Compuestos tricíclicos inhibidores de la PI3K y métodos de uso.

Un compuesto elegido de la fórmula I:**Fórmula**

y estereoisómeros,

isómeros geométricos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:

las líneas discontinuas indican un doble enlace opcional, pero por lo menos una línea discontinua es un doble enlace;

X1 es N, CR1 o -C(R1)2O- ;

X2 es N;

X3 es C o CR3;

A es un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5, 6 ó 7 eslabones, fusionado con X2 y X3, opcionalmente sustituido por uno o más grupos R5;

R1 y R3 se eligen con independencia entre H, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3, -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -COC(CH3)3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CO-NH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, ≥O, -OH, -OCH3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -S(O)2CH3, ciclopropilo, ciclobutilo, oxetanilo, morfolino y 1,1-dioxo-tiopiran-4-ilo;

R4 se elige entre arilo C6-C20, heterociclilo que tiene 3-20 átomos en el anillo y heteroarilo que tiene 5-20 átomos, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más grupos R6 elegidos con independencia entre F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH3, -CH2CN, -CN, -CF3, -CH2OH, -CO2H, -CONH2, -CONH(CH3), -CO-N(CH3)2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCOCH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -SH, -NHC(≥O)NHCH3, -NHC(≥O)NHCH2CH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(≥O)OC(CH3)3, -S(O)2CH3, bencilo, benciloxi, morfolinilo, morfolinometilo y 4-metilpiperazin-1-ilo; y

R5 se elige con independencia entre alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -(alquileno C1-C12)-(carbociclilo C3-C12), -(alquileno C1-C12)-(heterociclilo que tiene 3-20 átomos en el anillo), -(alquileno C1-C12)-C(≥O)- (hetero-ciclilo que tiene 3-20 átomos en el anillo), -(alquileno C1-C12)-(arilo C6-C20), y -(alquileno C1-C12)- (heteroarilo que tiene 5-20 átomos); o dos grupos R5 geminales forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3, 4, 5 ó 6 eslabones, dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos elegidos con independencia entre F, Cl, Br, I,

-CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3, -CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -COCH3, -COC(CH3)3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CO-NH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, ≥O, -OH, -OCH3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -S(O)2CH3, ciclopropilo, ciclobutilo, oxetanilo, morfolino y 1,1- dioxo-tiopiran-4-ilo;

mor se elige entre:**Fórmula**

Compuestos tricíclicos inhibidores de la PI3K y métodos de uso Ã?mbito de la invención La invención se refiere en general a compuestos que tienen actividad anticancerosa o actividad antiinflamatoria y de modo más específico a compuestos que despliegan actividad contra la quinasa PI3. La invención se refiere también a métodos para utilizar los compuestos en el diagnóstico o tratamiento de células de mamíferos “in vitro”, “in situ” o “in vivo” o de estados patológicos asociados.

Antecedentes de la invención El fosfatidilinositol (abreviado a continuación como “PI”) es uno de los muchos fosfolípidos encontrados en las membranas celulares, que desempeña un papel importante en la transducción de señales intracelulares. La señalización celular a través de fosfoinositidos fosforilados en posición 3’ interviene en una gran variedad de procesos celulares, p.ej. la transformación maligna, la señalización de factores de crecimiento, la inflamación y la inmunidad (Rameh y col., J. Biol. Chem. 274, 8347-8350, 1999) . La enzima que interviene en la generación de estos productos fosforilados de señalización, la fosfatidilinositol-3-quinasa (también llamada quinasa PI-3 o PI3K) , se identificó originalmente como actividad asociada a las oncoproteínas víricas y a las tirosina-quinasas de receptores de factores de crecimiento, que fosforilan al fosfatidilinositol (PI) y a sus derivados fosforilados en el hidroxilo de la posición 3’ del anillo inositol (Panayotou y col., Trends Cell. Biol. 2, 358-60, 1992) .

Las fosfoinositido-3-quinasas (PI3K) son quinasas lípidas que fosforilan a los lípidos en el resto 3-hidroxilo del anillo inositol (Whitman y col., Nature 332, 664, 1988) . Los fosfolípidos fosforilados en posición 3 (PIP3s) generados por las PI3-quinasas actúan como segundos mensajeros que reclutan quinasas con dominios de unión lípidos (incluidas 25 las regiones de homología de plecstrina (PH) ) , como son la Akt y la quinasa-1 dependiente de fosfoinositidos (PDK1) . La unión de la Akt a las PIP3 de membrana provoca la traslocación de la Akt hacia la membrana plasmática, poniendo a la Akt en contacto con la PDK1, que es la que causa la activación de la Akt. La fosfatasa supresora tumoral, la PTEN, desfosforila a la PIP3 y, de este modo, actúa como regulador negativo de la activación de la Akt. Las quinasas PIP3 Akt y PDK1 son importantes para la regulación de muchos procesos celulares, incluida la regulación del ciclo celular, la proliferación, la supervivencia, la apóptosis y la motilidad y son componentes significativos de los mecanismos moleculares de enfermedades tales como el cáncer, la diabetes y la inflamación inmune (Vivanco y col., Nature Rev. Cancer 2, 489, 2002; Phillips y col., Cancer 83, 41, 1998) .

La principal isoforma de la quinasa PI3 en el cáncer es la quinasa PI3 del grupo I, la p110-α (alfa) (US 5824492; US

5846824; US 6274327) . Otras isoformas intervienen en enfermedades cardiovasculares e inmuno-inflamatorias (Workman, P., Biochem. Soc. Trans. 32, 393-396, 2004; Patel y col., Proceedings of the American Association of Cancer Research (resumen LB-247) , 95ª Convención Anual, 27-31 de marzo de 2004, Orlando, Florida, EE.UU.; Ahmadi, K. y Waterfield, M.D., Encyclopedia of Biological Chemistr y (Lennarz, W.J., Lano, M.D., coords.) , Elsevier/Academic Press, 2004) . El mecanismo de la quinasa PI3/Akt/PTEN es una diana atractiva para el desarrollo de fármacos contra el cáncer, ya que se espera que tales agentes inhiban la proliferación, inviertan la represión de la apóptosis y superen la resistencia a los agentes citotóxicos que surge en las células cancerosas. Ya se han descrito inhibidores de la quinasa PI3 (Folkes y col., J. Med. Chem. 51, 5522-5532, 2008; Yaguchi y col., Jour. of the Nat. Cancer Inst. 98 (8) , 545-556, 2006) .

Los gliomas malignos son los tumores cerebrales primarios más frecuentes en los adultos. En el glioblastoma (GBM) , el subtipo más agresivo de los gliomas, la formación y el crecimiento del tumor parecen impulsados por la amplificación o sobreexpresión de productos genéticos que intervienen en la transducción de señales iniciada por el factor de crecimiento, actuando en cooperación con alteraciones genéticas que desbaratan el control del ciclo celular (Holland, E.C., Nat. Rev. Genet. 2, 120–129, 2001) . Entre las alteraciones genómicas descritas en el caso del GBM,

la mutación PTEN y/o la deleción son las más comunes, siendo su frecuencia estimada del 70-90% (Nutt, C., Louis, D.N., Cancer of the Nervous System (McGraw–Hill, Nueva York) , 2ª ed., pp. 837–847, 2005) . Estos hallazgos junto con el valor de diagnóstico del estado de la PTEN en los casos de GBM (Phillips, H.S. y col., Cancer Cell 9, 157– 163, 2006) sugieren la importancia del mecanismo de la fosfoinositida-3-quinasa (PI3K) /Akt en la promoción de los tumores malignos gliales muy agresivos, así como las oportunidades de tratamiento con inhibidores de la PI3K que 55 poseen propiedades, que les permiten atravesar la barrera hematoencefálica.

Los gliomas malignos se tratan con una combinación de cirugía, radiación y temozolomida (TEMODAR™) , pero estas terapias fracasan finalmente en una frecuencia elevada, debido a la recurrencia del tumor. Se requieren terapias adicionales para aportar concentraciones eficaces de fármacos eficaces al cerebro para tratar los trastornos 60 de hiperproliferación, por ejemplo el glioblastoma y cáncer metastásico cerebral. Inhibidores de la P13K de pequeña molécula se describen en la WO 2010/052569 A2; Hayakawa, et al. (2007) Bioorg. Chem. Lett. 17:2438-2442; y US 2003/0236271 A1.

Resumen de la invención El invento se define por medio de las reivindicaciones anexas. La descripción que sigue está sujeta a esta limitación. Todos los aspectos y realizaciones que están señaladas como “aspecto del invento” pero no cubiertos por las reivindicaciones son meramente aspectos de la presente divulgación y no forman parte del invento.

La invención se refiere en general a compuestos tricíclicos inhibidores de la PI3K de la fórmula I, que tienen actividad anticancerosa, actividad antiinflamatoria o propiedades inmunorreguladoras, y más específicamente a la actividad moduladora o inhibidora de la quinasa PI3. Ciertos trastornos hiperproliferativos se caracterizan por la modulación de la función de la quinasa PI3, por ejemplo las mutaciones o la sobreexpresión de estas proteínas. Por

consiguiente, los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos, tales como el cáncer. Los compuestos pueden inhibir el crecimiento tumoral en mamíferos y pueden ser útiles para tratar pacientes humanos de cáncer.

La invención se refiere también a métodos para utilizar los compuestos tricíclicos inhibidores de la PI3K de la fórmula I para el diagnóstico o para el tratamiento de células de mamíferos “in vitro”, “in situ” o “in vivo”, de organismos o los estados patológicos asociados.

Los compuestos de la fórmula I incluyen:

y a los estereoisómeros, los isómeros geométricos, los tautómeros y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las líneas discontinuas indican un doble enlace opcional, pero por lo menos una línea discontinua es un doble enlace. Los sustituyentes tienen los significados aquí definidos.

En otro aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto tricíclico inhibidor de la PI3K de la fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede contener además uno o más agentes terapéuticos adicionales.

En otro aspecto de la invención se proporcionan métodos para inhibir la actividad de la quinasa PI3, que consisten en poner en contacto la quinasa PI3 con una cantidad eficaz de un compuesto inhibidor de la fórmula I.

En otro aspecto de la invención se proporcionan métodos para prevenir o tratar una enfermedad o trastorno hiperproliferativo modulados por las quinasas PI3, que consiste en administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I. Los ejemplos de tales enfermedades o trastornos hiperproliferativos incluyen, pero no se limitan al cáncer.

En otro aspecto de la invención se proporcionan métodos para prevenir o tratar un trastorno hiperproliferativo, que consiste en administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I, solo o en combinación con uno o más compuestos adicionales que tengan propiedades antiproliferativas.

1. Un compuesto elegido de la fórmula I:

y estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: las líneas discontinuas indican un doble enlace opcional, pero por lo menos una línea discontinua es un doble enlace; X1 es N, CR1 o –C (R1) 2O− ;

X2 es N; X3 es C o CR3; A es un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5, 6 ó 7 eslabones, fusionado con X2 y X3, opcionalmente sustituido por

uno o más grupos R5; R1 y R3 se eligen con independencia entre H, F, Cl, Br, I, −CH3, −CH2CH3, −C (CH3) 3, −CH2OH, −CH2CH2OH, 15 −C (CH3) 2OH, -CH2OCH3, −CN, −CF3, −CO2H, −COCH3, −COC (CH3) 3, −CO2CH3, -CONH2, −CONHCH3,

−CON (CH3) 2, −C (CH3) 2CONH2, −NO2, −NH2, -NHCH3, −N (CH3) 2, −NHCOCH3, −NHS (O) 2CH3, -N (CH3) C (CH3) 2CO-NH2, −N (CH3) CH2CH2S (O) 2CH3, =O, −OH, −OCH3, −S (O) 2N (CH3) 2, -SCH3, −S (O) 2CH3, ciclopropilo, ciclobutilo, oxetanilo, morfolino y 1, 1-dioxo-tiopiran-4-ilo;

R4 se elige entre arilo C6-C20, heterociclilo que tiene 3-20 átomos en el anillo y heteroarilo que tiene 5-20 átomos, 20 cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más grupos R6 elegidos con independencia entre F, Cl, Br, I, −CH3, −CH2CH3, −CH (CH3) 2, −CH2CH (CH3) 2, −CH2CH3, −CH2CN, −CN, −CF3, −CH2OH,

−CO2H, −CONH2, −CONH (CH3) , -CO-N (CH3) 2, −NO2, −NH2, −NHCH3, −NHCOCH3, −OH, −OCH3, -OCH2CH3, −OCH (CH3) 2, -SH, -NHC (=O) NHCH3, −NHC (=O) NHCH2CH3, -NHS (O) 2CH3, -N (CH3) C (=O) OC (CH3) 3, −S (O) 2CH3, bencilo, benciloxi, morfolinilo, morfolinometilo y 4-metilpiperazin-1-ilo; y

R5 se elige con independencia entre alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, − (alquileno C1-C12) − (carbociclilo C3-C12) , − (alquileno C1-C12) − (heterociclilo que tiene 3-20 átomos en el anillo) , − (alquileno C1-C12) −C (=O) − (hetero-ciclilo que tiene 3-20 átomos en el anillo) , - (alquileno C1-C12) − (arilo C6-C20) , y − (alquileno C1-C12) − (heteroarilo que tiene 5-20 átomos) ; o dos grupos R5 geminales forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3, 4, 5 ó 6 eslabones, dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, carbociclilo, heterociclilo, arilo y

heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos elegidos con independencia entre F, Cl,

Br, I, −CH3, -CH2CH3, −C (CH3) 3, −CH2OH, −CH2CH2OH, −C (CH3) 2OH, −CH2OCH3, -CN, −CH2F, −CHF2, −CF3, −CO2H, −COCH3, −COC (CH3) 3, −CO2CH3, −CONH2, −CONHCH3, −CON (CH3) 2, −C (CH3) 2CONH2, −NO2, −NH2, -NHCH3, −N (CH3) 2, −NHCOCH3, −NHS (O) 2CH3, -N (CH3) C (CH3) 2CO-NH2, −N (CH3) CH2CH2S (O) 2CH3,

=O, −OH, −OCH3, −S (O) 2N (CH3) 2, -SCH3, −S (O) 2CH3, ciclopropilo, ciclobutilo, oxetanilo, morfolino y 1, 1dioxo-tiopiran-4-ilo; mor se elige entre:

opcionalmente sustituidos por uno o más grupos R7 elegidos con independencia entre F, Cl, Br, I, −CH3, −CH2CH3.

40. CH2CH2CH3, −CH (CH3) 2, −C (CH3) 3, −CH2OCH3, −CHF2, −CN, −CF3, -CH2OH, −CH2OCH3, −CH2CH2OH, −CH2C (CH3) 2OH, −CH (CH3) OH, -CH (CH2CH3) OH, −CH2CH (OH) CH3, −C (CH3) 2OH, −C (CH3) 2OCH3, -CH (CH3) F,

−C (CH3) F2, −CH (CH2CH3) F, −C (CH2CH3) 2F, −CO2H, −CONH2, −CON (CH2CH3) 2, −COCH3, −CON (CH3) 2, −NO2, −NH2, −NHCH3, −N (CH3) 2, −NHCH2CH3, −NHCH (CH3) 2, −NHCH2CH2OH, −NHCH2CH2OCH3, −NHCOCH3, -NHCOCH2CH3, −NHCOCH2OH, −NHS (O) 2CH3, −N (CH3) S (O) 2CH3, =O, −OH, −OCH3, −OCH2CH3, −OCH (CH3) 2, -SH, -NHC (=O) NHCH3, -NHC (=O) NH-CH2CH3, −S (O) CH3, −S (O) CH2CH3, −S (O) 2CH3, −S (O) 2NH2, −S (O) 2NHCH3, −S (O) 2N (CH3) 2 y −CH2S (O) 2CH3.

2. El compuesto de la reivindicación 1, elegido entre las fórmulas Ia, Ib e In mor

N

N N R4

Ib

Ia 3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que la fórmula Ia se elige entre las estructuras:

4. El compuesto de la reivindicación 2, en el que la fórmula Ia se elige entre las estructuras:

5. El compuesto de la reivindicación 2, en el que la fórmula Ia es:

cuyo anillo heterocíclico A está opcionalmente sustituido por uno o más grupos R5.

6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R4 es fenilo sustituido por uno o más grupos elegidos entre F, Cl, Br, I, −CH3, −CH2CH3, −CH (CH3) 2, −CN, −CF3, −CH2OH, −CO2H, −CONH2, − CONH (CH3) ,

−CON (CH3) 2, −NO2, −NH2, −NHCH3, −NHCOCH3, −OH, −OCH3, −OCH2CH3, −OCH (CH3) 2, -SH, -NHC (=O) NHCH3, −NHC (=O) NHCH2CH3, −NHS (O) 2CH3, -N (CH3) C (=O) O-C (CH3) 3 y −S (O) 2CH3.

7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R4 es un grupo heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido, elegido entre 1H-indazol, 1H-indol, indolin-2-ona, 1- (indolin-1-il) etanona, 1H20 benzo[d][1, 2, 3]-triazol, 1H-pirazolo[3, 4-b]piridina, 1H-pirazolo[3, 4-d]-pirimidina, 1H-benzo[d]imidazol, 1Hbenzo[d]imidazol-2 (3H) -ona, 1H-pirazolo[3, 4-c]piridina, 1H-pirrolo[2, 3-c]piridina.

3. imidazo[4, 5-c]piridina, 7Hpirrolo[2, 3-d]pirimidina.

7. purina, 1H-pirazolo[4, 3-d]pirimidina.

5. pirrolo[3, 2-d]-pirimidina, 2-amino-1H-purin-6 (9H) ona, quinolina, quinazolina, quinoxalina, isoquinolina, isoquinolin-1 (2H) -ona, 3, 4-dihidroisoquinolin-1 (2H) -ona, 3, 4dihidroquinolin-2 (1H) -ona, quinazolin-2 (1H) -ona, quinoxalin-2 (1H) -ona, 1, 8-naftiridina, pirido[3, 4-d]pirimidina y

pirido[3, 2-b]pirazina.

8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R4 opcionalmente sustituido se elige entre:

N N N

N N N N N N

N

N N N

N N N O NH N NH O

N

N

S N NH N O N S

N N N

N N N N

N N HN O O NH

N N

NH NH N N N N N N N

N

N N

N N N N

N

N

O

O

HN

NH N

N N NH

O

NH

NH N H O N N N

O

N

N N

N N N N N

N N N N NH

N N

N N N N N

N N N N N N

N N N N

N

HN NH NH NH

N

.

en las que la línea ondulada indica el sitio de unión.

9. El compuesto de la reivindicación 7, en el que el R4 es 1H-indazol-4-ilo.

10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que el R4 es un grupo heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido, elegido entre 2-furanilo, 3-furanilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 2-pirazinilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5piridazinilo, 2-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-tienilo, 3tienilo, 5-tetrazolilo, 1-tetrazolilo, 2-tetrazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 3-triazolilo y 1-triazolilo.

11. El compuesto de la reivindicación 10, en el que el R4 es 2-aminopirimidin-5-ilo.

12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que el R4 opcionalmente sustituido se elige entre:

13. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que uno o más grupos R5 se eligen con

independencia entre F, Cl, Br, I, −CH3, −CH2CH3, −C (CH3) 3, -CH2OH, −CH2CH2OH, −C (CH3) 2OH, −CH2OCH3, −CN, −CH2F, −CHF2, −CF3, −CO2H, −COCH3, −COC (CH3) 3, −CO2CH3, −CONH2, −CONHCH3, -CON (CH3) 2, −C (CH3) 2CONH2, −NO2, −NH2, −NHCH3, −N (CH3) 2, -NHCOCH3, −NHS (O) 2CH3, −N (CH3) C (CH3) 2CONH2, −N (CH3) CH2CH2-S (O) 2CH3, =O, −OH, −OCH3, −S (O) 2N (CH3) 2, −SCH3, −S (O) 2CH3, ciclopropilo, ciclobutilo, oxetanilo, morfolino y 1, 1-dioxo-tiopiran-4-ilo.

14. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en el que los dos grupos R5 geminales forman un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, oxetanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, ciclohexilo, morfolino o 1, 1-dioxo-tiopiran-4-ilo.

15. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que mor es

en la que la línea ondulada indica el sitio de unión, opcionalmente sustituido por uno o más grupos R7 elegidos con independencia entre F, Cl, Br, I, −CH3, −CH2CH3, −CH2CH2CH3, -CH (CH3) 2, −C (CH3) 3, −CH2OCH3, −CHF2, −CN, −CF3, −CH2OH, -CH2OCH3, −CH2CH2OH, −CH2C (CH3) 2OH, −CH (CH3) OH, −CH (CH2CH3) OH, -CH2CH (OH) CH3,

−C (CH3) 2OH, −C (CH3) 2OCH3, −CH (CH3) F, −C (CH3) F2, -CH (CH2CH3) F, −C (CH2CH3) 2F, −CO2H, −CONH2, −CON (CH2CH3) 2, −COCH3, −CON (CH3) 2, −NO2, −NH2, −NHCH3, −N (CH3) 2, −NHCH2CH3, −NHCH (CH3) 2, −NHCH2CH2OH, −NHCH2CH2OCH3, −NHCOCH3, −NHCOCH2CH3, −NHCOCH2OH, -NHS (O) 2CH3, −N (CH3) S (O) 2CH3, =O, −OH, −OCH3, −OCH2CH3, -OCH (CH3) 2, -SH, -NHC (=O) NHCH3, −NHC (=O) NHCH2CH3, −S (O) CH3, -S (O) CH2CH3, −S (O) 2CH3, −S (O) 2NH2, −S (O) 2NHCH3, −S (O) 2N (CH3) 2 y -CH2S (O) 2CH3.

16. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-17, elegido entre el grupo formado por: 5- (6, 6-dimetil-4-morfolino-8, 9-dihidro-6H-[1, 4]oxazino[3, 4-e]purin-2-il) -4-metilpirimidina-2-amina, 5- (6, 6-dimetil-4-morfolino-8, 9-dihidro-6H-[1, 4]oxazino[3, 4-e]purin-2-il) pirimidina-2-amina, 5- (6, 6-dimetil-4-morfolino-8, 9-dihidro-6H-[1, 4]oxazino[3, 4-e]purin-2-il) -4- (trifluormetil) piridil-2-amina,

5- (4-morfolino-8, 9-dihidro-7H-[1, 3]oxazino[2, 3-e]purin-2-il) -pirimidina-2-amina, 5- (4-morfolino-6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[2, 1-e]purin-2-il) -pirimidina-2-amina, 5- (4-morfolino-6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[2, 1-e]purin-2-il) -piridina-2-amina, 5- (4-morfolino-8, 9-dihidro-6H-[1, 4]oxazino[3, 4-e]purin-2-il) -4- (trifluormetil) piridil-2-amina, 5- (4-morfolino-7, 8-dihidro-6H-pirrolo[2, 1-e]purin-2-il) -pirimidina-2-amina,

6, 6-dimetil-4-morfolino-2- (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-il) -8, 9-dihidro-6H-[1, 4]oxazino[3, 4-e]purina, 5- (6, 6-dimetil-4-morfolino-8, 9-dihidro-6H-[1, 4]oxazino[3, 4-e]purin-2-il) piridina-2-amina, 5- (4-morfolino-8, 9-dihidroespiro[[1, 3]oxazino[2, 3-e]purina-7, 1’-ciclopropano]-2-il) pirimidina-2-amina, 5- (4-morfolino-8, 9-dihidro-6H-[1, 4]oxazino[3, 4-e]purin-2-il) pirimidina-2-amina, 5- (4-morfolino-8, 9-dihidroespiro[[1, 4]oxazino[3, 4-e]purina-6, 3’-oxetano]-2-il) pirimidina-2-amina,

5- (7, 7-dimetil-4-morfolino-8, 9-dihidro-7H-[1, 3]oxazino[2, 3-e]purin-2-il) pirimidina-2-amina, 5- (4-morfolino-6- (trifluormetil) -8, 9-dihidro-6H-[1, 4]oxazino-[3, 4-e]purin-2-il) piridina-2-amina, 5- (6, 6- (hexadeuterio) dimetil-4-morfolino-8, 9-dihidro-6H-[1, 4]oxazino[3, 4-e]purin-2-il) pirimidina-2-amina, (S) -5- (6-etil-6-metil-4-morfolino-8, 9-dihidro-6H-[1, 4]-oxazino[3, 4-e]purin-2-il) pirimidina-2-amina, 5- (6, 6, 9-trimetil-4-morfolino-6H-[1, 4]oxazino[3, 4-e]purin-2-il) pirimidina-2-amina,

(R) -5- (6-etil-6-metil-4-morfolino-8, 9-dihidro-6H-[1, 4]-oxazino[3, 4-e]purin-2-il) pirimidina-2-amina, 5- (1-morfolin-4-il-5, 6, 8a, 9-tetrahidro-8H-7, 10-dioxa-2, 4, 4b-triaza-fenantren-3-il) -pirimidin-2-ilamina, 5- ( (S) -6-morfolin-4-il-2, 3, 3a, 4-tetrahidro-1H-5-oxa-7, 9, 9b-triaza-ciclopenta[a]naftalen-8-il) -pirimidin-2-ilamina, 4- (6, 6-dimetil-4-morfolino-8, 9-dihidro-6H-[1, 4]oxazino[3, 4-e]purin-2-il) anilina, 1- (4- (6, 6-dimetil-4-morfolino-8, 9-dihidro-6H-[1, 4]oxazino-[3, 4-e]purin-2-il) fenil) -3-metilurea,

6, 6-dimetil-4-morfolino-2- (1H-pirazol-4-il) -8, 9-dihidro-6H-[1, 4]oxazino[3, 4-e]purina, 4- (6, 6-dimetil-4-morfolino-8, 9-dihidro-6H-[1, 4]oxazino[3, 4-e]purin-2-il) piridina-2-amina, 6, 6-dimetil-2- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -4-morfolino-8, 9-dihidro-6H-[1, 4]oxazino[3, 4-e]purina, 3- (6, 6-dimetil-4-morfolino-8, 9-dihidro-6H-[1, 4]oxazino[3, 4-e]purin-2-il) fenol, 2- (1H-indazol-5-il) -6, 6-dimetil-4-morfolino-8, 9-dihidro-6H-[1, 4]oxazino[3, 4-e]purina,

6, 6-dimetil-2- (2- (4-metilpiperazin-1-il) piridina-4-il) -4-morfolino-8, 9-dihidro-6H-[1, 4]oxazino[3, 4-e]purina, N- (2- (6, 6-dimetil-4-morfolino-8, 9-dihidro-6H-[1, 4]oxazino-[3, 4-e]purin-2-il) fenil) metanosulfonamida, 6, 6-dimetil-4-morfolino-2- (6-morfolinopiridin-3-il) -8, 9-dihidro-6H-[1, 4]oxazino[3, 4-e]purina, 2- (1-bencil-1H-pirazol-4-il) -6, 6-dimetil-4-morfolino-8, 9-dihidro-6H-[1, 4]oxazino[3, 4-e]purina, 2- (2-isopropoxipiridin-3-il) -6, 6-dimetil-4-morfolino-8, 9-dihidro-6H-[1, 4]oxazino[3, 4-e]purina,

N- (2- (6, 6-dimetil-4-morfolino-8, 9-dihidro-6H-[1, 4]oxazino-[3, 4-e]purin-2-il) fenil) acetamida, 2- (3, 5-dimetil-1H-pirazol-4-il) -6, 6-dimetil-4-morfolino-8, 9-dihidro-6H-[1, 4]oxazino[3, 4-e]purina, 5- (6, 6-dimetil-4-morfolino-8, 9-dihidro-6H-[1, 4]oxazino[3, 4-e]purin-2-il) piridina-2-ol, 6- (6, 6-dimetil-4-morfolino-8, 9-dihidro-6H-[1, 4]oxazino[3, 4-e]purin-2-il) piridina-3-amina, (R) -5- (4-morfolino-6- (trifluormetil) -8, 9-dihidro-6H-[1, 4]-oxazino[3, 4-e]purin-2-il) pirimidina-2-amina,

(S) -5- (4-morfolino-6- (trifluormetil) -8, 9-dihidro-6H-[1, 4]-oxazino[3, 4-e]purin-2-il) pirimidina-2-amina, 2- (1-etil-1H-pirazol-4-il) -6, 6-dimetil-4-morfolino-8, 9-di-hidro-6H-[1, 4]oxazino[3, 4-e]purina, 4- (6, 6-dimetil-4-morfolino-8, 9-dihidro-6H-[1, 4]oxazino[3, 4-e]purin-2-il) -N, N-dimetilbenzamida, 4- (6, 6-dimetil-4-morfolino-8, 9-dihidro-6H-[1, 4]oxazino[3, 4-e]purin-2-il) fenil (metil) carbamato de tert-butilo, 2- (3- (6, 6-dimetil-4-morfolino-8, 9-dihidro-6H-[1, 4]oxazino-[3, 4-e]purin-2-il) fenil) acetonitrilo,

6, 6-dimetil-4-morfolino-2- (3-morfolinofenil) -8, 9-dihidro-6H-[1, 4]oxazino[3, 4-e]purina, 6, 6-dimetil-4-morfolino-2- (3- (morfolinometil) fenil) -8, 9-dihidro-6H-[1, 4]oxazino[3, 4-e]purina, 2- (3- (benciloxi) fenil) -6, 6-dimetil-4-morfolino-8, 9-dihidro-6H-[1, 4]oxazino[3, 4-e]purina, 2- (1-isobutil-1H-pirazol-4-il) -6, 6-dimetil-4-morfolino-8, 9-dihidro-6H-[1, 4]oxazino[3, 4-e]purina,

6, 6-dimetil-2- (6- (4-metilpiperazin-1-il) piridina-3-il) -4-morfolino-8, 9-dihidro-6H-[1, 4]oxazino[3, 4-e]purina, 2- (1H-indazol-4-il) -6, 6-dimetil-4-morfolino-8, 9-dihidro-6H-[1, 4]oxazino[3, 4-e]purina, 4- (6, 6-dimetil-4-morfolino-8, 9-dihidro-6H-[1, 4]oxazino[3, 4-e]purin-2-il) benzonitrilo, 5- (6, 6-dimetil-4-morfolino-8, 9-dihidro-6H-[1, 4]oxazino[3, 4-e]purin-2-il) nicotinamida,

5- (6, 6-dimetil-4-morfolino-8, 9-dihidro-6H-[1, 4]oxazino[3, 4-e]purin-2-il) -N-metilpicolinamida, 2- (4- (benciloxi) fenil) -6, 6-dimetil-4-morfolino-8, 9-dihidro-6H-[1, 4]oxazino[3, 4-e]purina, 3- (6, 6-dimetil-4-morfolino-8, 9-dihidro-6H-[1, 4]oxazino[3, 4-e]purin-2-il) -N, N-dimetilanilina, 6, 6-dimetil-2- (4- (4-metilpiperazin-1-il) fenil) -4-morfolino-8, 9-dihidro-6H-[1, 4]oxazino[3, 4-e]purina, 6, 6-dimetil-4-morfolino-2- (4- (piperidin-1-il) fenil) -8, 9-di-hidro-6H-[1, 4]oxazino[3, 4-e]purina,

N- (5- (6, 6-dimetil-4-morfolino-8, 9-dihidro-6H-[1, 4]oxazino-[3, 4-e]purin-2-il) piridina-2-il) acetamida, 5- (6, 6-dimetil-4-morfolino-8, 9-dihidro-6H-[1, 4]oxazino[3, 4-e]purin-2-il) picolinamida, 6- (6, 6-dimetil-4-morfolino-8, 9-dihidro-6H-[1, 4]oxazino[3, 4-e]purin-2-il) piridina-3-ol (4- (6, 6-dimetil-4-morfolino-8, 9-dihidro-6H-[1, 4]oxazino[3, 4-e]purin-2-il) fenil) (4-metilpiperazin-1-il) metanona, N-ciclopropil-3- (6, 6-dimetil-4-morfolino-8, 9-dihidro-6H-[1, 4]oxazino[3, 4-e]purin-2-il) benzamida,

5- (6, 6-dimetil-4-morfolino-8, 9-dihidro-6H-[1, 4]oxazino[3, 4-e]purin-2-il) -N, N-dimetilpirazina-2-amina, 1- (4- (6, 6-dimetil-4-morfolino-8, 9-dihidro-6H-[1, 4]oxazino-[3, 4-e]purin-2-il) fenil) -3-etilurea, 1- (4- (6, 6-dimetil-4-morfolino-8, 9-dihidro-6H-[1, 4]oxazino-[3, 4-e]purin-2-il) fenil) -3-isopropilurea, 2- (2-aminopirimidin-5-il) -4-morfolino-8, 9-dihidro-6H-[1, 4]-oxazino[3, 4-e]purina-6, 6-diil) dimetanol, 2- (2-aminopirimidin-5-il) -7-metil-4-morfolino-8, 9-dihidro-pirazino[2, 1-e]purin-6 (7H) -ona,

2- (1H-indazol-4-il) -4-morfolino-6- (trifluormetil) -8, 9-di-hidro-6H-[1, 4]oxazino[3, 4-e]purina, 3- (4-morfolino-6- (trifluormetil) -8, 9-dihidro-6H-[1, 4]oxazino-[3, 4-e]purin-2-il) fenol, 5- (4- ( (2S, 6R) -2, 6-dimetilmorfolino) -6, 6-dimetil-8, 9-dihidro-6H-[1, 4]oxazino[3, 4-e]purin-2-il) pirimidina-2-amina, 5- (4- (2, 2-dimetilmorfolino) -6, 6-dimetil-8, 9-dihidro-6H-[1, 4]-oxazino[3, 4-e]purin-2-il) pirimidina-2-amina, N- (5- (6, 6-dimetil-4-morfolino-8, 9-dihidro-6H-[1, 4]oxazino-[3, 4-e]purin-2-il) pirimidin-2-il) acetamida,

5- (4- ( (1S, 4S) -2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il) -6, 6-dimetil-8, 9-dihidro-6H-[1, 4]oxazino[3, 4-e]purin-2-il) -pirimidina2-amina, 2- (2-aminopirimidin-5-il) -6-metil-4-morfolino-6, 7-dihidro-pirazino[2, 1-e]purin-8 (9H) -ona, 5- (6, 7-dimetil-4-morfolino-6, 7, 8, 9-tetrahidropirazino[2, 1-e]purin-2-il) pirimidina-2-amina; y (5- (8, 8-dimetil-1-morfolin-4-il-5, 6-dihidro-8H-7-oxa-2, 4, 4b-triaza-fluoren-3-il) -pirimidin-2-ilamina.

17. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-16 y un vehículo, lubricante, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

18. La composición farmacéutica de la reivindicación 17, que contiene además agente terapéutico adicional, elegido

entre un agente quimioterapéutico, un un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador, un factor neurotrópico, un agente para tratar una enfermedad cardiovascular, un agente para tratar una enfermedad del hígado, un agente antiviral, un agente para tratar un trastorno hematológico, un agente para tratar la diabetes y un agente para tratar trastornos de inmunodeficiencia.

19. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-16 para uso como una sustancia terapéuticamente activa.

20. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-16 para la preparación de un medicamento para tratamiento de cáncer.

21. El uso de la reivindicación 20 en el que el cáncer es un cáncer de mama, de ovarios, de cérvix, de próstata, de testículos, del tracto genitourinario, de esófago, de laringe, el glioblastoma, neuroblastoma, cáncer de estómago, de piel, queratoacantoma, cáncer de pulmón, carcinoma epidermoide, carcinoma de células grandes, carcinoma de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) , carcinoma de células pequeñas, adenocarcinoma pulmonar, cáncer de huesos, de colon, adenoma, cáncer de páncreas, adenocarcinoma, cáncer de tiroides, carcinoma folicular,

carcinoma indiferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de vejiga, carcinoma de hígado y de conductos biliares, carcinoma renal, cáncer de riñón, cáncer de páncreas, trastornos mieloides, linfoma, cáncer de células vellosas, de la cavidad bucal, cáncer naso-faríngeo, cáncer de faringe, de labios, de lengua, de boca, de intestino delgado, colorrectal, de intestino grueso, de recto, de cerebro y del sistema nervioso central, de Hodgkin y leucemia.

22. El uso de la reivindicación 21, en el que el cáncer es un cáncer de cerebro.

23. El uso de la reivindicación 21 ó 22 que comprende además agente terapéutico adicional, elegido entre un agente quimioterapéutico, un agente terapéutico anti-angiogénesis, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador,

un agente neurotrópico, un agente para tratar una enfermedad cardiovascular, un agente para tratar una enfermedad del hígado, un agente antiviral, un agente para tratar un trastorno hematológico, un agente para tratar la diabetes y un agente para tratar trastornos de inmunodeficiencia.

24. El uso de la reivindicación 23, en el que el agente terapéutico adicional es el bevacizumab.

25. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-16 para uso en el tratamiento del cáncer.

26. Un compuesto de la reivindicación 16 elegido del grupo constituido por 5- ( (6, 6-dimetil-4-morfolino-8, 9-dihidro-6H-[1, 4]oxazino[3, 4-e]purin-2-il) pirimidin-2-amina, 5- ( (6, 6-dimetil-4-morfolino-8, 9-dihidro-6H-[1, 4]oxazino[3, 4-e]purin-2-il) -4- (t r if luorometil) piridil-2-amina, 5- ( (4-morfolino-8, 9-dihidro-7H-[1, 3]oxazino[2, 3-e]purin-2-il) pirimidin-2-amina, 5- ( (4-morfolino-6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[2, 1-e]purin-2-il) pirimidin-2-amina, 10 5- ( (4-morfolino-7, 8-dihidro-6H-pirrolo [2, 1-e]purin-2-il) pirimidin-2-amina, 5- ( (4-morfolino-8, 9-dihidro-6H-[1, 4]oxazino[3, 4-e]purin-2-il) pirimidin-2-amina,

(S) -5- (6-etil-6-metil-4-morfolino-8, 9-dihidro-6H-[1, 4]oxazino[3, 4-e]purin-2-il) pirimidin-2-amina, y 5- ( (6, 6, 9-trimetil-4-morfolino-6H-[1, 4]oxazino[3, 4-e]purin-2-il) pirimidin-2-amina.