Derivados de 2-oxo-1-pirrolidina, procedimientos para prepararlos y el uso terapéutico de los mismos sobre el sistema nervioso central.

Un compuesto que tiene la fórmula (I), sus isómeros geométricos,

enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas, ouna de sus sales farmacéuticamente aceptables,

en la que:

R1 es hidrógeno,

R2 es hidrógeno;

R3 es un heterociclo sustituido o no sustituido unido al resto de la molécula mediante uno de sus átomos de C,seleccionado del grupo que consiste en;

• 1H-bencimidazol-6-ilo;

• 1H-bencimidazol-7-ilo;

• imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo;

• imidazo[1,2-a]pirimidin-3-ilo;

• imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-ilo;

• imidazo[1,2-b]piridazin-3-ilo;

• 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-b]piridazin-3-ilo;

• imidazo[2,1b][1,3,4]tiadiazol-5-ilo;

• imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-ilo;

• 3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-ilo;

• 1H-imidazol-4-ilo;

• 1H-imidazol-5-ilo;

• 1H-indol-2-ilo;

• 1H-indol-3-ilo;

• 1H-indol-4-ilo;

• 1H-indol-7-ilo;

• isoxazol-4-ilo;

• 1H-pirazol-4-ilo;

• 1H-pirazol-5-ilo;

• 1H-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilo;

• 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilo;

• piridazin-4-ilo;

• piridin-2-ilo;

• piridin-3-ilo;

• piridin-4-ilo;

Derivados de 2-oxo-1-pirrolidina, procedimientos para prepararlos y el uso terapéutico de los mismos sobre el sistema nervioso central

Introducción La presente invención se refiere a derivados de 2-oxo-1-pirrolidina, a procedimientos para prepararlos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso como productos farmacéuticos.

La Patente Europea Nº 0162 036 B1 describe el compuesto (S) -α-etil-2-oxo-1-pirrolidina-acetamida, que es conocido con la Denominación Común Internacional (INN) de levetiracetam.

El levetiracetam, un compuesto levorrotatorio, se describe como un agente protector para el tratamiento y prevención de agresiones de tipo hipóxico e isquémico del sistema nervioso central. Este compuesto es eficaz también en el tratamiento de la epilepsia, una indicación terapéutica para la que se ha demostrado que su enantiómero dextrorrotatorio (R) -α-etil-2-oxo-1-pirrolidina-acetamida, conocido también por la Patente Europea Nº 0 165 919 B1, carece completamente de actividad (Gower A.J. et al., Eur. J. Pharmacol. (1992) , 222, 193-203) .

Belavin I. Yu. et al. (Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal (1992) , 26 (9-10) , 74-76) describe la 1-[1- (1H-bencimidazol1-il) etil]-2-pirrolidinona y su actividad anticonvulsiva.

El documento EP 172 096 describe derivados de 3-imidazol-[1, 2-a]piridina para aplicaciones terapéuticas.

El documento US 6.303.638 describe derivados de 3-piridina para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central sensibles a la administración de un modulador de m-nAChR.

El documento EP 1 020 447 describe derivados de 1H-pirazol-5-ilo como agentes de control de enfermedades de plantas.

El documento WO 2004/087658 describe derivados de indolona para aplicaciones terapéuticas.

Se ha encontrado ahora sorprendentemente que ciertos derivados de 2-oxo-1-pirrolidina demuestran propiedades terapéuticas notablemente mejoradas.

El documento US-5.334.720 describe 4-difenilpirrolidinonas para el tratamiento de la epilepsia.

El documento WO 2005/054188 describe derivados de imidazol que tienen la fórmula A

El imidazol o bencimidazol está unido mediante un nitrógeno al conector de metileno de la pirrolidinona.

Sumario de la invención La invención proporciona compuestos que tienen la fórmula (I) , sus isómeros geométricos, enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

en particular para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la epilepsia, epileptogénesis, trastornos espasmódicos, convulsiones, enfermedad de Parkinson, discinesia inducida por terapia sustitutiva de dopamina, discinesia tardía inducida por la administración de fármacos neurolépticos, Corea de Huntington, y otros trastornos neurológicos incluyendo trastornos bipolares, manía, depresión, ansiedad, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) , migraña, neuralgia del trigémino y otras neuralgias, dolor crónico, dolor neuropático, isquemia cerebral, arritmia cardíaca, miotonía, abuso de cocaína, ictus, mioclonía, temblor, temblor hereditario, tics sencillos o complejos, síndrome de Tourette, síndrome de las piernas inquietas y otros

trastornos del movimiento, hemorragia cerebral neonatal, esclerosis lateral amiotrófica, espasticidad y enfermedades degenerativas, asma bronquial, estado asmático y bronquitis alérgica, síndrome asmático, hiperreactividad bronquial y síndromes broncoespásticos así como rinitis alérgica y vasomotora y rinoconjuntivitis.

Otros aspectos de la invención quedarán claros a partir de la descripción detallada.

Descripción detallada de la invención Los compuestos de la presente invención son los representados por la fórmula (I) , sus diastereoisómeros y mezclas,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

R1 es hidrógeno, R2 es hidrógeno, R3 es un heterociclo sustituido o no sustituido unido al resto de la molécula mediante uno de sus átomos de C, dicho heterociclo se selecciona del grupo que consiste en:

! 1H-bencimidazol-6-ilo;

! 1H-bencimidazol-7-ilo;

! imidazo[1, 2-a]piridin-3-ilo;

! imidazo[1, 2-a]pirimidin-3-ilo;

! imidazo[1, 2-b][1, 2, 4]triazin-7-ilo;

! imidazo[1, 2-b]piridazin-3-ilo;

! 5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-b]piridazin-3-ilo;

! imidazo[2, 1-b][1, 3, 4]tiadiazol-5-ilo;

! imidazo[2, 1-b][1, 3]tiazol-5-ilo;

! 3H-imidazo[4, 5-b]piridin-7-ilo;

! 1H-imidazol-4-ilo;

! 1H-imidazol-5-ilo;

! 1H-indol-2-ilo;

! 1H-indol-3-ilo;

! 1H-indol-4-ilo;

! 1H-indol-7-ilo;

! isoxazol-4-ilo;

! 1H-pirazol-4-ilo;

! 1H-pirazol-5-ilo;

! 1H-pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-ilo;

! 1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-3-ilo;

! piridazin-4-ilo;

3

! piridin-2-ilo; ! piridin-3-ilo; ! piridin-4-ilo; ! 1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-ilo; ! 1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-ilo; ! 1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-ilo; ! 1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilo; ! 1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-3-ilo; ! 1H-pirrolo[3, 2-b]piridin-3-ilo;. ! 1H-pirrolo[3, 2-c]piridin-2-ilo; ! 1H-pirrolo[3, 2-c]piridin-3-ilo; ! 1, 3, 4-tiadiazol-2-ilo; ! 1, 3-tiazol-5-ilo; ! [1, 2, 4]triazolo[4, 3-b]piridazin-7-ilo; ! [1, 2, 4]triazolo[4, 3-b]piridazin-8-ilo; ! indolizin-3-ilo; R4 en la fórmula (I) se selecciona del grupo que comprende o que consiste en alquilo C1-12 opcionalmente sustituido

con halógeno, alcoxi C1-4; alquenilo C2-12 opcionalmente sustituido con halógeno; alquinilo C2-12 opcionalmente sustituido con halógeno; En una realización específica R4 es un alquilo C1-12 o un alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con halógeno, o R4 es alquenilo C2-12; o R4 es alquinilo C2-12.

R5 es hidrógeno;

En otra realización específica R4 es n-propilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 2-cloro-2, 2-difluoroetilo, 2-bromo-2, 2-difluoroetilo, 2, 2-difluorovinilo. Otra realización específica de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula (I) en la que R3 es un

heterociclo sustituido o no sustituido unido al resto de la molécula mediante uno de sus átomos de C y se selecciona del grupo que consiste en: ! imidazo[1, 2-a]pirimidin-3-ilo; ! imidazo[1, 2-b][1, 2, 4]triazin-7-ilo; ! imidazo[1, 2-b]piridazin-3-ilo; ! 5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-b]piridazin-3-ilo; ! imidazo[2, 1-b][1, 3, 4]tiadiazol-5-ilo; ! imidazo[2, 1-b][1, 3]tiazol-5-ilo; ! 3H-imidazo[4, 5-b]piridin-7-ilo; ! 1H-imidazol-4-ilo; ! 1H-imidazol-5-ilo; ! isoxazol-4-ilo;

! 1H-pirazol-4-ilo; ! 1H-pirazol-5-ilo; ! 1H-pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-ilo; ! 1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-3-ilo; ! piridin-3-ilo; ! 1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-ilo; ! 1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-ilo; ! 1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-ilo; ! 1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilo; ! 1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-3-ilo; ! 1, 3-tiazol-5-ilo; ! [1, 2, 4]triazolo[4, 3-b]piridazin-8-ilo; ! indolizin-3-ilo. En otra realización específica R3 es un heterociclo unido al resto de la molécula mediante uno de sus átomos de C y

se selecciona del grupo que consiste en: ! imidazo[1, 2-b]piridazin-3-ilo; ! imidazo[2, 1-b][1, 3, 4]tiadiazol-5-ilo; ! imidazo[2, 1-b][1, 3]tiazol-5-ilo; ! 3H-imidazo[4, 5-b]piridin-7-ilo; ! 1H-imidazol-4-ilo; ! 1H-imidazol-5-ilo; ! 1H-pirazol-4-ilo; ! 1H-pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-ilo; ! piridin-3-ilo; ! 1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-ilo; ! 1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-ilo; ! 1, 3-tiazol-5-ilo; Dichos heterociclos están opcionalmente sustituidos p.ej. con un metilo, n-propilo, trifluorometilo, ciclopropilo, bromo,

cloro, flúor, yodo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopropiloxi, ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi, amino,

metilamino, ciclopropilamino, ciclobutilamino, 1-pirrolidinilo, ciano, fenilo, bencilo o 3-tienilo.

En otra realización específica R3 es un heterociclo unido al resto de la molécula mediante uno de sus átomos de C y

se selecciona del grupo que consiste en: 6-cloro-2-ciclopropilimidazo[1, 2-b]piridazin-3-ilo, 6- (ciclopropiloxi) -2

(trifluorometil) imidazo[1, 2-b]piridazin-3-ilo, 6-propoxi-2- (trifluorometil) imidazo[1, 2-b]piridazin-3-ilo, 6-cloroimidazo[2, 1

b][1, 3]tiazol-5-ilo, 2, 6-dicloroimidazo[2, 1-b][1, 3]tiazol-5-ilo, 5-cloro-1H-imidazol-4-ilo, 5-bromo-1H-imidazol-4-ilo, 435 bromo-1H-imidazol-5-ilo, 4-cloro-1H-imidazol-5-ilo, 1H-imidazol-5-ilo, 1-metil-1H-imidazol-5-ilo, 4-cloro-1-metil-1H

imidazol-5-ilo, 1H-pirazol-4-ilo, 1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-ilo. Otra realización de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula (I) en la que R3 es un heterociclo unido al resto de la molécula mediante uno de sus átomos de C y es un imidazo[1, 2-a]piridin-3-ilo sustituido... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula (I) , sus isómeros geométricos, enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

en la que: R1 es hidrógeno, R2 es hidrógeno; R3 es un heterociclo sustituido o no sustituido unido al resto de la molécula mediante uno de sus átomos de C,

seleccionado del grupo que consiste en;

• 1H-bencimidazol-6-ilo;

• 1H-bencimidazol-7-ilo;

• imidazo[1, 2-a]piridin-3-ilo;

• imidazo[1, 2-a]pirimidin-3-ilo;

• imidazo[1, 2-b][1, 2, 4]triazin-7-ilo;

• imidazo[1, 2-b]piridazin-3-ilo;

• 5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-b]piridazin-3-ilo;

• imidazo[2, 1b][1, 3, 4]tiadiazol-5-ilo;

• imidazo[2, 1-b][1, 3]tiazol-5-ilo;

• 3H-imidazo[4, 5-b]piridin-7-ilo;

• 1H-imidazol-4-ilo;

• 1H-imidazol-5-ilo;

• 1H-indol-2-ilo;

• 1H-indol-3-ilo;

• 1H-indol-4-ilo;

• 1H-indol-7-ilo;

• isoxazol-4-ilo;

• 1H-pirazol-4-ilo;

• 1H-pirazol-5-ilo;

• 1H-pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-ilo;

• 1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-3-ilo;

• piridazin-4-ilo;

• piridin-2-ilo;

• piridin-3-ilo;

• piridin-4-ilo;

• 1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-ilo;

• 1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-ilo;

• 1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-ilo;

• 1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilo;

• 1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-3-ilo;

• 1H-pirrolo[3, 2-b]piridin-3-ilo;

• 1H-pirrolo[3, 2-c]piridin-2-ilo;

• 1H-pirrolo[3, 2-c]piridin-3-ilo;

• 1, 3, 4-tiadiazol-2-ilo;

• 1, 3-tiazol-5-ilo;

• [1, 2, 4]triazolo[4, 3-b]piridazin-7-ilo;

• [1, 2, 4]triazolo[4, 3-b]piridazin-8-ilo;

• indolizin-3-ilo;

R4 es alquilo C1-12 opcionalmente sustituido con halógeno o alcoxi C1-4; alquenilo C2-12 opcionalmente sustituido con halógeno; alquinilo C2-12 opcionalmente sustituido con halógeno; R5 es hidrógeno.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R4 es n-propilo; 2, 2, 2-trifluoroetilo; 2-cloro-2, 2-difluoroetilo; 2bromo-2, 2-difluoroetilo; 2, 2-difluorovinilo.

3. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde R3 es un heterociclo unido al resto de la molécula mediante uno de sus átomos de C y se selecciona del grupo que consiste en;

• imidazo[1, 2-a]pirimidin-3-ilo;

• imidazo[1, 2-b][1, 2, 4]triazin-7-ilo;

• imidazo[1, 2-b]piridazin-3-ilo;

• 5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-b]piridazin-3-ilo;

• imidazo[2, 1-b][1, 3, 4]tiadiazol-5-ilo;

• imidazo[2, 1-b][1, 3]tiazol-5-ilo;

• 3H-imidazo[4, 5-b]piridin-7-ilo;

• 1H-imidazol-4-ilo;

• 1H-imidazol-5-ilo;

• isoxazol-4-ilo;

• 1H-pirazol-4-ilo;

• 1H-pirazol-5-ilo;

• 1H-pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-ilo;

• 1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-3-ilo;

• piridin-3-ilo;

• 1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-ilo;

• 1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-ilo;

• 1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-ilo;

• 1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilo;

• 1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-3-ilo;

• 1, 3-tiazol-5-ilo;

• [1, 2, 4]triazolo[4, 3-b]piridazin-8-ilo;

• indolizin-3-ilo.

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R3 es un imidazo[1, 2-a]piridin-3-ilo.

5. A compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde R1, R2 y R5 son hidrógeno, R4 es un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con halógeno, un alquenilo C2-6 o alquinilo C2-12 ambos opcionalmente

sustituidos con halógeno; R3 se selecciona del grupo que consiste en

• imidazo[1, 2-b]piridazin-3-ilo;

• imidazo[2, 1-b][1, 3, 4]tiadiazol-5-ilo;

• imidazo[2, 1-b][1, 3]tiazol-5-ilo;

• 3H-imidazo[4, 5-b]piridin-7-ilo;

• 1H-imidazol-4-ilo;

• 1H-imidazol-5-ilo;

• 1H-pirazol-4-ilo;

• 1H-pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-ilo;

• piridin-3-ilo;

• 1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-ilo;

• 1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-ilo;

• 1, 3-tiazol-5-ilo.

6. Un compuesto en particular según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, seleccionado del grupo que consiste en: 1-[ (1-metil-1H-bencimidazol-6-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1- (1H-bencimidazol-7-ilmetil) -4-propilpirrolidin-2-ona; 1- (imidazo[1, 2-a]piridin-3-ilmetil) -4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[6-cloro-2- (4-metilfenil) imidazo[1, 2-a]piridin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[2- (4-clorofenil) -6-metilimidazo[1, 2-a]piridin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[ (6-metilimidazo[1, 2-a]piridin-3-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[ (6-bromoimidazo[1, 2-a]piridin-3-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[ (8-metilimidazo[1, 2-a]piridin-3-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[ (6-yodoimidazo[1, 2-a]piridin-3-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[8-cloro-6- (trifluorometil) imidazo[1, 2-a]piridin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona;

1. [ (7-metilimidazo[1, 2-a]piridin-3-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[ (6, 8-dibromoimidazo[1, 2-a]piridin-3-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona;

1. [ (6, 8-dicloroimidazo[1, 2-a]piridin-3-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[ (6-cloroimidazo[1, 2-a]piridin-3-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[ (2-cloroimidazo[1, 2-a]piridin-3-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[ (2-ciclopropil-6-fluoroimidazo[1, 2-a]piridin-3-il) metil]-4- (2, 2-difluorovinil) pirrolidin-2-ona; 1-[ (6-cloro-2-ciclopropilimidazo[1, 2-a]piridin-3-il) metil]-4- (2, 2-difluorovinil) pirrolidin-2-ona; 1-{[2- (4-clorofenil) imidazo[1, 2-a]pirimidin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[ (6-cloroimidazo[1, 2-a]pirimidin-3-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[6-cloro-2- (trifluorometil) imidazo[1, 2-a]pirimidin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[ (6-fenilimidazo[1, 2-b][1, 2, 4]triazin-7-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[6-cloro-2- (4-metilfenil) imidazo[1, 2-b]piridazin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[6-cloro-2- (4-clorofenil) imidazo[1, 2-b]piridazin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[ (6-cloroimidazo[1, 2-b]piridazin-3-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[6-cloro-2- (trifluorometil) imidazo[1, 2-b]piridazin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[6-cloro-2- (trifluorometil) imidazo[1, 2-b]piridazin-3-il]metil}-4- (2, 3, 5-trifluorofenil) pirrolidin-2-ona; 1-{[6-cloro-2- (trifluorometil) imidazo[1, 2-b]piridazin-3-il]metil}-4- (2, 2-difluorovinil) pirrolidin-2-ona; 1-{[6-metoxi-2- (trifluorometil) imidazo[1, 2-b]piridazin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[ (6-cloro-2-ciclopropilimidazo[1, 2-b]piridazin-3-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[6-isopropoxi-2- (trifluorometil) imidazo[1, 2-b]piridazin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[6- (benciloxi) -2- (trifluorometil) imidazo[1, 2-b]piridazin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[6-ciclopropil-2- (trifluorometil) imidazo[1, 2-b]piridazin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[6- (dimetilamino) -2- (trifluorometil) imidazo[1, 2-b]piridazin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 4- (2, 2-dfiluorovinil) -1-{[6-metoxi-2- (trifluorometil) imidazo[1, 2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2-ona; 4- (2-cloro-2, 2-difluoroetil) -1-{[6-cloro-2- (trifluorometil) imidazo[1, 2-b]piridazin-3-il]metil) pirrolidin-2-ona; 1-{[6- (metilamino) -2- (trifluorometil) imidazo[1, 2-b]piridazin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[6-hidroxi-2- (trifluorometil) imidazo[1, 2-b]piridazin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[6- (metiltio) -2- (trifluorometil) imidazo[1, 2-b]piridazin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 4- (2-bromo-2, 2-difluoroetil) -1-{[6-cloro-2- (trifluorometil) imidazo[1, 2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2-ona; 1-{[6- (metilsulfonil) -2- (trifluorometil) imidazo[1, 2-b]piridazin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[6- (metilsulfinyl) -2- (trifluorometil) imidazo[1, 2-b]piridazin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[6-cloro-2- (trifluorometil) imidazo[1, 2-b]piridazin-3-il]metil}-4- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolidin-2-ona; 1-[ (6-cloro-2-ciclobutilimidazo[1, 2-b]piridazin-3-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[6-cloro-2- (4-metilfenil) imidazo[1, 2-b]piridazin-3-il]metil}-4- (2, 2-difluorovinil) pirrolidin-2-ona; 1-{[6-amino-2- (trifluorometil) imidazo[1, 2-b]piridazin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[6- (etilamino) -2- (trifluorometil) imidazo[1, 2-b]piridazin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 4-propil-1-{[6- (propilamino) -2- (trifluorometil) imidazo[1, 2-b]piridazin-3-il]metil) pirrolidin-2-ona; 4- (2-bromo-2, 2-difluoroetil) -1-{[6- (propilamino) -2- (trifluorometil) imidazo[1, 2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2-ona; 4- (2, 2-difluorovinil) -1-{[6- (propilamino) -2- (trifluorometil) imidazo[1, 2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2-ona; 4- (2, 2-difluorovinil) -1-{[6-metoxi-2- (4-metilfenil) imidazo[1, 2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2-ona; 4-propil-1-{[6-pirrolidin-1-il-2- (trifluorometil) imidazo[1, 2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2-ona; 4- (2-bromo-2, 2-difluoroetil) -1-{[6-metoxi-2- (trifluorometil) imidazo[1, 2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2-ona; 1-{[6- (ciclopropilamino) -2- (trifluorometil) imidazo[1, 2-b]piridazin-3-il]metil}-4- (2, 2-difluorovinil) pirrolidin-2-ona; 1-[ (6-cloro-2-ciclopropilimidazo[1, 2-b]piridazin-3-il) metil]-4- (2, 2-difluorovinil) pirrolidin-2-ona; 4- (2, 2-difluorovinil) -1-{[6- (isopropilamino) -2- (trifluorometil) imidazo[1, 2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2-ona; 4- (2, 2-difluorovinil) -1-{[2- (trifluorometil) imidazo[1, 2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2-ona; 1-{[2-ciclopropil-6- (propilamino) imidazo[1, 2-b]piridazin-3-il]metil}-4- (2, 2-difluorovinil) pirrolidin-2-ona; 1- ({2-ciclopropil-6-[ (2-fluoroetil) amino]imidazo[1, 2-b]piridazin-3-il}metil) -4- (2, 2-difluorovinil) pirrolidin-2-ona; 1- ({2-ciclopropil-6-[ (2, 2-difluoroetil) amino]imidazo[1, 2-b]piridazin-3-il}metil) -4- (2, 2-difluorovinil) pirrolidin-2-ona; 1- ({2-ciclopropil-6-[ (2, 2, 2-trifluoroetil) amino]imidazo[1, 2-b]piridazin-3-il}metil) -4- (2, 2-difluorovinil) pirrolidin-2-ona; 4- (2, 2-difluoroetil) -1-{[2- (trifluorometil) imidazo[1, 2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2-ona; 1-{[2-ciclopropil-6- (ciclopropilamino) imidazo[1, 2-b]piridazin-3-il]metil}-4- (2, 2-difluorovinil) pirrolidin-2-ona; 1-[ (6-cloro-2-ciclobutilimidazo[1, 2-b]piridazin-3-il) metil]-4- (2, 2-difluorovinil) pirrolidin-2-ona; 1-{[6- (butilamino) -2- (trifluorometil) imidazo[1, 2-b]piridazin-3-il]metil}-4- (2, 2-difluorovinil) pirrolidin-2-ona; 1-{[6- (ciclobutilamino) -2- (trifluorometil) imidazo (1, 2-b]piridazin-3-il]metil}-4- (2, 2-difluorovinil) pirrolidin-2-ona; 1-[ (2-ciclopropil-6-metoxiimidazo[1, 2-b]piridazin-3-il) metil]-4- (2, 2-difluorovinil) pirrolidin-2-ona; 4- (2, 2-difluorovinil) -1-{[6-etoxi-2- (trifluorometil) imidazo[1, 2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2-ona; 4- (2, 2-difluorovinil) -1-{[6-isopropoxi-2- (trifluorometil) imidazo[1, 2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2-ona; 1-{[6- (ciclopropilmetoxi) -2- (trifluorometil) imidazo[1, 2-b]piridazin-3-il]metil}-4- (2, 2-difluorovinil) pirrolidin-2-ona; 1-{[6- (ciclobutilmetoxi) -2- (trifluorometil) imidazo[1, 2-b]piridazin-3-il]metil}-4- (2, 2-difluorovinil) pirrolidin-2-ona; 1-{[6- (ciclopropiloxi) -2- (trifluorometil) imidazo[1, 2-b]piridazin-3-il]metil}-4- (2, 2-difluorovinil) pirrolidin-2-ona; 4- (2, 2-difluorovinil) -1-{[6-propoxi-2- (trifluorometil) imidazo[1, 2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2-ona; 3-{[4- (2, 2-difluorovinil) -2-oxopirrolidin-1-il]metil}-2- (trifluorometil) imidazo[1, 2-b]piridazina-6-carbonitrilo; 4- (2, 2-difluorovinil) -1-{[6-tien-3-il-2- (trifluorometil) imidazo[1, 2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2-ona; 4- (2, 2-difluorovinil) -1-{[6-fenil-2- (trifluorometil) imidazo[1, 2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2-ona; 4- (2, 2-difluorovinil) -1-{[6-metil-2- (trifluorometil) imidazo[1, 2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2-ona; 4- (2, 2-difluorovinil) -1-{[6-piridin-3-il-2- (trifluorometil) imidazo[1, 2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2-ona; 4-propil-1-{[2- (trifluorometil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-b]piridazin-3-il]metil}pirrolidin-2-ona; 1-{ (6-metilimidazo[2, 1-b][1, 3, 4]tiadiazol-5-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[6- (4-metilfenil) imidazo[2, 1-b][1, 3, 4]tiadiazol-5-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[ (2-ciclopropil-6-fenilimidazo[2, 1-b][1, 3, 4]tiadiazol-5-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[ (6-metilimidazo[2, 1-b][1, 3]tiazol-5-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[ (6-cloroimidazo[2, 1-b][1, 3]tiazol-5-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[ (2, 6-dicloroimidazo (2, 1-b][1, 3]tiazol-5-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1- (3H-imidazo[4, 5-b]piridin-7-ilmetil) -4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[ (6-bromo-3H-imidazo[4, 5-b]piridin-7-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[ (2-fenil-3H-imidazo[4, 5-b]piridin-7-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[ (5-metil-3H-imidazo[4, 5-b]piridin-7-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[ (2-metil-3H-imidazo[4, 5-b]piridin-7-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 4-propil-1-{[5- (trifluorometil) -3H-imidazo[4, 5-b]piridin-7-il]metil}pirrolidin-2-ona; 1-[ (6-metil-3H-imidazo[4, 5-b]piridin-7-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[ (6-fenil-3H-imidazo[4, 5-b]piridin-7-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1- (1H-imidazol-4-ilmetil) -4-propilpirrolidin-2-ona; 1- ({1-[ (2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il) metil]-1H-imidazol-4-il}metil) -4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[ (1-metil-1H-imidazol-5-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-metil-5-[ (2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il) metil]-1H-imidazol-4-carbonitrilo; 1-metil-5-[ (2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il) metil]-1H-imidazol-4-carboxamida; N-bencil-2-{5-[ (2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il) metil]-1H-imidazol-1-il}acetamida; 1-metil-5-[ (2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il) metil]-1H-imidazol-2-carbonitrilo; 1-[ (4-cloro-1H-imidazol-5-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[ (4-bromo-1-metil-1H-imidazol-5-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[ (2, 4-dicloro-1-metil-1H-imidazol-5-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-metil-5-[ (2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il) metil]-1H-imidazol-2-ilcarbamato de bencilo; 1-[ (4-cloro-1-metil-1H-imidazol-5-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[ (2-brorno-1-metil-1H-imidazol-5-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[ (2-cloro-1-metil-1H-imidazol-5-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1- (1H-indol-2-ilmetil) -4-propilpirrolidin-2-ona; 1- (1H-indol-3-ilmetil) -4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[ (2-metil-1H-indol-3-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[ (7-metoxi-1H-indol-3-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[ (6-nitro-1H-indol-3-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 4-propil-1-{[6- (trifluorometil) -1H-indol-3-il]metil}pirrolidin-2-ona; 1-[ (5-nitro-1H-indol-3-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[ (7-fluoro-1H-indol-3-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[ (5-cloro-2-metil-1H-indol-3-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[2-furil (1H-indol-3-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1- (1H-indol-4-ilmetil) -4-propilpirrolidin-2-ona; 1- (1H-indol-7-ilmetil) -4-propilpirrolidin-2-ona; 1- (isoxazol-4-ilmetil) -4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[ (5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[5-cloro-1-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[ (1-bencil-5-cloro-1H-pirazol-4-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[ (6-bromo-2-metilpirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[ (2-metilpirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[ (6-bromo-2-fenilpirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) metil]-4-propytpirrolidin-2-ona; 1-[ (6-bromo-2-tien-2-ilpirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 4-propil-1-[ (2-tien-2-ilpirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) metil]pirrolidin-2-ona; 1-[ (6-bromo-2-ciclopropilpirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[ (6-bromo-2-terc-butilpirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[ (2-fenilpirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[ (2-terc-butil-6-ciclopropilpirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[2- (2-furil) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[ (2-metil-6-tien-2-ilpirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[ (2-metil-6-fenilpirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[2-metil-6- (1H-pirrol-2-il) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1- ({6-[ (1E) -hex-1-enil]-2-metilpirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il}metil) -4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[ (6-cloro-2-fenilpirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[2-metil-6- (feniletinil) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[ (6-bromo-2-fenilpirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) metil]-4- (2, 2-difluorovinil) pirrolidin-2-ona; 1-[ (6-hidroxi-2-metilpirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[ (6-metil-2-fenilpirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 4- (2, 2-difluorovinil) -1-[ (2-fenilpirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) metil]pirrolidin-2-ona; 1-[ (6-metoxi-2-fenilpirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[ (5-cloropirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 4- (2, 2-difluorovinil) -1-[ (5, 6-dimetil-2-fenilpirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) metil]pirrolidin-2-ona; 4- (2, 2-difluorovinil) -1-[ (6-fluoro-5-metil-2-fenilpirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) metil]pirrolidin-2-ona; 1-[ (5-metoxipirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[2- (4-bromofenil) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il]metil}-4- (2, 2-difluorovinil) pirrolidin-2-ona; 1-{[2- (4-fluorofenil) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 4- (2, 2-difluorovinil) -1-[ (6-metil-2-fenilpirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) metil]pirrolidin-2-ona; 4- (2, 2-difluorovinil) -1-[ (5-metil-2-fenilpirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) metil]pirrolidin-2-ona; 4- (2, 2-difluorovinil) -1-[ (2-tien-2-ilpirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) metil]pirrolidin-2-ona; 1-{[2- (4-clorofenil) -6-metilpirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[2- (4-clorofenil) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il]metil}-4- (2, 2-difluorovinil) pirrolidin-2-ona; 1-[ (6-cloro-2-fenilpirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) metil]-4- (2, 2-difluorovinil) pirrolidin-2-ona; 1-{[6-cloro-2- (4-clorofenil) pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il]metil}-4- (2, 2-difluorovinil) pirrolidin-2-ona; 1-[ (2-ciclopropil-5-metilpirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) metil]-4- (2, 2-difluorovinil) pirrolidin-2-ona; 1-[ (5-cloro-2-ciclopropilpirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) metil]-4- (2, 2-difluorovinil) pirrolidin-2-ona; 1-[ (5-cloro-2, 6-dimetilpirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il) metil]-4- (2, 2-difluorovinil) pirrolidin-2-ona; 1-[ (5-bromo-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-3-il) metil]-4- (2, 2-difluorovinil) pirrolidin-2-ona;

4. propil-1- (piridin-3-ilmetil) pirrolidin-2-ona; 1-[ (6-cloropiridin-3-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-{[6- (bencilamino) piridin-3-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[ (2-aminopiridin-3-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 4-propil-1- (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-ilmetil) pirrolidin-2-ona; 1-[ (2-isopropil-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[ (2-fenil-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 4-propil-1-[ (2-propil-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il) metil]pirrolidin-2-ona; 1-[ (6-bromo-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[ (1-benzoil-6-bromo-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[ (6-fenil-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[ (5-bromo-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il) metil]-4- (2, 2-difluorovinil) pirrolidin-2-ona; 1-[ (7-oxido-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 4-propil-1- (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-ilmetil) pirrolidin-2-ona; 4-propil-1- (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-ilmetil) pirrolidin-2-ona; 4-propil-1- (1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil) pirrolidin-2-ona; 4-propil-1- (1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-3-ilmetil) pirrolidin-2-ona; 4-propil-1- (1H-pirrolo[3, 2-b]piridin-3-ilmetil) pirrolidin-2-ona; 4-propil-1- (1H-pirrolo[3, 2-c]piridin-2-ilmetil) pirrolidin-2-ona; 4-propil-1- (1H-pirrolo[3, 2-c]piridin-3-ilmetil) pirrolidin-2-ona; 4-propil-1- (1, 3, 4-tiadiazol-2-ilmetil) pirrolidin-2-ona; 4-propil-1-{[3- (trifluorometil) [1, 2, 4]triazolo[4, 3-b]piridazin-8-il]metil}pirrolidin-2-ona; 1-[ (6-cloro-3-fenil[1, 2, 4]triazolo[4, 3-b]piridazin-8-il) metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-