Derivados azaindol espirocíclicos.

Derivados azaindol espirocíclicos de fórmula general I **Fórmula**

donde

A representa N ó CR7-10,

donde A representa N al menos una vez y como máximo dos veces, W representa NR4,

X representa NR17, O ó S

R1 y R2 representan, independientemente uno de otro, H; alquilo(C1-5), en cada caso saturado o insaturado, lineal o ramificado, mono o polisustituido o no sustituido; cicloalquilo(C3-8), en cada caso mono o polisustituido o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo unido a través de un alquilo(C1-3), en cada caso mono o polisustituido o no sustituido;

o los grupos R1 y R2 representan juntos CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR11CH2CH2 ó (CH2)3-6, donde que R11 es H; alquilo(C1-5), en cada caso saturado o insaturado, lineal o ramificado, mono o polisustituido o no sustituido; cicloalquilo(C3-8), en cada caso mono o polisustituido o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso mono o polisustituido o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo unido a través de un alquilo(C1-3), en cada caso mono o polisustituido o no sustituido; C(O)fenilo, C(O)heteroarilo, C(O)alquilo(C1-5), en cada caso sustituido o no sustituido;

R3 representa alquilo(C1-8), en cada caso saturado o insaturado, lineal o ramificado, mono o polisustituido o no sustituido; cicloalquilo(C3-8), en cada caso mono o polisustituido o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono o polisustituido; arilo, cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo unido a través de un grupo alquilo(C1-3), en cada caso no sustituido o mono o polisustituido.

Derivados azaindol espirocíclicos.

La presente invención se refiere a derivados azaindol espirocíclicos sustituidos, a métodos para su producción, a medicamentos que contienen estos compuestos y al uso de los derivados azaindol espirocíclicos sustituidos para la producción de medicamentos.

El tratamiento de estados de dolor crónicos y no crónicos tiene gran importancia en medicina. Existe una necesidad a nivel mundial de terapias analgésicas efectivas. La urgente demanda de acción orientada a tratamientos de estados de dolor crónicos y no crónicos satisfactorios para el paciente y orientados a los resultados, entendiéndose con ello un tratamiento del dolor exitoso y satisfactorio para el paciente, se pone de manifiesto en la gran cantidad de trabajos científicos que han aparecido últimamente en el campo de la analgesia aplicada y del estudio de los fundamentos de la nocicepción.

Los opioides µ clásicos, como la morfina, son muy efectivos en la terapia de dolores fuertes a muy fuertes y de gran importancia en la terapia del dolor. Sin embargo, ventajosamente es posible que además de sobre el receptor opioide µ se influya también en otros receptores opioides, en particular en el receptor ORL-1, ya que los opioides µ puros también tienen efectos secundarios no deseables, como estreñimiento y disnea, pero también pueden provocar dependencia. También los receptores opioide 8, K y ORL-1 participan en eventos de dolor (Opioids: Introduction, página 127-150, Further Opioid Recptors, 455-476 en: Analgesics - From Chemistr y and Pharmacology to Clinical Application, Wiley VCH, 2002) .

El receptor ORL-1 participa además en la regulación de otros procesos fisiológicos y patofisiológicos. Entre estos se encuentran el aprendizaje y la memoria (Manabe y col., Nature, 394, 1997, página 577-581) , la capacidad auditiva (Nishi et al., EMBO J., 16, 1997, página 1858-1864) , así como numerosos procesos adicionales. En un artículo sinóptico de Calo y col. (Br. J. Pharmacol., 129, 2000, 1261-1283) se muestra una sinopsis sobre las indicaciones o procesos biológicos en los que el receptor ORL-1 desempeña un papel o muy probablemente podría desempeñar un papel. Se mencionan, entre otros, analgesia, estimulación y regulación de la ingesta de alimentos, influencia sobre agonistas µ como la morfina, tratamiento de síntomas de desintoxicación, reducción del potencial de adicción a opioides, ansiedad, modulación de la actividad motora, trastornos de la memoria, epilepsia; modulación de neurotransmisores, en particular de glutamato, serotonina y dopamina, y con ello enfermedades neurodegenerativas; influencia en el sistema cardiovascular, una erección, diuresis, antinatriuresis, metabolismo de electrolitos, presión arterial, enfermedades de acumulación de agua, motilidad intestinal (diarrea) , efectos relajantes de las vías respiratorias, reflejo de micción (incontinencia urinaria) . Se discute además el uso de agonistas y antagonistas como anoréticos, analgésicos (también en coadministración con opioides) o nootrópicos.

Del estado de la técnica (WO 04043967) se conocen compuestos de estructura similar que tienen una elevada afinidad por el receptor ORL-1 y el receptor opiode µ. Sin embargo, en estos compuestos el heterociclo aromático es un anillo indol donde ningún átomo de carbono puede estar sustituido con un átomo de nitrógeno.

El objetivo de la presente invención es proporcionar otros medicamentos que actúen sobre el sistema receptor opioide y que, por ello, sean adecuados para medicamentos, en particular para el tratamiento de las diversas enfermedades relacionadas con este sistema y para el uso en las indicaciones relacionadas con este.

donde A representa N ó CR7-10, donde A representa N al menos una vez y como máximo dos veces,

W representa NR4, representa NR17, O ó S

R1 y R2 representan, independientemente uno de otro, H; alquilo (C1-5) , en cada caso saturado o insaturado, lineal o ramificado, mono o polisustituido o no sustituido; cicloalquilo (C3-8) , en cada caso mono o polisustituido o no sustituido; o arilo, cicloalquilo (C3-8) o heteroarilo unido a través de un alquilo (C1-3) , en cada caso mono o polisustituido o no sustituido;

o los grupos R1 y R2 representan juntos CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR11CH2CH2 ó (CH2) 3-6, donde que R11 es H; alquilo (C1-5) , en cada caso saturado o insaturado, lineal o ramificado, mono o polisustituido o no sustituido; cicloalquilo (C3-8) , en cada caso mono o polisustituido o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso mono o polisustituido o no sustituido; o arilo, cicloalquilo (C3-8) o heteroarilo unido a través de un alquilo (C1-3) , en cada caso mono o polisustituido o no sustituido; C (O) fenilo, C (O) heteroarilo, C (O) alquilo (C1-5) , en cada caso sustituido o no sustituido;

R3 representa alquilo (C1-8) , en cada caso saturado o insaturado, lineal o ramificado, mono o polisustituido o no sustituido; cicloalquilo (C3-8) , en cada caso mono o polisustituido o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono o polisustituido; arilo, cicloalquilo (C3-8) o heteroarilo unido a través de un grupo alquilo (C1-3) , en cada caso no sustituido o mono o polisustituido;

R4 representa H; alquilo (C1-5) , saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o mono o polisustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido o no sustituido; arilo, heteroarilo o cicloalquilo unido a través de un grupo alquilo (C1-3) , en cada caso mono o polisustituido o no sustituido; COR12; SO2R12; donde R12 es H; alquilo (C1-5) , en cada caso saturado o insaturado, lineal o ramificado, mono o polisustituido o no sustituido; cicloalquilo (C3-8) , en cada caso saturado o insaturado, mono o polisustituido o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso mono o polisustituido o no sustituido; o arilo, cicloalquilo (C3-8) o heteroarilo unido a través de un alquilo (C1-3) , en cada caso mono o polisustituido o no sustituido; OR13; NR14R15;

R5 representa =O; H; COOR13, CONR13, OR13; alquilo (C1-5) , saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o mono o polisustituido; cicloalquilo (C3-8) , saturado o insaturado, no sustituido o mono o polisustituido; arilo o heteroarilo, no sustituido o mono o polisustituido; o arilo, cicloalquilo (C3-8) o heteroarilo unido a través de un alquilo (C1-3) , no sustituido o mono o polisustituido;

R6 representa H; F, Cl, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, SO2OR13, CN, COOR13, NR14R15; alquilo (C1-5) , saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o mono o polisustituido; cicloalquilo (C3-8) , saturado o insaturado, no sustituido o mono o polisustituido; arilo o heteroarilo, no sustituido o mono

o polisustituido; o arilo, cicloalquilo (C3-8) o heteroarilo unido a través de un alquilo (C1-3) , no sustituido

o mono o polisustituido;

o R5 y R6 significan juntos (CH2) n, con n = 2, 3, 4, 5 ó 6, donde opcionalmente algunos átomos de hidrógeno individuales también pueden sustituirse por F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, CN ó alquilo (C1-5) ;

R7, R8, R9 y R10 representan, independientemente uno de otro, H, F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, NR14R15

SO2OR13, CN, COOR13, ; alquilo (C1-5) , cicloalquilo (C3-8) , no sustituido o mono o polisustituido; arilo o heteroarilo, no sustituido o mono o polisustituido; o arilo, cicloalquilo (C3-8) o heteroarilo unido a través de un alquilo (C1-3) , no sustituido o mono o polisustituido; donde R13 significa H; alquilo (C1-5) , en cada caso saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o mono o polisustituido; cicloalquilo (C3-8) , en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o mono o polisustituido; arilo o heteroarilo, no sustituido o mono o polisustituido; o arilo, cicloalquilo (C3-8) o heteroarilo unido a través de un alquilo (C1-3) , no sustituido o mono o polisustituido;

R14 y R15 significan, independientemente uno de otro, H; alquilo (C1-5) , en cada caso saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o mono o polisustituido; o cicloalquilo (C3-8) , en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o mono o polisustituido; arilo o heteroarilo, no sustituido o mono o polisustituido; o arilo, cicloalquilo (C3-8) o heteroarilo unido a través de un alquilo (C1-3) , no sustituido o mono o polisustituido;

o R14 y R15 juntos constituyen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR16CH2CH2 ó (CH2) 3-6, donde R16 significa H; alquilo (C1-5) , saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o mono o polisustituido;

R17

representa H; alquilo (C1-8) , saturado o insaturado, lineal o ramificado; COR12 oSO2R12,

en forma de racemato; de enantiómeros, diastereoisómeros, mezcla de enantiómeros o diastereómeros... [Seguir leyendo]

1. Derivados azaindol espirocíclicos de fórmula general I

donde A representa N ó CR7-10, donde A representa N al menos una vez y como máximo dos veces, W representa NR4, X representa NR17, O ó S R1 y R2 representan, independientemente uno de otro, H; alquilo (C1-5) , en cada caso saturado o insaturado, lineal o ramificado, mono o polisustituido o no sustituido; cicloalquilo (C3-8) , en cada caso mono o polisustituido o no sustituido; o arilo, cicloalquilo (C3-8) o heteroarilo unido a través de un alquilo (C1-3) , en cada caso mono o polisustituido o no sustituido;

o los grupos R1 y R2 representan juntos CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR11CH2CH2 ó (CH2) 3-6, donde que R11 es H; alquilo (C1-5) , en cada caso saturado o insaturado, lineal o ramificado, mono o polisustituido o no sustituido; cicloalquilo (C3-8) , en cada caso mono o polisustituido o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso mono o polisustituido o no sustituido; o arilo, cicloalquilo (C3-8) o heteroarilo unido a través de un alquilo (C1-3) , en cada caso mono o polisustituido o no sustituido; C (O) fenilo, C (O) heteroarilo, C (O) alquilo (C1-5) , en cada caso sustituido o no sustituido; R3 representa alquilo (C1-8) , en cada caso saturado o insaturado, lineal o ramificado, mono o polisustituido o no sustituido; cicloalquilo (C3-8) , en cada caso mono o polisustituido o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o mono o polisustituido; arilo, cicloalquilo (C3-8) o heteroarilo unido a través de un grupo alquilo (C1-3) , en cada caso no sustituido o mono o polisustituido; R4 representa H; alquilo (C1-5) , saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o mono o polisustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido o no sustituido; arilo, heteroarilo o cicloalquilo unido a través de un grupo alquilo (C1-3) , en cada caso mono o polisustituido o no sustituido; COR12; SO2R12; donde R12 es H; alquilo (C1-5) , en cada caso saturado o insaturado, lineal o ramificado, mono o polisustituido o no sustituido; cicloalquilo (C3-8) , en cada caso saturado o insaturado, mono o polisustituido o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso mono o polisustituido o no sustituido; o arilo, cicloalquilo (C3-8) o heteroarilo unido a través de un alquilo (C1-3) , en cada caso mono o polisustituido o no sustituido; OR13; NR14R15; R5 representa =O; H; COOR13, CONR13, OR13; alquilo (C1-5) , saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o mono o polisustituido; cicloalquilo (C3-8) , saturado o insaturado, no sustituido o mono o polisustituido; arilo o heteroarilo, no sustituido o mono o polisustituido; o arilo, cicloalquilo (C3-8) o heteroarilo unido a través de un alquilo (C1-3) , no sustituido o mono o polisustituido; R6 representa H; F, Cl, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, SO2OR13, CN, COOR13, NR14R15; alquilo (C1-5) , saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o mono o polisustituido;

cicloalquilo (C3-8) , saturado o insaturado, no sustituido o mono o polisustituido; arilo o heteroarilo, no sustituido o mono o polisustituido; o arilo, cicloalquilo (C3-8) o heteroarilo unido a través de un alquilo (C1-3) , no sustituido o mono o polisustituido;

o R5 y R6 significan juntos (CH2) n, con n = 2, 3, 4, 5 ó 6, donde opcionalmente algunos átomos de hidrógeno individuales también pueden sustituirse por F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, CN ó alquilo (C1-5) ;

R7, R8, R9 y R10 representan, independientemente uno de otro, H, F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, SO2OR13, CN, COOR13, NR14R15; alquilo (C1-5) , cicloalquilo (C3-8) , no sustituido o mono o polisustituido; arilo o heteroarilo, no sustituido o mono o polisustituido; o arilo, cicloalquilo (C3-8) o heteroarilo unido a través de un alquilo (C1-3) , no sustituido o mono o polisustituido; donde R13 significa H; alquilo (C1-5) , en cada caso saturado o insaturado, lineal o ramificado, no 50 sustituido o mono o polisustituido; cicloalquilo (C3-8) , en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o mono o polisustituido; arilo o heteroarilo, no sustituido o mono o polisustituido; o arilo, cicloalquilo (C3-8) o heteroarilo unido a través de un alquilo (C1-3) , no sustituido o mono o polisustituido; R14 y R15 significan, independientemente uno de otro, H; alquilo (C1-5) , en cada caso saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o mono o polisustituido; o cicloalquilo (C3-8) , en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o mono o polisustituido; arilo o heteroarilo, no sustituido o mono o polisustituido; o arilo, cicloalquilo (C3-8) o heteroarilo unido a través de un alquilo (C1-3) , no sustituido o mono o polisustituido;

o R14 y R15 juntos constituyen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR16CH2CH2 ó (CH2) 3-6, donde R16 significa H; alquilo (C1-5) , saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o mono o polisustituido;

R17

representa H; alquilo (C1-8) , saturado o insaturado, lineal o ramificado; COR12 oSO2R12,

en forma de racemato; de enantiómeros, diastereoisómeros, mezcla de enantiómeros o diastereómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual; de bases y/o sales de ácidos fisiológicamente aceptables.

2. Derivados azaindol espirocíclicossegún la reivindicación 1, caracterizados porque los alquilos (C1-8) , alquilos (C1-5) , alquilos (C1-3) o alquilenos (C2-3) y los grupos cicloalquilo (C3-8) mencionados pueden en cada caso estar mono o polisustituidos con F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-alquilo (C1-6) , NH-alquil (C1-6) -OH, N (alquilo (C1-6) ) 2, N (alquil (C1-6) -OH) 2, NO2, SH, S-alquilo (C1-6) , OH, O-alquilo (C1-6) , O-alquil (C1-6) -OH, C (=O) alquilo (C1-6) , CO2H, CO2-alquilo (C1-6) , CF3, OCF3, alquilo (C1-6) ; los grupos arilo o heteroarilo mencionados pueden estar en cada caso mono o polisustituidos con F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-alquilo (C1-6) , NH-alquil (C1-6) -OH, N (alquilo (C1-6) ) 2, N (alquil (C1-6) -OH) 2, NO2, SH, S-alquilo (C1-6) , OH, O-alquilo (C 1-6) , O-alquil (C1-6) -OH, C (=O) alquilo (C1-6) , CO2H, CO2-alquilo (C1

6) , CF3, OCF3, alquilo (C1-6) ; o fenoxi.

3. Derivados azaindol espirocíclicos según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque R1 y R2, independientemente uno de otro, representan H; alquilo (C1-5) saturado o insaturado, lineal o ramificado, mono o polisustituido; ó los grupos R1 y R2 forman juntos un anillo y significan CH2-CH2-OCH2-CH2, CH2-CH2-NR11CH2-CH2 ó (CH2) 3-6, siendo R11 H, alquilo (C1-5) saturado o insaturado, lineal o ramificado, mono o polisustituido.

4. Derivados azaindol espirocíclicos según la reivindicación 3, caracterizados porque R1 y R2 representan CH3.

5. Derivados azaindol espirocíclicos según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque R3 significa propilo, butilo, pentilo, hexilo, fenilo, furilo, tiofenilo, naftilo, bencilo, benzofuranilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxodanilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, triazolilo o benzotiofenilo, en cada caso no sustituido o mono o polisustiuido; fenilo, furilo o tiofenilo unido a través de un grupo alquilo (C1-3) lineal saturado, en cada caso no sustituido o mono o polisustituido.

6. Derivados azaindol espirocíclicos según la reivindicación 5, caracterizados porque R3 significa butilo, etilo, 3-metoxipropilo, benzotiofenilo, fenilo, 3-metilfenilo, 3-fluorofenilo, benzo[1, 3]-dioxolilo, bencilo, 1-metil-1, 2, 4-triazolilo, tienilo o fenetilo.

7. Derivados azaindol espirocíclicos según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque R5 representa H, alquilo (C1-5) lineal o ramificado, no sustituido o mono o polisustituido, o COOR13.

8. Derivados azaindol espirocíclicos según la reivindicación 7, caracterizados porque R5 significa H.

9. Derivados azaindol espirocíclicos según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque R6 representa H, alquilo (C1-5) , arilo o arilo unido a través de un grupo alquilo (C1-3) .

10. Derivados azaindol espirocíclicos según la reivindicación 9, caracterizados porque R6 representa H.

11. Derivados azaindol espirocíclicos según la reivindicación 1, caracterizados porque R7, R8, R9 y R10 representan, independientemente uno de otro, H; metilo, etilo, propilo, butilo; piridilo, O-bencilo, F, Cl, Br, I, CF3, OH, OCH3, NH2, COOH, COOCH3, NHCH3 o N (CH3) 2 o NO2.

12. Derivados azaindol espirocíclicos según la reivindicación 11, caracterizados porque R7, R8, R9 y R10 representan H.

13. Derivados azaindol espirocíclicos según cualquiera de las reivindicaciones 1 - 12, caracterizados porque la fórmula general I adopta el significado de una de las fórmulas generales Ia ó Ib

5 14. Derivados azaindol espirocíclicos según la reivindicación 1, caracterizados porque pertenecen al

grupo

(1) 4- (dimetilamino) -4-fenil-espiro[ciclohexan-1, 8'- (5, 6, 8, 9-tetrahidropirano[3, 4-b]-7-azaindol) ]

(2) metansulfonato de 4- (dimetilamino) -4-fenil-espiro[ciclohexan-1, 8'- (5, 6, 8, 9-tetrahidropirano[3, 4-b]-7

10 (3) azaindol) ]; 4- (dimetilamino) -4-fenil-espiro[ciclohexan-1, 6'- (5, 6, 8, 9-tetrahidropirano[3, 4-b]-5-azaindol) ]

(4) metansulfonato de 4- (dimetilamino) -4-tiofen-2-il-espiro[ciclohexan-1, 8'- (5, 6, 8, 9-tetrahidropirano[3, 4

b]-7-azaindol) ];

(5) 4- (dimetilamino) -4-tiofen-2-il-espiro-[ciclohexan-1, 6'- (5, 6, 8, 9-tetrahidro-pirano[3, 4-b]-5-azaindol) ]

15 (6) citrato (4:3) azaindol) ]; de 4- (dimetilamino) -4-fenil-espiro[ciclohexan-1, 8'- (5, 6, 8, 9-tetrahidropirano[3, 4-b]-7

(7) citrato (1:1) de 4- (metilamino) -4-fenil-espiro[ciclohexan-1, 8'- (5, 6, 8, 9-tetrahidropirano[3, 4-b]-7

azaindol) ];

(8) citrato (4:3) de 4- (metilamino) -4-tiofen-2-il-espiro[ciclohexan-1, 8'- (5, 6, 8, 9-tetrahidropirano[3, 4-b]-7

20 (9) azaindol) ]; citrato (1:1) de 4- (dimetilamino) -4-benzo[1, 3-dioxol]-espiro[ciclohexan-1, 8'- (5, 6, 8, 9

tetrahidropirano[3, 4-b]-7-azaindol) ];

(10) citrato (1:1) de 4- (dimetilamino) -4- (benzotiofen-2-il) -espiro[ciclohexan-1, 8'- (5, 6, 8, 9

tetrahidropirano[3, 4-b]-7-azaindol) ];

25 (12) citrato (4:3) de 4- (dimetilamino) -4- (3-fluorofenil) -espiro[ciclohexan-1, 8'- (5, 6, 8, 9-tetrahidropirano[3, 4b]-7-azaindol) ];

(13) citrato (1:1) de 4- (dimetilamino) -4- (3-metilfenil) -espiro[ciclohexan-1, 8'- (5, 6, 8, 9-tetrahidropirano[3, 4-b]

7-azaindol) ];

(14) citrato (1:1) de 4- (dimetilamino) -4- (but-1-il) -espiro-[ciclohexan-1, 8'- (5, 6, 8, 9-tetrahidropirano[3, 4-b]-7

30 (15) azaindol) ]; citrato (1:1) 4- (dimetilamino) -4-feniletil-espiro[ciclohexan-1, 8'- (3-trifluoro-metil-5, 6, 8, 9

tetrahidropirano[3, 4-b]-7-azaindol) ];

(17) citrato (2:3) de 4- (dimetilamino) -4-etil-espiro[ciclohexan-1, 8'- (5, 6, 8, 9-tetrahidropirano[3, 4-b]-7

azaindol) ];

35 (18) citrato (2:3) de 4- (dimetilamino) -4-feniletil-espiro[ciclohexan-1, 8'- (5, 6, 8, 9-tetrahidropirano[3, 4-b]-7azaindol) ];

(19) citrato (1:1) de 4-bencil-4-morfolin-espiro[ciclohexan-1, 8'- (5, 6, 8, 9-tetrahidro-pirano[3, 4-b]-7

azaindol) ];

(20) citrato (1:1) de 4- (dimetilamino) -4- (3-metoxipropil) -espiro[ciclohexan-1, 8'- (5, 6, 8, 9

40 (21) tetrahidropirano[3, 4-b]-7-azaindol) ]; citrato (1:1) de 4- (dimetilamino) -4-fenil-espiro[ciclohexan-1, 8'- (5, 6, 8, 9-tetrahidropirano[3, 4-b]-7

azaindol) ];

(22) citrato (1:1) de 4- (dimetilamino) -4-tiofen-2-il-espiro[ciclohexan-1, 8'- (5, 6, 8, 9-tetrahidropirano[3, 4-b]-7

azaindol) ];

45 (23) citrato (1:1) azaindol) ]; de 4- (dimetilamino) -4-fenil-espiro[ciclohexan-1, 6'- (5, 6, 8, 9-tetrahidropirano[3, 4-b]-5

(24) citrato (1:1) de 4- (dimetilamino) -4-fenil-espiro[ciclohexan-1, 6'- (5, 6, 8, 9-tetrahidropirano[3, 4-b]-5

azaindol) ];

(25) citrato (1:1) de 4-butil-4- (dimetilamino) -espiro[ciclohexan-1, 8'- (5, 6, 8, 9-tetrahidropirano[3, 4-b]-7

azaindol) ];

(26) citrato (1:1) de 4-butil-4- (dimetilamino) -espiro[ciclohexan-1, 8'- (5, 6, 8, 9-tetrahidropirano[3, 4-b]-7

azaindol) ];

5 (27) citrato (1:1) de 4-bencil-4-morfolin-espiro[ciclohexan-1, 8'- (3-trifluorometil-5, 6, 8, 9-tetrahidropirano[3, 4b]-7-azaindol) ];

(28) citrato (1:1) de 4- (dimetilamino) -4-fenil-espiro[ciclohexan-1, 8'- (3-trifluorormetil-5, 6, 8, 9

tetrahidropirano[3, 4-b]-7-azaindol) ];

(29) citrato (1:1) de 4- (acetidin-1-il) -4-fenil-espiro[ciclohexan-1, 8'- (5, 6, 8, 9-tetrahidropirano[3, 4-b]-7

10 (30) azaindol) ]; citrato (2:1) de 4-butil-4- (pirrolidin-1-il) -espiro[ciclohexan-1, 8'- (5, 6, 8, 9-tetrahidropirano[3, 4-b]-7

azaindol) ];

(31) citrato (1:1) de 4- (dimetilamino) -4-fenil-espiro[ciclohexan-1, 8'- (5, 6, 8, 9-tetrahidrotiopirano[3, 4-b]-7

azaindol) ];

15 (32) citrato (1:1) de 4- (dimetilamino) -4-fenil-espiro[ciclohexan-1, 6'- (5, 6, 8, 9-tetrahidrotiopirano[3, 4-b]-5azaindol) ];

(33) citrato (1:1) de 4- (1-metil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -4- (metilamino) -espiro[ciclohexan-1, 8'- (5, 6, 8, 9

tetrahidropirano[3, 4-b]-7-azaindol) ];

(34) citrato (1:1) de 4- (1-metil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -4- (metilamino) -espiro[ciclohexan-1, 8'- (5, 6, 8, 9

tetrahidropirano[3, 4-b]-7-azaindol) ];

20 en forma de racemato; de enantiómeros, diastereoisómeros, de mezcla de enantiómeros o

diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual; de bases y/o sales de ácidos

fisiológicamente aceptables.

15. Procedimiento para producir los derivados azaindol espirocíclicos de fórmula general I, caracterizado

25 porque en un medio de reacción, en presencia de fluoruro o en presencia de un ácido orgánico o inorgánico, preferiblemente HCl, ácido acético, ácido trifluoroacético, trifluoruro de boro, a una

temperatura de preferiblemente -70ºC a 300ºC, los compuestos de fórmula general III se transforman

los cuales a continuación se hacen reaccionar, mediante la adición de al menos un ácido orgánico o de sus trimetilsilil ésteres, o de un ácido inorgánico, o mediante la adición de al menos una sal de un metal de transición, con las cetonas de fórmula general VII

en un disolvente o mezcla de disolventes adecuada, por ejemplo diclorometano, dicloroetano,

35 cloroformo, acetonitrilo, dietil éter o nitroetano, a temperaturas de 0 a 150ºC, opcionalmente utilizando microondas.

16. Medicamento que contiene al menos un derivado azaindol sustituido según la reivindicación 1,

caracterizado porque en cada caso se encuentra en forma de racemato, de estereoisómeros puros,

en particular de enantiómeros y diaestereoisómeros, en forma de mezcla, en cualquiera proporción

40 de mezcla; en forma de ácidos o bases o en forma de sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles o de sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles; o en forma de solvatos,

en particular de hidratos, opcionalmente junto con aditivos y/o coadyuvantes adecuados y/u

opcionalmente otros principios activos adicionales.

17. Utilización de un derivado azaindol sustituido según la reivindicación 1, en forma de racemato, de estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros y diaestereoisómeros, en forma de mezcla, en cualquiera proporción de mezcla; en forma de ácidos o bases o en forma de sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles o de sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles; o en forma de solvatos, en particular de hidratos, para producir un medicamento para el tratamiento del dolor, en particular del dolor agudo, neuropático o crónico.

18. Utilización de un derivado azaindol sustituido según la reivindicación 1 para producir un medicamento para el tratamiento de estados de ansiedad, de estrés y síndromes relacionados con el estrés, depresiones, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, catalepsia, disfunciones cognitivas generales, trastornos del aprendizaje y la memoria (como nootrópico) , eventos inflamatorios, abuso y/o dependencia de alcohol y/o drogas y/o medicamentos, disfunciones sexuales, enfermedades cardiovasculares, hipotensión, hipertensión, tinitus, prurito, migraña, sordera, motilidad intestinal deficiente, trastornos de la ingesta de alimentos, anorexia, obesidad, trastornos locomotores, diarrea, caquexia, incontinencia urinaria y como relajante muscular,

anticonvulsivo o anestésico y para ser coadministrado en el caso de un tratamiento con un analgésico opioide o con un anestésico, para la diuresis o la antinatriuresis, la anxiolisis, para la modulación de la actividad motora, para la modulación de neurotransmisores y el tratamiento de enfermedades neurodegerativas asociadas, para el tratamiento de síntomas de desintoxicación y/o para reducir el potencial de adicción a los opioides.