Un compuesto seleccionado de los siguientes:

trans-5'-metoxi-3'-oxo-N-metil-N- (2-piperidin-1-iletil) -espiro[ciclohexano-1,

1'- (3'H) -4'-azaisobenzofuran]-4carboxamida, trans-5'-metoxi-3'-oxo-N-metil-N- (2-pirrolidin-1-iletil) -espiro[ciclohexano-1, 1'- (3'H) -4'-azaisobenzofuran]-4carboxamida, trans-4'-metoxi-3'-oxo-N-metil-N- (2-piperidin-1-iletil) -espiro[ciclohexano-1, 1'- (3'H) -5'-azaisobenzofuran]-4carboxamida, trans-4'-metil-3'-oxo-N-metil-N- (2-piperidin-1-iletil) -espiro[ciclohexano-1, 1'- (3'H) -5'-azaisobenzofuran]-4carboxamida, trans-4'- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -3'-oxo-N-metil-N- (2-piperidin-1-iletil) -espiro[ciclohexano-1, 1'- (3'H) -5'-azaisobenzofuran] -4-carboxamida, y trans-5'-pirazinil-3'-oxo-N-metil-N- (2-piperidin-1-iletil) -espiro[ciclohexano-1, 1'- (3'H) -4'-azaisobenzofuran]-4carboxamida;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Derivado espiro aza-sustituido

Campo técnico

La presente invención se refiere a derivados espiro aza-sustituidos.

Técnica anterior

Se ha sabido que, en organismos tales como por lo general los mamíferos, la histamina, que es un factor endógeno fisiológicamente activo funciona como neurotransmisor y tiene amplias actividades farmacológicas (por ejemplo, véase Life Science, vol. 17, pág. 503 (1975) ) .

Estudios de inmunohistoquímica han dejado claro que existe un cuerpo celular (que produce) histamina agonística en el núcleo papilar ganglionar en una región hipotalámica posterior y estas fibras nerviosas de histamina se proyectan en un intervalo extremadamente amplio en el cerebro, lo que corrobora varios efectos farmacológicos de la histamina (por ejemplo, véase Journal of Comparative Neurology, Vol. 273, pág. 283) . La existencia de nervios de histamina agonística en el núcleo papilar ganglionar en una región hipotalámica posterior sugiere que la histamina puede tener una función importante en el control de funciones fisiológicas relativas a las funciones cerebrales, especialmente a las funciones hipotalámicas (sueño, ritmo de vigilia, secreción interna, acción de comer y beber, acción sexual, etc.) (por ejemplo, véase Progress in Neurobiology, Vol. 63, pág. 637 (2001) ) .

La existencia de proyección a la región del cerebro que se refiere al sustento de la vigilia, por ejemplo, para la corteza cerebral sugiere la función en el control de la vigilia o del ciclo de vigilia-sueño. La existencia de la proyección para muchas estructuras periféricas como el hipocampo y el complejo amigdaloide sugiere la función en el control de los nervios autonómicos, la emoción, el control de la acción motivada y proceso de aprendizaje y memoria.

Cuando se libera de las células productoras, la histamina actúa con un polímero específico que se denomina un receptor en la superficie de la membrana celular o dentro de una celda objetivo, por lo tanto, presentando sus efectos farmacológicos para el control de varias funciones corporales. Hasta ahora, se han encontrado cuatro tipos de receptores de histamina. En particular, la presencia de un receptor de histamina que participa en las funciones nerviosas centrales y periféricas, receptor H3 de histamina, ha sido demostrado por varios estudios farmacológicos y fisiológicos (por ejemplo, véase Trends in Pharmacological Science, Vol. 8, pág. 24 (1987) ) ; y recientemente, se han identificado genes de receptores H3 de histamina humanos y de roedores y se ha aclarado su existencia (por ejemplo, véase Molecular Pharmacology, Vol. 55, pág. 1101 (1999) ) .

Se ha sugerido que receptor H3 de histamina existe en la membrana presináptica de neurocitos centrales o periféricos y funciona como un auto-receptor, por lo tanto, controlando la liberación de histamina y controlando la liberación de otros neurotransmisores. Específicamente, se publicó que un agonista del receptor H3 de histamina, o su antagonista o agonista inverso controla la liberación de histamina, noradrenalina, serotonina, acetilcolina o dopamina procedente de la terminación nerviosa. Por ejemplo, la liberación de estos neurotransmisores es inhibida por un agonista tal como (R) - (a) -metilhistamina y es estimulada por un antagonista o agonista inverso, tal como la tioperamida (por ejemplo, véase Trends in Pharmacological Science, Vol. 19, pág. 177 (1998) ) .

El documento WO 99/22735 da a conocer compuestos similares, pero no idénticos a los compuestos de la presente invención. Por otra parte la utilización descrita en la referencia es diferente a la de la presente invención, porque la invención de la referencia está relacionada con agonistas de somatostatina.

Exposición de la invención Un objetivo de la invención consiste en proporcionar una nueva sustancia que tiene un efecto antagonista del receptor H3 de histamina (un efecto de inhibición de histamina para unirse a un receptor H3 de histamina) o efecto agonística inverso del receptor H3 de histamina (un efecto de inhibir la actividad homeostática que tiene un receptor de histamina H3) , o es decir, una nueva sustancia que actúa como antagonista o agonista inverso del receptor H3 de histamina en organismos vivos.

Los presentes inventores proporcionan compuestos o sales para alcanzar el objetivo anterior, concretamente un compuesto seleccionado de la lista siguiente o una de sus sales farmacéuticamente aceptable:

Trans-5'-metoxi-3'-oxo-N-metil-N- (2-piperidin-1-iletil) -espiro[ciclohexano-1, 1'- (3'H) -4'-azaisobenzofuran]-4

carboxamida, trans-5'-metoxi-3'-oxo-N-metil-N- (2-pirrolidin-1-iletil) -espiro[ciclohexano-1, 1'- (3'H) -4'-azaisobenzofuran]-4

carboxamida, trans-4'-metoxi-3'-oxo-N-metil-N- (2-piperidin-1-iletil) -espiro[ciclohexano-1, 1'- (3'H) -5'-azaisobenzofuran]-4

carboxamida, trans-4'-metil-3'-oxo-N-metil-N- (2-piperidin-1-iletil) -espiro[ciclohexano-1, 1'- (3'H) -5'-azaisobenzofuran]-4carboxamida, trans-4'- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -3'-oxo-N-metil-N- (2-piperidin-1-iletil) -espiro[ciclohexano-1, 1'- (3'H) -5'-azaisobenzofuran] -4-carboxamida, y trans-5'-pirazinil-3'-oxo-N-metil-N- (2-piperidin-1-iletil) -espiro[ciclohexano-1, 1'- (3'H) -4'-azaisobenzofuran]-4carboxamida;

en lo sucesivo denominado un compuesto de fórmula (I) .

Dicho compuesto o su sal actúa como un antagonista o agonista inverso del receptor H3 de histamina en los organismos vivos. Por consiguiente, la invención proporciona un antagonista o agonista inverso del receptor H3 de histamina o que comprende el compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable tal como se definió anteriormente.

Estudios recientes han demostrado que un receptor H3 de histamina tiene actividades hemostática sumamente altas (actividades observadas en ausencia de un factor agonista endógeno (por ejemplo, histamina) ) en las células y tejidos que expresan el receptor o en una fracción de la membrana procedente de las células y tejidos que expresan e incluso en organismos vivos (por ejemplo, véase Nature, vol. 408, pág. 860) . Se publicó que estas actividades hemostáticas son inhibidas por un agonista inverso. Por ejemplo, tioperamida o siproxifán inhibe la actividad homeostática auto-receptora de un receptor H3 de histamina y, como consecuencia, estimula la liberación de neurotransmisores (por ejemplo, histamina) de la terminación nerviosa.

En cuanto a las ratas, un inhibidor selectivo a alto nivel de histamina sintetasa (histidina descarboxilasa) inhibe la vigilia de las ratas, y por lo tanto de histamina participa en el control de la vigilia motriz. En cuanto a los gatos, la administración de (R) - (a) -metilhistamina a gatos aumenta su sueño profundo de onda lenta (por ejemplo, véase Brain Research, vol. 523, pág. 325 (1990) ) .

Contrariamente a esto, tioperamida dependiente de la dosis aumenta la vigilia y disminuye la onda lenta y el sueño REM (por ejemplo, véase Life Science, vol. 48, pág. 2397 (1991) ) . Un antagonista o agonista inverso del receptor H3 de histamina, la tioperamida o GT-2331 reduce la cataplexia emocional y el sueño de perros narcolépticos (por ejemplo, véase Brain Research, Vol. 793, pág. 279 (1998) ) .

Esta información sugiere que el receptor H3 podrá participar en el control de vigilia-sueño y en las enfermedades asociadas al trastorno del sueño, lo que sugiere además una posibilidad de que un agonista, antagonista o agonista inverso H3 selectivo de histamina, puede ser útil para el tratamiento de trastornos del sueño o de diversas enfermedades asociadas al trastorno del sueño (por ejemplo, hipersomnia idiopática, hipersomnia recurrente, hipersomnia primaria, narcolepsia, trastorno acromoción periódica del sueño, síndrome de apnea del sueño, trastorno del ritmo circadiano, síndrome de fatiga crónica, trastorno del sueño REM, insomnio senil, enajenación del sueño de los trabajadores nocturnos, insomnio idiopático, insomnio recurrente, insomnio primario, depresión, ansiedad, esquizofrenia) . En consecuencia, se puede considerar que los compuestos o sus sales anteriores (1) que actúan como un antagonista o agonista inverso del receptor H3 de histamina pueden ser eficaces para la prevención y remedio de trastornos del sueño y varias enfermedades de asociadas al trastorno del sueño.

En ratas, la tioperamida o GT-2331 alivia la afección del trastorno de aprendizaje (LD) y el trastorno del déficit de atención por hiperactividad (ADD) (por ejemplo, véase Life Science, vol. 69, pág.... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado de los siguientes:

trans-5'-metoxi-3'-oxo-N-metil-N- (2-piperidin-1-iletil) -espiro[ciclohexano-1, 1'- (3'H) -4'-azaisobenzofuran]-4carboxamida, trans-5'-metoxi-3'-oxo-N-metil-N- (2-pirrolidin-1-iletil) -espiro[ciclohexano-1, 1'- (3'H) -4'-azaisobenzofuran]-4carboxamida, trans-4'-metoxi-3'-oxo-N-metil-N- (2-piperidin-1-iletil) -espiro[ciclohexano-1, 1'- (3'H) -5'-azaisobenzofuran]-4carboxamida, trans-4'-metil-3'-oxo-N-metil-N- (2-piperidin-1-iletil) -espiro[ciclohexano-1, 1'- (3'H) -5'-azaisobenzofuran]-4carboxamida, trans-4'- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -3'-oxo-N-metil-N- (2-piperidin-1-iletil) -espiro[ciclohexano-1, 1'- (3'H) -5'-azaisobenzofuran] -4-carboxamida, y trans-5'-pirazinil-3'-oxo-N-metil-N- (2-piperidin-1-iletil) -espiro[ciclohexano-1, 1'- (3'H) -4'-azaisobenzofuran]-4carboxamida;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. El compuesto de la reivindicación 1 que es:

trans-5'-metoxi-3'-oxo-N-metil-N- (2-piperidin-1-iletil) -espiro[ciclohexano-1, 1'- (3'H) -4'-azaisobenzofuran]-4carboxamida;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

3. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 o 2 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

4. Agente preventivo o remedio que contiene, como ingrediente activo del mismo, un compuesto según la reivindicación 1 o 2, que es para:

enfermedades del sistema metabólico tales como obesidad, diabetes, trastorno de la secreción hormonal, hiperlipidemia, gota, esteatosis hepática; enfermedades del sistema circulatorio tales como estenocardia, insuficiencia cardíaca aguda/congestiva, infarto cardíaco, arterioesclerosis coronaria, hipertensión, nefropatía y anomalía hidroelectrolítica; trastorno del sueño y varias enfermedades acompañadas por el trastorno del sueño tales como hipersomnia idiopática, hipersomnia recurrente, hipersomnia primaria, narcolepsia, trastorno de acromoción periódica del sueño, síndrome de apnea del sueño, trastorno del ritmo circadiano, síndrome de fatiga crónica, trastorno del sueño REM, insomnio senil, enajenación del sueño de los trabajadores nocturnos, insomnio idiopático, insomnio recurrente, insomnio primario, trastorno del metabolismo de electrolitos; y enfermedades del sistema nervioso central y periférico tales como bulimia, trastorno emocional, depresión, ansiedad, epilepsia, delirio, demencia, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, trastorno de la memoria, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, trastorno cognitivo, trastorno del movimiento, parestesia, disosmia, epilepsia, resistencia a la morfina, dependencia de fármacos, alcoholismo y temblor.

5. Utilización de un compuesto según la reivindicación 1 o 2 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención de un trastorno del sueño.