Derivados de 3-([1,2,3]triazol-4-il)-pirrolo[2,3-b]piridina.

Compuestos de la fórmula I

en donde

R1 designa - C (R3) (R4)- Ar ó C (R3) (R4)- Het,

R2 designa H, A ó- [C (R3)2]n- Het',

R3 designa H ó A,

R4 designa H, -[C (R3)2]nOR3 ó- [C (R3)2]nCOOR3,

A designa un alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, donde un grupo CH2 puede ser reemplazadopor un átomo de O, N o S y/o yambién un átomo de H puede ser reemplazado por F,

Ar designa un fenilo insustituido o mono o di- sustituido por Hal, -[C (R3)2]nOR3, COOR3, CN y/o A,

Het designa un heterociclo aromático saturado mononuclear o binuclear, no sustituido, o mono- o disustituido por Ay/o Hal, con 1 a 4 átomos de N, y/o de O y/o de S,

Het' designa un heterociclo aromático mononuclear o binuclear con 1 a 4 átomos de N, de O y/o de S, que puede serno sustituido o mono o di-sustituido por A y/o [C (R3)2]nHet1,

Het1 designa un heterociclo saturado mononuclear con 1 a 2 átomos de N y/o de O que puede ser mono- o disustituidopor A,

Hal designa F, Cl, Br ó I,

n designa 0, 1 ó 2,

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclasde los mismos en cualquier proporción.

Derivados de 3- ([1, 2, 3]triazol-4-il) -pirrolo[2, 3-b]piridina La presente invención hace referencia a los compuestos de la fórmula I

en donde R1 designa - C (R3) (R4) - Ar ó C (R3) (R4) - Het,

R2 designa H, A ó- [C (R3) 2]n- Het’,

R3 designa H ó A,

R4 designa H, -[C (R3) 2]nOR3 ó- (C (R3) 2]nCOOR3,

A designa un alquilo no ramificado o ramificado con 16 átomos de C, en donde un grupo CH2 puede ser reemplazado por un átomo de O, N o S y/o también un átomo de H puede ser reemplazado por F,

Ar designa un fenilo no sustituido o mono o disustituido por Hal, -[C (R3) 2]nOR3, COOR3, CN y/o A,

Het designa un heterociclo aromático saturado mononuclear o binuclear, no sustituido, o mono- o disustituido por A y/o Hal, con 1 a 4 átomos de N, y/o de O y/o de S,

Het' designa un heterociclo aromático mononuclear o binuclear con 1 a 4 átomos de N, de O y/o de O, que puede ser no sustituido o mono o di-sustituido por A y/o [C (R3) 2]nHet1,

Het1 designa un heterociclo saturado mononuclear con 1 a 2 átomos de N y/o de O que puede ser mono- o disustituido por A,

Hal designa F, Cl, Br ó I,

n designa 0, 1 ó 2,

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

Los compuestos de la fórmula I acordes a la invención comprenden también sus derivados y solvatos que pueden utilizarse farmacéuticamente.

Es objeto de la presente invención hallar nuevos compuestos con propiedades valiosas, en particular compuestos que puedan utilizarse para producir medicamentos.

Se ha comprobado que los compuestos de la fórmula I y sus sales y/o solvatos, en caso de una buena compatibilidad, poseen propiedades farmacológicas muy valiosas.

En particular muestran un efecto inhibitorio de la proliferación celular / vitalidad celular como antogonistas o agonistas. Los compuestos acordes a la invención, por tanto, pueden utilizarse para combatir y/o tratar tumores, crecimiento de tumores y/o metástasis tumoral. El efecto antiproliferativo puede probarse en un ensayo de proliferación / ensayo de vitalidad.

Conforme a ello, los compuestos acordes a la invención o una sal farmacéuticamente segura de los mismos, pueden administrarse para el tratamiento de cáncer, inclusive de carcinomas sólidos, como por ejemplo de carcinomas (por ejemplo de los pulmones, del páncreas, de la gándula tiroides, de la vejiga o del cólon) , de enfermedades mieloides (por ejemplo leucemia mieloide) o adenoma (por ejemplo adenoma velloso de cólon) .

Entre los tumores figuran además la leucemia monicítica, carcinoma cerebral, urogenital, del sistema linfático, de estómago, de laringe, pulmonar, como por ejemplo, entre éstos, adenocarcinoma pulmonar y carcinoma pulmonar microcelular, carcinoma pancreático y/o carcinoma de pecho.

Los compuestos pueden utilizarse además en el tratamiento de inmunodeficiencias inducidas por VIH-1 (virus de inmunodeficiencia humana virus Tipo 1) .

Como enfermedades hiperproliferativas cancerosas se consideran el cáncer cerebral, cáncer de pulmón, cáncer del epitelio escamoso, cáncer de vejiga, cáncer de estómago, cáncer pancreático, cáncer de hígado, cáncer de riñón, cáncer colorrectal, cáncer de pecho, cáncer de cabeza, cáncer de cuello, cáncer de esófago, cáncer ginecológico, cáncer de la glándula tiroides, linfomas, leucemia crónica y leucemia aguda. La presente invención apunta en particular al tratamiento del crecimiento celular canceroso. Por tanto, son objeto de la presente invención los compuestos acordes a la invención como medicamentos y/o como componentes activos de los medicamentos en el tratamiento y/o en la profilaxis de las enfermedades mencionadas y la utilización de compuestos acordes a la invención para la preparación de un producto farmacéutico para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas, como también un procedimiento para el tratamiento de las enfermedades mencionadas, el cual comprende el suministro de uno o varios compuestos acordes a la invención a un paciente que requiera un suministro de esa clase.

Puede demostrarse que los compuestos acordes a la invención presentan un efecto antiproliferativo. Los compuestos acordes a la invención se suministran a un paciente que presenta una enfermedad hiperproliferativa, por ejemplo para inhibir el crecimiento del tumor, para reducir una inflamación que se encuentra acompañada por una enfermedad linfoproliferativa, para inhibir el rechazo al transplante o el daño neurológico debido a la reparación de tejidos. Los presentes compuestos pueden utilizarse para fines profiláticos o terapéuticos. El concepto "tratar o tratamiento", dentro de este contexto, hace referenciatanto a la prevención de enfermedades, como también al tratamiento de afecciones preexistentes. La prevención de proliferación / vitalidad se logra mediante el suministro de compuestos acordes a la invención antes del desarrollo de la enfermedad evidente, por ejemplo para evitar el crecimiento del tumor. De forma alternativa, los compuestos se utilizan para el tratamiento de enfermedades permanentes, estabilizando o mejorando los síntomas clínicos del paciente.

El huésped o paciente puede pertenecer a cualquier especie de mamíferos, por ejemplo a una especie de primates, en particular seres humanos; roedores, inclusive ratones, ratas y hamsters; conejos; caballos, bovinos, perros, gatos, etc. Los modelos animales son relevantes para ensayos experimentales, puesto que proporcionan un modelo para el tratamiento de una enfermedad del ser humano.

La susceptibilidad de una célula determinada con respecto al tratamiento con los compuestos acordes a la invención puede determinarse in vitro mediante pruebas. Por lo general, un cultivo de la célula es incubado con un compuesto acorde a la invención en distintas concentraciones por un tiempo suficiente como para permitir que los agentes activos puedan inducir la muerte celular o para inhibir la proliferación celular, la vitalidad de la célula o la migración; este tiempo, generalmente, puede ser de entre una hora y una semana. Para la prueba in vitro pueden utilizarse células cultivadas de una muestra de biopsia. Se determina entonces la cantidad de células que permanecen aún después del tratamiento. La dosis varía en función del compuesto específico utilizado, de la enfermedad específica, del estado del paciente, etc. Por lo general, una dosis terapéutica es suficiente para reducir considerablemente la población de células en el tejido-objetivo, mientras que se mantiene la viabilidad del paciente. El tratamiento, habitualmente, se continúa hasta que se logra una reducción considerable, por ejemplo de por lo menos el 50%, de la disminución de la carga de la célula y puede continuarse hasta que esencialmente se compruebe la ausencia de las células no deseadas en el cuerpo.

Existen muchas enfermedades acompañadas de una desregulación de la proliferación celular y de muerte celular (apoptosis) Las siguientes afecciones son consideradas como afecciones de interés dentro de este contexto, pero esto no debe considerarse de forma restrictiva. Los compuestos acordes a la invención son de utilidad en el tratamiento de una serie de afecciones diferentes, en las cuales se presenta una proliferación y/o migración de células musculares lisas y/o células inflamatorias en la capa íntima de un vaso, que resultan en un riego sanguíneo limitado de este vaso, por ejemplo en el caso de lesiones oclusivas neontimales. Como enfermedades vasculares oclusivas en caso de transplantes, consideradas de interés dentro de este contexto, pueden mencionarse la arterioesclerosis, enfermedad vascular coronaria después de un transplante, estenosis de la vena tras un transplante, restenosis peri anastomótica en.caso de prótesis, restenosis después de angioplastia o colocación de stent y similares.

Los compuestos de la fórmula I actúan también como reguladores, moduladores o inhibidores de proteinquinasas, en especial del tipo serina/treonina quinasa, entre las cuales, entre otras, se encuentran las quinasas 1 dependientes de fosfoinosítidos (PDK 1) . Un cierto efecto muestran los compuestos acordes a la invención en la inhibición de serina/treonina quinasas PDK1, IKK£ y TBK1.

PDK1 fosforila y activa un subgrupo de la familia de AGC proteinquinasas, que comprende PKB, SGK, S6K e isoformas PKC. Estas quinasas participan en la vía de transmisión de señalización PI3K y controlan funciones celulares fundamentales como la supervivencia, el crecimiento y la diferenciación. Con ello, PDK1 consiste en un regulador importante de diversos efectos... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la fórmula I

en donde R1 designa - C (R3) (R4) - Ar ó C (R3) (R4) - Het, R2 designa H, A ó- [C (R3) 2]n- Het’, R3 designa H ó A, R4 designa H, -[C (R3) 2]nOR3 ó- [C (R3) 2]nCOOR3, A designa un alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, donde un grupo CH2 puede ser reemplazado por un átomo de O, N o S y/o yambién un átomo de H puede ser reemplazado por F, Ar designa un fenilo insustituido o mono o di- sustituido por Hal, -[C (R3) 2]nOR3, COOR3, CN y/o A, Het designa un heterociclo aromático saturado mononuclear o binuclear, no sustituido, o mono- o disustituido por A

y/o Hal, con 1 a 4 átomos de N, y/o de O y/o de S, Het' designa un heterociclo aromático mononuclear o binuclear con 1 a 4 átomos de N, de O y/o de S, que puede ser 15 no sustituido o mono o di-sustituido por A y/o [C (R3) 2]nHet1,

Het1 designa un heterociclo saturado mononuclear con 1 a 2 átomos de N y/o de O que puede ser mono- o disustituido por A, Hal designa F, Cl, Br ó I, n designa 0, 1 ó 2,

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

2. Compuestos según la reivindicación 1, seleccionados del grupo

Nº de compuesto Nombre y/o estructura

“A1” 3- (1-bencil-1H-[1, 2, 3]triazol-4-il) -1H-pirrolo[2, 3-b]piridina

“A2” 3-[1- (4-clorobencil) -1H-[1, 2, 3]triazol-4-il]-1H-pirrolo[2, 3-b]pridina

“A3” 3- (1-bencil-1H-[1, 2, 3]triazol-4-il) -2-metil-1H-pirrolo[2, 3-b]piridina

“A4” 3- (1-bencil-1H-[1, 2, 3]triazol-4-il) -5- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -1H-pirrolo[2, 3b]piridina

“A5” 3-[1- (3-fluor-bencil) -1H-[1, 2, 3]triazol-4-il]-5- (1-metil- 1H-pirazol-4-il) -1Hpirrolo[2, 3-b]piridina

“A6” 3-[1- (4-fluor-bencil) -1H-[1, 2, 3]triazol-4-il]-5- (1-metil- 1H-pirazol-4-il) -1Hpirrolo[2, 3-b]piridina

“A7” 3-[1- (3-metil-bencil) -1H-[1, 2, 3]triazol-4-il]-5- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -1Hpirrolo[2, 3-b]piridina

(continuación)

Nº de compuesto Nombre y/o estructura

“A8” 5- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -3-[1- (1-fenil-etil) -1H-[1, 2, 3]triazol-4-il]-1H-pirrolo[2, 3b]piridina

“A9” 5- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -3- (1-piridina-4 ilmetil-1H-[1, 2, 3]triazol-4-il) -1Hpirrolo[2, 3-b]piridina

“A10”

“A11”

“A12”

“A13”

“A14” 2-{4-[3- (1-bencil-1H-[1, 2, 3]triazol-4-il) -1H-pirrolo[2, 3-b]piridina-5-il]-pirazol-1-il}etanol

“A15” 3- (1-bencil-1H-[1, 2, 3]triazol-4-il) -4-metoxi-1H-pirrolo[2, 3-b]piridina

“A16” 5- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -3- (1-fenetil-1H-[1, 2, 3] triazol-4-il) -1H-pirrolo[2, 3b]piridina

“A17” 3-[1- (2-fluor-bencil) -1H-[1, 2, 3]triazol-4-il]-5- (1-metil- 1H-pirazol-4-il) -1Hpirrolo[2, 3-b]piridina

“A18” 5- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -3-[1- (2-morfolina-4-il-etil) - 1H-[1, 2, 3]triazol-4-il]-1Hpirrolo[2, 3-b]piridina

“A19” 5- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -3-{1-[1- (3-trifluormetil-fenil) -etil]-1H-[1, 2, 3]triazol-4il}-1Hpirrolo[ 2, 3-b]piridina

(continuación)

Nº de compuesto Nombre y/o estructura

“A20” 5- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -3-{1-[1- (2-trifluormetil-fenil) -etil]-1H-[1, 2, 3]triazol-4il}-1Hpirrolo[ 2, 3-b]piridina

“A21” 3-[1- (2, 4-difluor-bencil) -1H-[1, 2, 3]triazol-4-il]-5- (1-metil-1 H-pirazol-4-il) -1 Hpirrolo[2, 3-b] piridina

“A22” 3-[1- (2-fluor-3-trifluormetil-bencil) -1H-[1, 2, 3]triazol-4-il]- 5- (1-metil-1H-pirazol4- il) -1Hpirrolo[2, 3-b]piridina

“A23” 3-[1- (3-cloro-2-fluor-bencil) -1H-[1, 2, 3]triazol-4-il]-5- (1- metil-1H-pirazol-4-il) 1H-pirrolo[2, 3-b]piridina

“A24” 3-[1- (2-fluor-6-trifluormetil-bencil) -1H-[1, 2, 3]triazol-4-il]- 5- (1-metil-1H-pirazol4- il) -1Hpirrolo[ 2, 3-b]piridina

“A25” 3-[1- (2, 3-difluor-bencil) -1H-[1, 2, 3]triazol-4-il]-5- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -1Hpirrolo[2, 3-b] piridina

“A26” 3-[1- (2-fluor-4-trifluormetil-bencil) -1H-[1, 2, 3]triazol-4-il]-5- (1-metil-1H-pirazol-4il) -1Hpirrolo