DERIVADOS DE 2-OXOIMIDAZOL SUSTITUIDOS CON N-DIHIDROXIALQUILO.
Un compuesto de fórmula (I): **Fórmula** en la que R significa un grupo alquilo C1-C6 sustituido con dihidroxi,
y Cy es un grupo spiro[4.5]dec-6-ilo, spiro[2.5]oct-4-ilo, spiro[3.5]non-5-ilo, 3,3-dimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-ilo o 1- spiro(biciclo[2.2.1]heptan-2,1'-ciclopropan)-3-ilo, o su sal farmacéuticamente aceptable
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2006/314122.
Solicitante: MSD K.K.
Nacionalidad solicitante: Japón.
Dirección: Kitanomaru Square 1-13-12 Kudankita Chiyoda-kuTokyo102-8667.
Inventor/es: HASHIMOTO,MasayaBANYU PHARMACEUTICAL CO.,LTD. , IWASAWA,YoshikazuBANYU PHARMACEUTICAL CO.,LTD. , KAWAMOTO,HiroshiBANYU PHARMACEUTICAL CO.,LTD. , OHTA,HisashiBANYU PHARMACEUTICAL CO.,LTD. , OZAKI,SatoshiBANYU PHARMACEUTICAL CO.,LTD. , SAGARA,TakeshiBANYU PHARMACEUTICAL CO.,LTD. , SAKOH,HirokiBANYU PHARMACEUTICAL CO.,LTD. , SATOH,AtsushiBANYU PHARMACEUTICAL CO.,LTD.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 11 de Julio de 2006.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D401/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
Clasificación PCT:
- A61K31/454 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. pimozida, domperidona.
- A61P13/02 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 13/00 Medicamentos para el tratamiento del aparato urinario (diuréticos A61P 7/10). › de la orina o del tracto urinario p.ej.acidificadores de la orina.
- A61P19/02 A61P […] › A61P 19/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas del esqueleto. › para problemas de las articulaciones, p.ej. artritis, artrosis.
- A61P19/06 A61P 19/00 […] › Agentes antigotosos, p.ej.agentes antihiperuricémicos o uricosúricos.
- A61P25/06 A61P […] › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Agentes contra la migraña.
- A61P25/14 A61P 25/00 […] › para el tratamiento de movimientos anormales, p.ej. corea, disquinesia.
- A61P25/16 A61P 25/00 […] › Medicamentos contra el Parkinson.
- A61P25/18 A61P 25/00 […] › Antipsicóticos, es decir, neurolépticos; Medicamentos para el tratamiento de la esquizofrenia o de las fobias.
- A61P25/24 A61P 25/00 […] › Antidepresivos.
- A61P25/28 A61P 25/00 […] › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
- A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
- A61P3/04 A61P […] › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › Anorexiantes; Medicamentos para el tratamiento de la obesidad.
- A61P43/00 A61P […] › Medicamentos para usos específicos, no previstos en los grupos A61P 1/00 - A61P 41/00.
- A61P9/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular.
- A61P9/02 A61P […] › A61P 9/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular. › Cardiotónicos no específicos, p. ej medicamentos para el tratamiento del síncope, antihipotensivos.
- A61P9/10 A61P 9/00 […] › para enfermedades isquémicas o ateroscleróticas, p.ej. medicamentos antianginosos, vasodilatadores coronarios,medicamentos para el tratamiento del infarto de miocardio, de la retinopatía, de la insuficiencia cerebrovascular, de la arterioesclerosis renal.
- C07D401/04 C07D 401/00 […] › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia.
Fragmento de la descripción:
Campo tecnológico
Esta invención se refiere a sustancias que muestran antagonismo a la unión de la nociceptina al receptor de nociceptina ORL1 (receptor de tipo receptor-1 de opioides).
Los compuestos que inhiben la unión de la nociceptina al receptor de nociceptina ORL1 5 son útiles como analgésicos contra enfermedades acompañadas de dolor, tales como dolor canceroso, dolor postoperatorio, migraña, gota, reumatismo crónico, dolor crónico y neuralgia; lenitivos contra la tolerancia a analgésicos narcóticos representados por la morfina; lenitivos contra la dependencia de analgésicos narcóticos representados por la morfina o contra la adicción; potenciadores analgésicos; antiobésicos o supresores del apetito; agentes de tratamiento o 10 profilácticos para el deterioro cognitivo y la demencia/amnesia en el envejecimiento, enfermedades cerebrovasculares y enfermedad de Alzheimer; agentes para tratar anomalías en el desarrollo cognitivo en el déficit de atención, trastorno de hiperactividad y discapacidades del aprendizaje; remedio para la esquizofrenia; agentes para tratar enfermedades neurodegenerativas representadas por el parkinsonismo y la corea; antidepresivos o agentes de tratamiento para 15 trastornos afectivos; agentes de tratamiento o profilácticos para la diabetes insípida; agentes de tratamiento o profilácticos para la poliuria; y remedio para la hipotensión y similares.
Antecedentes de la técnica
La nociceptina (la misma sustancia que la orfanina FQ) es un péptido que consiste en 17 unidades de aminoácidos que tiene una estructura similar a la del péptido opioide. La nociceptina 20 tiene actividad sobre la reactividad frente a la estimulación nociceptiva, actividad estimulante del apetito, actividad para reducir la capacidad de aprendizaje espacial, antagonismo contra la acción analgésica de agonistas de opiáceos clásicos, acción inhibidora de la liberación de dopamina, acción de diuresis de agua, acción vasodilatadora y acción de disminución de la presión sanguínea sistémica, y se considera que participa en el control intracerebral del dolor, el apetito y el 25 aprendizaje memorístico a través del receptor de nociceptina ORL1 [cf. Nature, 377, 532 (1995); Society for Neuroscience, 22, 455 (1996); NeuroReport, 8, 423 (1997); Eur. J. Neuroscience, 9, 194 (1997); Neuroscience, 75, 1 (1996); ibid., 333 (1996); Life Sciences, 60, PL15 (1997); ibid., PL141 (1997); Proceedings for National Academy of Sciences, 94, 14858 (1997)].
Además, se sabe que la tolerancia a la morfina se reduce y que se mejora la capacidad 30 de aprendizaje en ratones atímicos en los que se ha inhibido la expresión del receptor de nociceptina ORL1 [cf. Neuroscience Letters, 237, 136 (1997); Nature, 394, 577 (1998)].
También se ha indicado que la misma nociceptina induce síntomas que se parecen a los síntomas de la abstinencia observados en adictos a la morfina, y que un antagonista del receptor de nociceptina no peptídico mejora la tolerancia a la morfina, la dependencia y los 35
síntomas que se parecen a los síntomas de abstinencia [cf. Psychopharmacology, 151, 344-350 (2000); Journal of Neuroscience, 20, 7640 (2000)].
Por otra parte, se ha indicado que ratones deficientes en precursores proteicos de la nociceptina muestran comportamientos que se parecen a la ansiedad y cambios en las respuestas de estrés [cf. Proceedings for National Academy of Sciences, 96, 10444 (1999)]. 5
Por tanto, las sustancias que inhiben de modo específico la unión de la nociceptina al receptor de nociceptina ORL1 son útiles como analgésicos contra enfermedades acompañadas de dolor, tales como dolor canceroso, dolor postoperatorio, migraña, gota, reumatismo crónico, dolor crónico y neuralgia; lenitivos contra la tolerancia a analgésicos narcóticos representados por la morfina; lenitivos contra la dependencia de analgésicos narcóticos representados por la morfina 10 o contra la adicción; potenciadores analgésicos; antiobésicos o supresores del apetito; agentes de tratamiento o profilácticos para el deterioro cognitivo y la demencia/amnesia en el envejecimiento, enfermedades cerebrovasculares y enfermedad de Alzheimer; agentes para tratar anomalías en el desarrollo cognitivo en el déficit de atención, trastorno de hiperactividad y discapacidades del aprendizaje; remedio para la esquizofrenia; agentes para tratar enfermedades neurodegenerativas 15 representadas por el parkinsonismo y la corea; antidepresivos o agentes de tratamiento para trastornos afectivos; agentes de tratamiento o profilácticos para la diabetes insípida; agentes de tratamiento o profilácticos para la poliuria; y remedio para la hipotensión y similares.
La publicación internacional WO 98/54168, o J. Med Chem., 5061-5063 (1999), describen compuestos que tienen antagonismo a la unión de la nociceptina al receptor de 20 nociceptina ORL1. En particular, se indica que el compuesto de la siguiente fórmula (A)
**(Ver fórmula)**
(en lo sucesivo denominado “compuesto A”) tiene un excelente antagonismo selectivo a la unión de la nociceptina al receptor de nociceptina (publicación internacional WO 98/54168; J. Med Chem., 1999, 5061-5063).
Otros antagonistas del receptor de nociceptina ORL1 se describen en el documento WO 25 01/39775.
Descripción de la invención
Los inventores han investigado compuestos con estructuras análogas a la del compuesto A a la búsqueda de compuestos que muestren actividad antagonista a la unión de la nociceptina al receptor de nociceptina ORL1, para descubrir que los compuestos que tienen un grupo carbocíclico alifático bi- o tricíclico con un número de carbonos específico en lugar del grupo ciclooctilo, y que también tienen un grupo sustituyente dihidroxialquilo sobre el átomo de 5 nitrógeno, poseen unas actividades bien equilibradas, no sólo inhibendo de modo selectivo la unión de la nociceptina al receptor de nociceptina, sino que también muestran unas excelentes propiedades metabólicas in vivo, y pueden ser unos compuestos particularmente adecuados para su aplicación al ser humano. La presente invención se cumple basándose en este descubrimiento. 10
Por tanto, la presente invención proporciona
**(Ver fórmula)**
(1) derivados de 2-oxoimidazol representados por la fórmula (I)
en la que R indica un grupo alquilo C1-C6 sustituido con dihidroxi, y Cy es un grupo spiro[4.5]dec-6-ilo, spiro[2.5]oct-4-ilo, spiro[3.5]non-5-ilo, 3,3-dimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-ilo o 1-spiro(biciclo[2.2.1]heptan-2,1'-ciclopropan)-3-ilo, o su sal farmacéuticamente aceptable. 15
La invención proporciona además
(2) una composición farmacéutica que comprende un adyuvante farmacéuticamente aceptable y un compuesto según se describió en (1) anterior, o su sal farmacéuticamente aceptable; y
(3) un procedimiento para la fabricación de un medicamento para su uso como 20 analgésico; lenitivo contra la tolerancia a analgésicos narcóticos; lenitivo contra la dependencia de analgésicos narcóticos o contra la adicción; potenciador analgésico; antiobésico o supresor del apetito; agente para el deterioro cognitivo y la demencia/amnesia en el envejecimiento, enfermedades cerebrovasculares y enfermedad de Alzheimer; agente para tratar anomalías en el desarrollo cognitivo en el déficit de atención, trastorno de hiperactividad y discapacidades del 25 aprendizaje; remedio para la esquizofrenia; agente para tratar enfermedades neurodegenerativas
representadas por el parkinsonismo y la corea; antidepresivo o agente de tratamiento para trastornos afectivos; agente de tratamiento o profiláctico para la diabetes insípida; agente de tratamiento o profiláctico para la poliuria; y remedio para la hipotensión; que comprende combinar un compuesto descrito en (1) anterior, o su sal farmacéuticamente aceptable, y un adyuvante farmacéuticamente aceptable. 5
MEJOR MODO DE REALIZAR LA INVENCIÓN
A continuación la invención se explica en detalle, haciendo referencia a ejemplos específicos.
En la fórmula (I), R indica un grupo alquilo C1-C6 que tiene dos grupos hidroxilo, incluyendo los ejemplos específicos 2-hidroxi-1-(hidroximetil)etilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2,3-10 dihidroxi-2-metilpropilo, 2,3-dihidroxibutilo, 2,4-dihidroxibutilo, 3,4-dihidroxibutilo, 2,3-dihidroxi-1-metilpropilo, 2-hidroxi-1-(hidroximetil)propilo, 3-hidroxi-1-(hidroximetil)propilo, 3-hidroxi-2-(hidroximetil)propilo, 2,3-dihidroxipentilo,...
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula (I):
**(Ver fórmula)**
en la que R significa un grupo alquilo C1-C6 sustituido con dihidroxi, y Cy es un grupo spiro[4.5]dec-6-ilo, spiro[2.5]oct-4-ilo, spiro[3.5]non-5-ilo, 3,3-dimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-ilo o 1-spiro(biciclo[2.2.1]heptan-2,1'-ciclopropan)-3-ilo, o su sal farmacéuticamente aceptable. 5
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R es un grupo alquilo C3-C4 sustituido con dihidroxilo.
3. El compuesto según la reivindicación 2, en el que R es 2,3-dihidroxipropilo, 2-hidroxi-1-(hidroximetil)etilo o 2,3-dihidroxi-2-metilpropilo.
4. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto representado por la 10 fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en:
1) 1-(2,3-dihidroxipropil)-3-[1-(spiro[4.5]dec-6-ilmetil)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona,
2) 1-(2,3-dihidroxipropil)-3-[1-(spiro[2.5]oct-4-ilmetil)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona, 15
3) 1-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-3-[1-(spiro[biciclo-[2.2.1]heptan-2,1'-ciclopropan]-3-ilmetil)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona,
4) 1-(2,3-dihidroxi-2-metilpropil)-3-[1-(spiro[2.5]oct-4-ilmetil)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona, y
5) 1-(2,3-dihidroxipropil)-3-[1-(spiro[biciclo[2.2.1]heptan-2,1'-ciclopropan]-3-20 ilmetil)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona, o su sal farmacéuticamente aceptable.
5. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto representado por la fórmula (I) es la 1-(2,3-dihidroxipropil)-3-[1-(spiro[4.5]dec-6-ilmetil)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona, o su sal farmacéuticamente aceptable.
6. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto representado por la fórmula (I) es la 1-(2,3-dihidroxipropil)-3-[1-(spiro[2.5]oct-4-ilmetil)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona, o su sal farmacéuticamente aceptable.
7. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto representado por la fórmula (I) es la 1-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-3-[1-(spiro[biciclo-[2.2.1]heptan-2,1'-5 ciclopropan]-3-ilmetil)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona, o su sal farmacéuticamente aceptable.
8. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto representado por la fórmula (I) es la 1-(2,3-dihidroxi-2-metilpropil)-3-[1-(spiro[2.5]oct-4-ilmetil)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona, o su sal farmacéuticamente aceptable. 10
9. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto representado por la fórmula (I) es la 1-(2,3-dihidroxipropil)-3-[1-(spiro[biciclo[2.2.1]heptan-2,1'-ciclopropan]-3-ilmetil)piperidin-4-il]-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona, o su sal farmacéuticamente aceptable.
10. Una composición farmacéutica que comprende un adyuvante farmacéuticamente aceptable y un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 o su sal 15 farmacéuticamente aceptable.
11. Un procedimiento para la fabricación de un medicamento para su uso como analgésico; lenitivo contra la tolerancia a analgésicos narcóticos; lenitivo contra la dependencia de analgésicos narcóticos o contra la adicción; potenciador analgésico; antiobésico o supresor del apetito; agente para el deterioro cognitivo y la demencia/amnesia en el envejecimiento, 20 enfermedades cerebrovasculares y enfermedad de Alzheimer; agente para tratar anomalías en el desarrollo cognitivo en el déficit de atención, trastorno de hiperactividad y discapacidades del aprendizaje; remedio para la esquizofrenia; agente para tratar enfermedades neurodegenerativas representadas por el parkinsonismo y la corea; antidepresivo o agente de tratamiento para trastornos afectivos; agente de tratamiento o profiláctico para la diabetes insípida; agente de 25 tratamiento o profiláctico para la poliuria; y remedio para la hipotensión; que comprende combinar un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 o su sal farmacéuticamente aceptable, y un adyuvante farmacéuticamente aceptable.
12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para su uso en medicina. 30
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