Derivado de heteroariloxi quinazolina.

Un compuesto representado por la fórmula (I):

en la que el anillo A representa un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros que se selecciona del grupo que consiste en grupos pirazolilo,

pirazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, piridinilo, tiatriazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, oxazolilo, oxadiazolil e isoxazolilo, que puede tener uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, hidroxi, cicloalquilo C3-7 y alquilo C1-6 que tiene 1-3 grupos alcoxi C1-6 diferentes o idénticos, átomos de halógeno o grupos hidroxi, o representa un anillo en el que el anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros y un anillo beceno o piridina están condensados;

el anillo B representa un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno;

R representa un grupo seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, hidroxi y alquilo C1-6, que tiene 1-3 grupos alcoxi C1-6 diferentes o idénticos, átomos de halógeno o grupos hidroxi;

k representa un número entero de 0 a 4;

R1 indica un grupo representado por una fórmula (II-1)

en la que R11 y R12 representan cada uno de forma independiente hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7, o R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen anillos alifáticos que contienen nitrógeno, de 4 a 7 miembros y que pueden estar sustituidos con 1-3 átomos de halógeno idénticos o diferentes, o cualquier átomo de carbono de (CH2)m, junto con R11 o R1225 , pueden constituir anilos alifáticos que contienen nitrógeno, de 4 a 7 miembros; cualquier átomo de carbono de (CH2)m puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-6 ;

el átomo de nitrógeno al que R11 y R12 está unidos puede formar N-óxido; y

m representa un número entero de 2 a 6,

un grupo representado por una fórmula (II-2)

Derivado de heteroariloxi quinazolina Campo de la invención

La presente invención se refiere a activadores de la glucoquinasa que contienen derivados de heteroariloxi quinazolina como ingredientes activos. La presente invención se refiere adicionalmente a nuevos derivados de heteroariloxi quinazolina.

Antecedentes de la invención

Glucoquinasa (GK) (ATP: D-hexosa 6-fosfotransferasa, EC 2.7.1.1) es una de las cuatro hexoquinasas de mamífero (hexoquinasa IV). Las hexoquinasas son enzimas de la primera etapa de la vía glucolítica y catalizan la reacción de glucosa en glucosa-6-fosfato. La glucoquinasa se expresa principalmente en células hepáticas y células beta pancreáticas, y desempeña un importante papel en el metabolismo de la glucosa de cuerpo entero controlando la etapa determinante de la velocidad en el metabolismo de la glucosa en estas células. Las glucoquinasas expresadas en las células hepáticas y beta del páncreas difieren en la secuencia de los 15 aminoácidos en N-terminal debido a una diferencia en el corte y empalme, respectivamente, mientras que sus características enzimáticas son idénticas. Las actividades enzimáticas de las tres hexoquinasas (I, II y III) aparte de la glucoquinasa se saturan a una concentración de glucosa de 1 mM o menor, mientras que la Km de la glucoquinasa en glucosa es 8 mM, lo que está cerca de los niveles fisiológicos de glucosa en sangre. De acuerdo con lo anterior, el metabolismo de la glucosa intracelular mediada por la glucoquinasa se acelera en respuesta a los cambios en los niveles de glucosa en sangre mediante el incremento de los niveles posprandiales de glucosa (1-15 mM) con respecto a la glucosa normal (5 mM).

Durante alrededor de 1 años se ha mantenido la hipótesis de que la glucoquinasa sirve como sensor de glucosa para las células beta pancreáticas y el hígado (véase, por ejemplo, el documento no patente 1). Recientes resultados de ratones en los que se ha manipulado genéticamente la glucoquinasa han confirmado que la glucoquinasa sí desempeña un papel importante en la homeostasis de la glucosa sistémica. Los ratones que carecen del gen de la glucoquinasa funcional mueren poco después del nacimiento (por ejemplo, véase el documento no patente 2), mientras que los ratones sanos y diabéticos que sobrexpresan glucoquinasa tienen niveles menores de glucosa en sangre (véase, por ejemplo, el documento no patente 3). Con el incremento de los niveles de glucosa, las reacciones de las células beta del páncreas y de los hepatocitos, aunque diferentes, actúan ambas hacia la disminución de la glucosa en sangre. Las células beta del páncreas secretan más insulina, mientras que el hígado capta la glucosa y la almacena como glucógeno, al tiempo que también reduce la liberación de glucosa.

Dicha variación en la actividad enzimática de la glucoquinasa es importante para la homeostasis de la glucosa mediada por las células beta del páncreas y los hepatocitos. Se ha encontrado una mutación en el gen de la glucoquinasa en un caso de diabetes en la juventud, denominada MODY2 (diabetes juvenil de inicio en la madurez) y se ha demostrado que la reducción de la actividad de la glucoquinasa es responsable del incremento de la glucosa en sangre (véase, por ejemplo, el documento no patente 4). Por el contrario, se han descubierto familias que tienen una mutación que incrementan la actividad de la glucoquinasa y estos individuos exhiben hipoglucemia (véase, por ejemplo, el documento no patente 5).

Esto sugiere que en seres humanos la glucoquinasa también funciona como sensor de glucosa y, por tanto, desempeña un importante papel en la homeostasis de la glucosa. Es probable que se pueda conseguir la regulación de la glucosa usando un sistema sensor de la glucoquinasa en la mayoría de los pacientes con diabetes mellitas de tipo II. Dado que los activadores de la glucoquinasa deberían tener efectos de aceleración de la secreción de insulina por las células beta pancreáticas y de estimulación de la captación de glucosa e inhibición de la liberación hepática de glucosa, es probable que sean útiles como agentes terapéuticos para pacientes con diabetes mellitus de tipo II.

En los últimos años se ha hallado que la glucoquinasa de las células beta pancreáticas se expresa localmente en el cerebro de rata, en particular en el hipotálamo ventromedial (VMH). Aproximadamente un 2 % de las neuronas de VHM se denominan "neuronas respondedoras a glucosa" y durante mucho tiempo se ha considerado que desempeñan un importante papel en el control del peso corporal. La administración de glucosa en el cerebro de rata reduce el consumo de alimentos, mientras que la inhibición del metabolismo de la glucosa mediante administración intracerebral del análogo de la glucosa glucosamina produce hiperfagia. Los experimentos electrofisiológicos han indicado que las neuronas respondedoras a glucosa se activan en respuesta a los cambios en los niveles fisiológicos de glucosa (5-2 mM) pero que su activación se ve inhibida con la inhibición del metabolismo de la glucosa mediante, por ejemplo, glucosamina. El sistema de detección de niveles de glucosa en el VHM se pretende que esté basado en un mecanismo mediado por la glucoquinasa similar al de la secreción de insulina por las células beta pancreáticas. De acuerdo con esto, las sustancias que activan la glucoquinasa en el VMH además de en el hígado y las células beta pancreáticas no solo exhiben un efecto rectificador de glucosa sino que también potencialmente rectifican la glucosa, que es un problema para la mayoría de los pacientes con diabetes mellitus de tipo II.

La descripción anterior indica que los compuestos que tienen efectos activadores de la glucoquinasa son útiles como agentes terapéuticos y/o profilácticos para la diabetes mellitus, como agentes terapéuticos y/o profilácticos para las complicaciones crónicas de la diabetes mellitus, tales como retinopatía, nefropatía, neurosis, cardiopatía isquémica y arterioesclersosi, y, además, como agentes terapéuticos y/o profilácticos para la obesidad.

Como compuesto asociado con un derivado de heteroariloxi quinazolina de acuerdo con la presente invención, por ejemplo un compuesto representado por la fórmula siguiente (A):

Se divulga en el documento patente 1.

Aunque se está de acuerdo en la actividad GK entre el compuesto representado por la fórmula (A) y un compuesto de acuerdo con la presente invención, el compuesto representado por la fórmula (A) no tiene grupo dimetilaminoetoxi como sustituyente esencial en un anillo de piridina.

Documento de patente 1: W25/9332

Documento no patente 1: Garfinkel D. et al., Computer modeling identifies glucokinase as glucose sensor of pancreatic beta-cells, American Journal Physiology, vol. 247 (3Pt2) 1984, pp. 527-536

Documento no patente 2: Grupe A. et al., Transgenic knockouts reveal acritical requirementfor pancreatic betacell glucokinase in maintaining glucose homeostasis, Cell, vol. 83, 1995, pp. 69-78

Documento no patente 3: Ferre T. et al., Correction of diabetic alterations by glucokinase, Proceedings of the National Academy of Sciences of the U.S.A, vol. 93, 1996, pp. 7225-723

Documento no patente 4: Vionnet N. et al., Nonsense mutation in the glucokinase gene causes early-onset non- insulin-dependent diabetes mellitus, Nature Genetics, vol. 356, 1992, pp. 721-722

Documento no patente 5: Glaser B. et al., Familial hyperinsulinism caused by an activating glucokinase mutation, New England Journal Medicine, vol. 338, 1998, pp. 226-23

Sumario de la invención

Es deseable proporcionar agentes terapéuticos y/o profilácticos para la diabetes mellitus que se unan a la glucoquinasa para aumentar la actividad de la glucoquinasa y para proporcionar agentes antiobesidad que simulen y actúen sobre el centro de la saciedad activando la glucoquinasa. La presente invención también proporciona compuestos que tienen eficacia farmacológica y/o más propiedades excelentes como medicamentos. También se proporcionan activadores de la glucoquinasa, que comprenden, de acuerdo con la presente invención o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como ingredientes activos. También se proporcionan agentes terapéuticos para la diabetes mellitus que comprenden, de acuerdo con la presente invención o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como ingredientes activos. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden, de acuerdo con la presente invención o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como ingredientes activos. Además, la presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden: Compuestos de acuerdo con la presente invención usados para... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la fórmula (I):

en la que el anillo A representa un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros que se selecciona del grupo que consiste en grupos pirazolilo, pirazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, piridinilo, tiatriazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, oxazolilo, oxadiazolil e isoxazolilo, que puede tener uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, hidroxi, cicloalquilo C3-7 y alquilo C1-6 que tiene 1 -3 grupos alcoxi C1-6 diferentes o idénticos, átomos de halógeno o grupos hidroxi, o representa un anillo en el que el anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros y un anillo beceno o piridina están condensados;

el anillo B representa un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno;

R representa un grupo seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1.6, halógeno, hidroxi y alquilo C1-6, que tiene 1-3 grupos alcoxi Ci-6 diferentes o idénticos, átomos de halógeno o grupos hidroxi; k representa un número entero de a 4;

R1 indica un grupo representado por una fórmula (11-1)

r1 1

-(CH2)m-N^ (Ii-l)

R12

en la que R11 y R12 representan cada uno de forma independiente hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7, o R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen anillos alifáticos que contienen nitrógeno, de 4 a 7 miembros y que pueden estar sustituidos con 1-3 átomos de halógeno idénticos o diferentes, o cualquier átomo de carbono de (CH2)m, junto con R11 o R12, pueden constituir anilos alifáticos que contienen nitrógeno, de 4 a 7 miembros; cualquier átomo de carbono de (CH2)m puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-6; el átomo de nitrógeno al que R1Í y R12 está unidos puede formar N-óxido; y m representa un número entero de 2 a 6, un grupo representado por una fórmula (II-2)

--(CH2)n-R13

(II-2)

en la que R13 representa alcoxi C1-6, hidroxi o carbonilo; n representa un número entero de 1 a 6;

cuando R13 es alcoxi C1-6, el alcoxi C1-6, junto con cualquier átomo de carbono de (CH2)n, pueden formar anillos alifáticos de 5 a 7 miembros; y

cualquier átomo de carbono en (CH2)n puede estar sustituido con un grupo alquilo Ci-6, un grupo representado por una fórmula (II-3)

O

(II-3)

en la que R14 y R15 son sinónimos con los R11 y R12 anteriores; p representa un número entero de 2 a 6; y R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, o un grupo representado por una fórmula (il-4)

O

N(CH2)q-N"

R4

(II-4)

en la que R16 y R17 son sinónimos con los R11 y R12 anteriores;

q representa un número entero de 2 a 6; y

R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6,

R2es un grupo seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1.6, alcoxi Ci-e, halógeno, hidroxi, ciano y carboxilo, alcoxicarbonilo, N-alquilcarbamoilo, N,N-dialquilcarbamoilo, alquilsulfonilo Ci-6 y alquilo Cisque tiene 1-3 grupos alcoxi C1-6 ¡guales o diferentes, átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos ciano, grupos carboxilo, grupos alcoxicarbonilo, grupos N-alquilcarbamoilo, grupos N,N-dialquilcarbamoilo o grupos alquilsulfonilo Ci-e, y el sustituyente que el anillo B puede tener; y r representa un número entero de a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1,

en el que el anillo B es un grupo seleccionado del grupo que consiste en grupos piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo e isoxazolilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1,

en el que el anillo A se selecciona del grupo que consiste en grupos pirazolilo, pirazinilo, tiadiazolilo, piridinilo, triazolilo e isoxazolilo, que pueden tener uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi Ci-6, halógeno, hidroxi, cicloalquilo C3-7 y alquilo C1-6 que tiene 1-3 grupos alcoxi C1-6 idénticos o diferentes, átomos de halógeno o grupos hidroxi; y

el anillo B se selecciona de los grupos piridinilo y pirimidinilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el R1 es un grupo representado por la fórmula (11-1),

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el R1 es un grupo representado por la fórmula (II-2),

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el R1 es un grupo representado por la fórmula (II-3),

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 es un grupo representado por la fórmula (II-4),

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4,

en el que uno de R11 y R12 es un átomo de hidrógeno; y el otro es un grupo alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4,

en el que R11 y R12 son cada uno de forma independiente grupos alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

1. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4,

en el que R11 y R12 representan anillos alifáticos que contienen nitrógeno, de 4 a 7 miembros y formados por R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, (el átomo de nitrógeno al que están unidos R11 y R12 puede formar N-óxido; y los anillos alifáticos que contienen nitrógeno, de 4 a 7 miembros y pueden esta sustituidos con 1-3 átomos de halógeno iguales o diferentes), o una farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4,

en el que R11 y R12 representan anillos alifáticos que contienen nitrógeno de 4 a 7 miembros formados por R11 y R12 junto con el átomo de carbono de (CH2)m (cualquier átomo de carbono en (CH2)m puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-6) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1,

en el que el compuesto representado por la fórmula (I) es

6-({3-cloro-5-[2-(dimetilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)quinazolin-4-am ina, 6-({2-cloro-5-[2-(dimetilamino)etoxi]piridin-3-il}oxi)-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)quinazolin-4-am¡na, 6-({6-[2-(dimetilam¡no)etoxi]piridin-3-il}oxi)-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)qu¡nazol¡n-4-amina, 6-({5-[3-(dimetilamino)propoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)quinazolin-4-am¡na, 6-({5-[2-(isopropilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)quinazolin-4-am¡na, 6-({5-[(1-metilazetidin-3-il)oxi]piridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)quinazolin-4-am¡na, 6-({2-[2-(dimetilamino)etoxi]pirimidin-5-il}oxi)-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)quinazolin-4-am¡na, 6-({5-[2-(dimetilamino)etoxi]pirimidin-2-il}oxi)-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)quinazolin-4-am¡na,

N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-6-{[5-(2-piperidin-1 -il)etoxi)piridin-2-il]oxi}quinazolin-4-am ina, 6-[(5-{2-[etil(metil)amino]etoxi}piridin-2-il)oxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)quinazolin-4-am¡na clorhidrato, 6-({5-[2-(dietilam ino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)quinazol¡n-4-amina clorhidrato,

6-[(5-{2-[(3R)-3-f luoropirrolidin-1 -il]etoxi}piridin-2-il)oxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-yl)quinazolin-4-am¡na clorhidrato, 6-[(5-{2-[(3S)-3-f luoropirrolidin-1 -il]etoxi}piridin-2-il)oxi]-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-yl)quinazolin-4-amina clorhidrato,

N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-6-[(5-{2-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]etoxi}pirid¡n-2-yl)oxi]quinazolin-4-amina clorhidrato,

N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-6-[(5-{2-[(2S)-2-metilpirrolidin-1 -il]etox¡}piridin-2-yl)oxi]quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-({5-[2-(ciclobutilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-({5-[2-(ciclopentilamino)etoxi]piridin-2-il}oxl)-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-({3-cloro-5-[2-(etilam ino)etoxi]pirldin-2-il}oxi)-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina clorhidrato 6-({5-[2-(etilamino)etox¡]-3-fluoropiridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-({3-cloro-5-[3-(etilamino)propoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina clorhidrato 6-({3-cloro-5-[3-(isopropilmino)propoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina clorhidrato 6-({3-cloro-5-[3-(metilamino)propox¡]piridin-2-il}oxi)-N-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-{[5-(azetidin-3-iloxi)-3-cloropiridin-2-il]oxi}-N-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina clorhidrato,

6-({5-[(1 -isopropilazetidin-3-il)oxi]piridin-2-il}oxi)-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina clorhidrato,

6-({5-[(1 -etilazetidin-3-il)oxi]-3-fluoropiridin-2-il}oxi)-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-[(5-{[(2S)-2-(metilamino)propil]oxi}piridin-2-il)oxi]-N-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina, 6-[(5-{[(2R)-2-(metilamino)propil]oxi}piridin-2-il)oxi]-N-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina,

6-({5-[(1 -metilazetid¡n-3-il)metoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)quinazolin-4-amina clorhidrato,

N-(1 -metil-1 H-p¡razol-3-il)-6-{[5-(2-pirrolidin-2-il)etoxi)piridin-2-il]oxi}quinazolin-4-amina,

N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-6-({5-[2-(1 -metilpirrolidin-2-il)etoxi]piridin-2-il}oxi)quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-({5-[2-(d¡metilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina, 6-({3-cloro-5-[2-(metilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-{[3-fluoro-5-(2-pirrolidin-1-iletoxi)piridin-2-¡l]oxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina, 6-({5-[2-(dimetilamino)etoxi]-3-metilpiridin-2-il}oxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-({3-cloro-5-[2-(dimetilamino)etoxi]piridin-2-¡l}oxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina. 6-({5-[2-(etilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina, 6-({5-[2-(isopropilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina, N-(1-metilpirazin-2-il)-6-{[5-(2-pirrolidin-2-iletoxi)pirrolidin-2-il]oxi}quinazolin-4-amina, 6-({3-fluoro-5-[2-(metilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-({3-fluoro-5-[2-(isopropilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-({3-metil-5-[2-(metilam¡no)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-({5-[2-azetidin-1-iletoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina, 6-{[3-cloro-5-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)piridin-2-il]oxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)quinazolin-4-amina clorhidrato, 6-({3-cloro-5-[2-(dimetilamino)etoxi]p¡ridin-2-il}oxi)-N-pirazin-2-il)quinazolin-4-amina, 6-({5-[2-(dimetilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-pirazin-2-il)quinazolin-4-amina,

6-({3-cloro-5-[2-(dimetilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(5-metoxi[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)quinazolin4-amina.

6-({5-[2-(dimetilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(3-metil)-1,2,4-riadiazol-5-il)quinazolin-4-amina,

6-({5-[2-(etilamino)etoxi]piridin-2-il}oxi)-N-(3-metil)-1,2,4-riadiazol-5-il)quinazolin-4-amina,

2-{[5-cloro-6-({4-[(1-metil-1 H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etanol,

6-{[3-cloro-5-(2-metoxietoxi)piridin-2-il]oxi}-N-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)quinazolin-4-am¡na,

2-{[6-cloro-5-({4-[(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etanol,

2- {[6-({4-[(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il} oxi)piridin-3-il]oxi}etanol,

3- {[6-({4-[(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il} oxi)piridin-3-il]oxi}propan-1 -ol.

2-{[5-fluoro-6-({4-[(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etanol,

(2R)-2- {[5-cloro-6-({4-[(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)pindin-3-il]oxi} propan-1 -ol,

(2R)-1 - {[6-({4-[(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi} propan-2-ol,

(2S)-1 - {[6-({4-[(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi} propan-2-ol, 2-{[5-cloro-6-({4-[(5-metilpirazin-2-il)am ino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etanol,

2-[(5-cloro-6- {[4-(pirazin-2-¡lam¡no)quinazol¡n-6-¡l]oxi}piridin-3-il)oxi]etanol,

2- {[5-fluoro-6-({4-[(5-metilpiraz¡n-2-¡l)amino]qu¡nazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]ox¡}etanol,

3- {[5-cloro-6-({4-[(5-metilpirazin-2-il)am ino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}propan-1 -ol,

Ácido {[5-cloro-6-({4-[(5-metilpirazin-2-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}acético,

5-cloro-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-6-({4-[(1-metil-1 H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin- 3-sulfonamlda,

5-cloro-N-[3-(dimetilamino)propill]-N-metil-6-({4-[(1-metil-1 H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin- 3-sulfonamida,

5-cloro-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-6-({4-[(1-metil-1 H-pirazol-3-¡l)am¡no]qu¡nazol¡n-6-il}ox¡)n¡cot¡namida,

5-cloro-N-metil-6-({4-[(1-metil-1 H-pirazol-3-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)-N-(2-pirrolidin-1 -iletil)nicotinamida, 3-cloro-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-2-({4-[(1-metil-1 H-pirazol-3-il)am¡no]qu¡nazol¡n-6-¡l}ox¡)¡sonicotinamida,

5- cloro-N-[3-(dimetilamino)propil]-N-metil-6-({4-[(1 -metil-1 H-pirazol-3-¡l)am¡no]qu¡nazolin-6-¡l}ox¡)n¡cotinamida, N,N-dimetil-2-{[5-metil-6-({4-[(1-metil-1 H-pirazol-3-¡l)am¡no]quinazol¡n-6-¡l}ox¡)p¡ndin-3-¡l]ox¡}etanam¡na clorhidrato, N-metil-2-{[5-metil-6-({4-[(1 -metil-1 H-pirazol-3-¡l)am¡no]qu¡nazolin-6-¡l}ox¡)p¡r¡din-3-¡l]ox¡}etanam¡na clorhidrato, N-etil-2-{[5-metil-6-({4-[(1 -metil-1 H-p¡razol-3-il)am¡no]qu¡nazol¡n-6-¡l}ox¡)p¡r¡din-3-¡l]ox¡}etanam¡na clorhidrato, N-(2-{[5-metil-6-({4-[(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)am ino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etil)propan-2-am ina clorhidrato,

N- {2-[(6-{[4-(piridin-2-ilamino]quinazolin-6-il]oxi}piridin-3-il)oxi]etil }propan-2-am¡na clorhidrato, N-(2-{[6-({4-[(5-metilpiridin-2-il)amino)quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etil)propan-2-amina clorhidrato,

6- {[5-(2-aminoetoxi)-3-clorop¡r¡d¡n-2-¡l]oxi}-N-(5-met¡lp¡raz¡n-2-il)qu¡nazol¡n-4-am¡na,

N-(2-{[6-({4-[(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etil)propan-2-amina clorhidrato, N-etil-2-({6-[(4-{[2-(propan-2-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il]amino}quinazolin-6-il)oxi]piridin-3-il}oxi)etanamina clorhidrato N-[2-({6-[(4-{[2-(propan-2-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il]amino}quinazolin-6-il)oxi]piridin-3-il}oxi)etil]ciclopropanamlna clorhidrato,

N-(2-{[6-({4-[(2-etil-2H-1,2,3-triazol-4-il)am¡no)qu¡nazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etil)propan-2-amina clorhidrato, N-metil-2-({6-[(4-{[2-(propan-2-il)-2H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l]amino}quinazol¡n-6-il)oxi]piridin-3-il}oxi)etanamina clorhidrato, N-(2- {[5-metil-6-({4-[(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etil)propan-2-amina

clorhidrato,

N-(2-{[6-({4-[(2-ciclopropil-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino)quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etil)propan-2-amina clorhidrato, (3R)-3-fluoro-1-(2-{[5-metil-6-({4-[(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3- il]oxi}etil)pirrolidona clorhidrato o

2-{[5-metil-6-({4-[(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino]quinazolin-6-il}oxi)piridin-3-il]oxi}etanol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

13. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

14. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, que adicionalmente comprende uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en (a) a (i) descrito a continuación: (a) otros activadores de la glucoquinasa; (b) biguanidas; (c) agonistas de PPAR; (d) insulina; (e) somatostatinas; (f) inhibidores de la a-glucosidasa; (g) secretagogos de la insulina; (h) inhibidores de DPP-IV (inhibidores de la dipeptidil peptisasa); y (i) facilitadores de la captación de glucosa.

15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para usar como agente terapéutico para la diabetes mellitus.