro–3– (trifluorometil) –fenoxi) –1– ( (6– (1H–pirazol–3–il–amino) –piridin–2–il) –metil) – ciclohexanocarboxílico;

(e) trans–4– (3–cloro–2–fluorofenoxi) –1– ( (6– (1H–pirazol–3–il–amino) –pirazin–2–il) –metil) – ciclohexanocarboxamida;

(f) 5– (trans–4– (2–fluoro–3– (trifluorometil) –fenoxi) –1– ( (6– (1H–pirazol–3–il–amino) –piridin–2–il) –metil) – ciclohexil) –1, 3, 4–oxadiazol–2 (3H) –ona;

(g) 5– (trans–4– (3–cloro–2–fluorofenoxi) –1– ( (6– (1H–pirazol–3–il–amino) –piridin–2–il) –metil) –ciclohexil) – 1, 3, 4–oxadiazol–2 (3H) –ona;

(h) 5– (trans–4– (3–cloro–2–fluorofenoxi) –1– ( (6– (1H–pirazol–3–il–amino) –pirazin–2–il) –metil) –ciclohexil) – 1, 3, 4–oxadiazol–2 (3H) –ona;

(i) 5– (trans–4– ( (2, 3–diclorofenil) sulfonil) –1– ( (6– (1H–pirazol–3–il–amino) –piridin–2–il) –metil) –ciclohexil) – 1, 3, 4–oxadiazol–2 (3H) –ona;

(j) ácido trans–1– ( (4–bromo–6– (1, 3–tiazol–2–il–amino) –piridin–2–il) –metil) –4– (3–cloro–2–fluorofenoxi) – ciclohexanocarboxílico,

(k) 5– (trans–4– (3–cloro–2–fluorofenoxi) –1– ( (4–metil–6– (1H–pirazol–3–il–amino) –pirimidin–2–il) –metil) – ciclohexil) –1, 3, 4–oxadiazol–2 (3H) –ona, o

(l) 5– (trans–4– (2–fluoro–3– (trifluorometil) –fenoxi) –1– ( (6– (1H–pirazol–3–il–amino) –piridin–2–il) –metil) – ciclohexil) –1, 3, 4–oxadiazol–2 (3H) –tiona,

o una sal o un éster farmacéuticamente aceptables del mismo.

12. Un compuesto de la reivindicación 1, que es:

ácido trans–4– (3–cloro–2–fluorofenoxi) –1– ( (6– (1, 3–tiazol–2–il–amino) –piridin–2–il) –metil) –ciclohexanocarboxílico;

o una sal o un éster farmacéuticamente aceptables del mismo.

13. Un compuesto de la reivindicación 1, que es:

5– (trans–4– (3–cloro–2–fluorofenoxi) –1– ( (6– (1H–pirazol–3–il–amino) –piridin–2–il) –metil) –ciclohexil) –1, 3, 4– oxadiazol–2 (3H) –ona;

o una sal o un éster farmacéuticamente aceptables del mismo.

14. Una composición farmacéutica que comprende, junto con un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptables, al menos un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, o una sal o un éster farmacéuticamente aceptables del mismo como principio activo.

15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal o un éster farmacéuticamente aceptables del mismo para su uso en terapia.

16. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal o un éster farmacéuticamente aceptables del mismo para su uso en el tratamiento o la prevención de afecciones aliviadas mediante una inhibición selectiva de la Aurora A.

17. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal o un éster farmacéuticamente aceptables del mismo para su uso en el tratamiento o la prevención del cáncer.

18. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal o un éster farmacéuticamente aceptables del mismo para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento médico que se ha definido en la reivindicación 16 o 17.

19. Una preparación combinada para la administración simultánea, separada o secuencial en el tratamiento de cáncer, que comprende dos preparaciones separadas:

* una preparación que comprende, junto con un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptables, un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal o un éster farmacéuticamente aceptables del mismo; y

* una preparación que comprende, junto con un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptables, un agente antitumoral que está seleccionado del grupo que consiste en agentes de alquilación antitumorales, antimetabolitos antitumorales, antibióticos antitumorales, agentes antitumorales derivados de plantas, compuestos de complejo de platino antitumorales, derivados de camptotecina antitumorales, inhibidores de la tirosina quinasa antitumorales, anticuerpos monoclonales, interferones, modificadores de la respuesta biológica y otros agentes antitumorales o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

los agentes de alquilación antitumorales son N–óxido de mostaza nitrogenada, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán, busulfán, mitobronitol, carbocuona, tiotepa, ranimustina, nimustina, temozolomida y carmustina; los antimetabolitos antitumorales son metotrexato, 6–mercaptopurina ribósido, mercaptopurina, 5– fluorouracilo, tegafur, doxifluridina, carmofur, citarabina, ocfosfato de citarabina, enocitabina, S–1, gemcitabina, fludarabina y pemetrexed disódico; los antibióticos antitumorales son actinomicina D, doxorubicina, daunorubicina, neocarcinostatina, bleomicina, peplomicina, mitomicina C, aclarubicina, pirarubicina, epirubicina, cinostatina estimalámero, idarubicina, sirolimus y valrubicina; los agentes antitumorales derivados de plantas son vincristina, vinblastina, vindesina, etoposida, sobuzoxano, docetaxel, paclitaxel y vinorelbina; los compuestos de complejo de platino antitumorales son cisplatino, carboplatino, nedaplatino y oxaliplatino; los derivados de camptotecina antitumorales son irinotecán, topotecán y camptotecina; los inhibidores de la tirosina quinasa antitumorales son gefitinib, imatinib, sorafenib, sunitinib, dasatinib y erlotinib; los anticuerpos monoclonales son cetuximab, rituximab, bevacizumab, alemtuzumab y trastuzumab; los interferones son interferón a, interferón a–2a, interferón a–2b, interferón , interferón y–1a e interferón y–n1, los modificadores de la respuesta biológica son krestin, lentinan, sizofirán, picibanilo o ubenimex, y los otros agentes antitumorales son mitoxantrona, L–asparaginasa, procarbazina, dacarbazina, hidroxicarbamida, pentostatina, tretinoína, alefacept, darbepoetina alfa, anastrozol, exemestano, bicalutamida, leuprorelina, flutamida, fulvestrant, pegaptanib octasodio, denileucina diftitox, aldesleucina, tirotropina alfa, trióxido de arsénico, bortezomib, capecitabina y goserelina.

20. La preparación combinada de acuerdo con la reivindicación 19, en la que una o ambas de las dos preparaciones separadas es/son preparación/preparaciones oral (es) .

21. La preparación combinada de acuerdo con la reivindicación 19, que se combina adicionalmente con por lo menos una preparación que comprende, junto con un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptables, un agente antitumoral que está seleccionado del grupo que consiste en agentes de alquilación antitumorales, antimetabolitos antitumorales, antibióticos antitumorales, agentes antitumorales derivados de plantas, compuestos de complejo de platino antitumorales, derivados de camptotecina antitumorales, inhibidores de la tirosina quinasa antitumorales, anticuerpos monoclonales, interferones, modificadores de la respuesta biológica y otros agentes antitumorales, en la que la definición de cada agente antitumoral es la misma que se ha definido en la reivindicación 19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

22. La preparación combinada de acuerdo con la reivindicación 19 en la que:

entre la preparación combinada,

* una es una preparación que comprende, junto con un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptables,

(a) ácido trans–4– (3–cloro–2–fluorofenoxi) –1– ( (6– (1, 3–tiazol–2–il–amino) –piridin–2–il) –metil) – ciclohexanocarboxílico;

(b) ácido trans–4– (2–fluoro–3– (trifluorometil) –fenoxi) –1– ( (6– (1, 3–tiazol–2–il–amino) –piridin–2–il) – metil) –ciclohexanocarboxílico;

(c) ácido trans–4– (2, 3–diclorofenoxi) –1– ( (6– (1, 3–tiazol–2–il–amino) –piridin–2–il) –metil) – ciclohexanocarboxílico;

(d) ácido trans–4– (2–fluoro–3– (trifluorometil) –fenoxi) –1– ( (6– (1H–pirazol–3–il–amino) –piridin–2–il) – metil) –ciclohexanocarboxílico; o

(e) trans–4– (3–cloro–2–fluorofenoxi) –1– ( (6– (1H–pirazol–3–il–amino) –pirazin–2–il) –metil) – ciclohexanocarboxamida;

(f) 5– (trans–4– (2–fluoro–3– (trifluorometil) –fenoxi) –1– ( (6– (1H–pirazol–3–il–amino) –piridin–2–il) – metil) –ciclohexil) –1, 3, 4–oxadiazol–2 (3H) –ona;

(g) 5– (trans–4– (3–cloro–2–fluorofenoxi) –1– ( (6– (1H–pirazol–3–il–amino) –piridin–2–il) –metil) – ciclohexil) –1, 3, 4–oxadiazol–2 (3H) –ona;

(h) 5– (trans–4– (3–cloro–2–fluorofenoxi) –1– ( (6– (1H–pirazol–3–il–amino) –pirazin–2–il) –metil) – ciclohexil) –1, 3, 4–oxadiazol–2 (3H) –ona; o

(i) 5– (trans–4– ( (2, 3–diclorofenil) sulfonil) –1– ( (6– (1H–pirazol–3–il–amino) –piridin–2–il) –metil) – ciclohexil) –1, 3, 4–oxadiazol–2 (3H) –ona;

(j) ácido trans–1– ( (4–bromo–6– (1, 3–tiazol–2–il–amino) –piridin–2–il) –metil) –4– (3–cloro–2– fluorofenoxi) –ciclohexanocarboxílico,

(k) 5– (trans–4– (3–cloro–2–fluorofenoxi) –1– ( (4–metil–6– (1H–pirazol–3–il–amino) –pirimidin–2–il) – metil) –ciclohexil) –1, 3, 4–oxadiazol–2 (3H) –ona, o

(l) 5– (trans–4– (2–fluoro–3– (trifluorometil) –fenoxi) –1– ( (6– (1H–pirazol–3–il–amino) –piridin–2–il) –

metil) –ciclohexil) –1, 3, 4–oxadiazol–2 (3H) –tiona,

o una sal o un éster farmacéuticamente aceptables de los mismos; y

* la otra es una preparación que comprende, junto con un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptables, paclitaxel o docetaxel.

23. Una composición farmacéutica que comprende, junto con un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptables, un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal o un éster farmacéuticamente aceptables del mismo; y un agente antitumoral que está seleccionado del grupo que consiste en agentes de alquilación antitumorales, antimetabolitos antitumorales, antibióticos antitumorales, agentes antitumorales derivados de plantas, compuestos de complejo de platino antitumorales, derivados de camptotecina antitumorales, inhibidores de la tirosina quinasa antitumorales, anticuerpos monoclonales, modificadores de la respuesta biológica y otros agentes antitumorales, en la que la definición de cada agente antitumoral es la misma que se ha definido en la reivindicación 19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

24. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 23, en la que un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 es lo siguiente:

(a) ácido trans–4– (3–cloro–2–fluorofenoxi) –1– ( (6– (1, 3–tiazol–2–il–amino) –piridin–2–il) –metil) – ciclohexanocarboxílico;

(b) ácido trans–4– (2–fluoro–3– (trifluorometil) –fenoxi) –1– ( (6– (1, 3–tiazol–2–il–amino) –piridin–2–il) –metil) – ciclohexanocarboxílico;

(c) ácido trans–4– (2, 3–diclorofenoxi) –1– ( (6– (1, 3–tiazol–2–il–amino) –piridin–2–il) –metil) – ciclohexanocarboxílico;

(d) ácido trans–4– (2–fluoro–3– (trifluorometil) –fenoxi) –1– ( (6– (1H–pirazol–3–il–amino) –piridin–2–il) –metil) – ciclohexanocarboxílico; o

(e) trans–4– (3–cloro–2–fluorofenoxi) –1– ( (6– (1H–pirazol–3–il–amino) –pirazin–2–il) –metil) – ciclohexanocarboxamida;

(f) 5– (trans–4– (2–fluoro–3– (trifluorometil) –fenoxi) –1– ( (6– (1H–pirazol–3–il–amino) –piridin–2–il) –metil) – ciclohexil) –1, 3, 4–oxadiazol–2 (3H) –ona;

(g) 5– (trans–4– (3–cloro–2–fluorofenoxi) –1– ( (6– (1H–pirazol–3–il–amino) –piridin–2–il) –metil) –ciclohexil) – 1, 3, 4–oxadiazol–2 (3H) –ona;

(h) 5– (trans–4– (3–cloro–2–fluorofenoxi) –1– ( (6– (1H–pirazol–3–il–amino) –pirazin–2–il) –metil) –ciclohexil) – 1, 3, 4–oxadiazol–2 (3H) –ona;

(i) 5– (trans–4– ( (2, 3–diclorofenil) sulfonil) –1– ( (6– (1H–pirazol–3–il–amino) –piridin–2–il) –metil) –ciclohexil) – 1, 3, 4–oxadiazol–2 (3H) –ona;

(j) ácido trans–1– ( (4–bromo–6– (1, 3–tiazol–2–il–amino) –piridin–2–il) –metil) –4– (3–cloro–2–fluorofenoxi) – ciclohexanocarboxílico,

(k) 5– (trans–4– (3–cloro–2–fluorofenoxi) –1– ( (4–metil–6– (1H–pirazol–3–il–amino) –pirimidin–2–il) –metil) – ciclohexil) –1, 3, 4–oxadiazol–2 (3H) –ona, o

(l) 5– (trans–4– (2–fluoro–3– (trifluorometil) –fenoxi) –1– ( (6– (1H–pirazol–3–il–amino) –piridin–2–il) –metil) – ciclohexil) –1, 3, 4–oxadiazol–2 (3H) –tiona,

o una sal o un éster farmacéuticamente aceptables del mismo; y el agente antitumoral es paclitaxel o docetaxel.