Cristal de derivado de fenilalanina, método de producción del mismo y uso del mismo.

Un cristal, de un compuesto de la fórmula (I) o sales del mismo.**Fórmula**

Cristal de derivado de fenilalanina, método de producción del mismo y uso del mismo Campo técnico de la invención La presente invención se refiere a cristales de derivados de fenilalanina que tienen una fórmula estructural específica, a un método de producción de los mismos y al uso de los mismos, y particularmente al uso de los mismos como un ingrediente activo de composiciones farmacéuticas.

Antecedentes de la invención Ya se sabe que los derivados de fenilalanina tienen una acción inhibidora de la integrina !4 y son compuestos útiles como agentes terapéuticos para enfermedades inflamatorias de los intestinos o semejantes (bibliografías de patentes 1 y 2) .

En respuesta, los inventores han encontrado que nuevos derivados específicos de fenilalanina que no han sido específicamente descritos en las anteriores bibliografías de patentes tienen una actividad inhibidora de la integrina !4 particularmente alta en presencia de suero; el aclaramiento total de los mismos es bajo; el área bajo la curva concentración de plasma – tiempo y su biodisponibilidad son altas en la administración oral; y la actividad inhibidora de la integrina !4 de los mismos in vivo también es alta en la administración oral. Se registró una solicitud PCT (PCT/JP2004/019704 publicada como WO 2005/061466) basada en estos hallazgos.

Un compuesto de la siguiente fórmula (I) (de aquí en adelante denominado compuesto (I) ) descrito en el ejemplo 151 de la anterior solicitud PCT, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es un profármaco de un compuesto de la siguiente fórmula (II) descrito en el ejemplo 99 de la anterior solicitud PCT. El compuesto de la fórmula (II) el cual es el compuesto activo tiene una extremadamente excelente actividad inhibidora de la integrina !4, y su aclaramiento total es bajo (lo cual quiere decir que se retiene de manera excelente en el plasma) . Así, es el compuesto valioso en el uso real. Sin embargo, el compuesto de la siguiente fórmula (I) descrito en el ejemplo 151 de la anterior solicitud PCT se obtiene mediante el método que comprende las etapas de agitar una mezcla de un ácido carboxílico correspondiente, el correspondiente alcohol y una disolución en dioxano de cloruro de hidrógeno 4M a 90ºC durante varias horas; separar el disolvente y purificar el material bruto obtenido por cromatografía de líquidos de alta resolución (agua/acetonitrilo, cada uno conteniendo TFA al 0, 1%) ; y recogiendo a continuación el compuesto por liofilización (que es el método de acuerdo al método C de los ejemplos 101 a 121 ó el procedimiento 3 del ejemplo 53) . Es decir, el compuesto obtenido fue una forma cristalina inferior de la sal de trifluoroacetato.

En general, cuando se conserva una sustancia fármaco, o se fabrica o conserva una preparación, las sustancias fármaco de inferior cristalinidad, tales como las sustancias sólidas amorías o no cristalinas, son física y químicamente inestables frente a condiciones ambientales tales como la temperatura, humedad y aire, y son muy higroscópicas. Por lo tanto, tales sustancias fármaco tienden a tener problemas en el desarrollo de composiciones farmacéuticas en las que se requiere una alta pureza de la sustancia, y también tienden a ser acompañadas de dificultades en la fabricación a escala industrial.

Además, en general, puesto que las sustancias fármaco de inferior cristalinidad, tales como las sustancias sólidas amorías o no cristalinas, presentan biodegradabilidad por absorción de humedad, los disolventes que pueden usarse en la fabricación de una preparación están limitados a anhídridos, y, por lo tanto, pueden causar el aumento del coste de la preparación.

Bibliografía de patente 1: WO 02/16329

Bibliografía de patente 2: WO 03/070709

Bibliografía de patente 3: WO 2004/074264.

Descripción de la invención El objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto (I) o sales del mismo en una forma cristalina excelente en el uso.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar un cristal de excelente estabilidad durante su conservación, resistencia a la humedad o solubilidad como compuesto (I) o como sales del mismo.

El objeto adicional de la presente invención es proporcionar un cristal que pueda fabricarse a escala industrial como el compuesto (I) .

Los inventores investigaron exhaustivamente para resolver los problemas anteriores y examinaron formas cristalinas del compuesto (I) o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Como resultado, encontraron que varias formas cristalinas son producidas calentando el compuesto en uno o unos disolventes específicos y enfriándolo a continuación a la temperatura específica; y que los problemas anteriores pueden resolverse usando tales cristales.

La presente invención ha sido finalizada en base a este hallazgo. Es decir, la presente invención es como sigue.

(1) Un cristal de un compuesto de la fórmula (I) o sales del mismo.

(2) El cristal según (1) , en donde el cristal del compuesto de la fórmula (I) es la forma A del cristal, la forma B del cristal, la forma D del cristal, la forma E del cristal o la forma F del cristal, cada una de las cuales muestra el pico a los siguientes ángulos de difracción (2∀) en el patrón de difracción de rayos X de polvo.

ABDEF

8, 5 9, 7 4, 4 5, 9 5, 5 10, 4 11, 4 5, 2 14, 3 8, 0 15, 4 14, 5 9, 2 20, 1 18, 2 16, 9 20, 0 20, 6 23, 0 19, 4 23, 5 23, 8 21, 9

(3) El cristal según (1) , el cual es un cristal de una sal de hidrocloruro del compuesto de la fórmula (I) en la forma Cl1

del cristal, la forma Cl2 del cristal, la forma Cl3 del cristal, la forma Cl4 del cristal o la forma Cl5 del cristal, cada una de las cuales muestra el pico a los siguientes ángulos de difracción (2∀) en el patrón de difracción de rayos X de polvo. Cl1 Cl2 Cl3 Cl4 Cl5 2, 9 8, 5 3, 6 4, 9 8, 2 7, 7 10, 5 8, 9 17, 5 11, 2

11, 6 16, 0 12, 4 12, 4 20, 3 17, 0 14, 3 23, 6 15, 6

(4) El cristal según (1) , el cual es un cristal de una sal de sulfato del compuesto de la fórmula (I) en la forma Su1 del cristal, la forma Su2 del cristal o la forma Su3 del cristal, cada una de las cuales muestra el pico a los siguientes 15 ángulos de difracción (2∀) en el patrón de difracción de rayos X de polvo. Su1 Su2 Su3 3, 8 2, 3 4, 7 7, 7 12, 6 9, 1 11, 4 18, 2

13, 3 23, 1 22, 6

(5) El cristal según (1) , el cual es un cristal de una sal de hidrobromuro del compuesto de la fórmula (I) en la forma Br1 del cristal, la forma Br2 del cristal, la forma Br3 del cristal, la forma Br4 del cristal o la forma Br5 del cristal, cada una de las cuales muestra el pico a los siguientes ángulos de difracción (2∀) en el patrón de difracción de rayos X de polvo. Br1 Br2 Br3 Br4 Br5 5, 7 3, 6 8, 4 7, 7 5, 0 10, 1 4, 4 11, 5 10, 1 9, 5 8, 9 17, 2 16, 4 12, 2 20, 1 13, 4 14, 2 14, 9

(6) El cristal según (1) , el cual es un cristal de una sal de fosfato del compuesto de la fórmula (I) en la forma Pho1 del cristal, la forma Pho2 del cristal, la forma Pho3 del cristal o la forma Pho4 del cristal, cada una de las cuales muestra 5 el pico a los siguientes ángulos de difracción (2∀) en el patrón de difracción de rayos X de polvo. Pho1 Pho2 Pho3 Pho4 2, 5 4, 3 3, 5 4, 1 11, 9 6, 9 5, 1 6, 4 17, 2 10, 1 6, 9 7, 6 18, 3 16, 9 14, 0 11, 5

12, 1 12, 7

(7) El cristal según (1) , el cual es un cristal de una sal de maleato del compuesto de la fórmula (I) en la forma Mal1 del cristal, la forma Mal2 del cristal o la forma Mal3 del cristal, cada una de las cuales muestra el pico a los siguientes ángulos de difracción (2 ) en el patrón de difracción de rayos X de polvo.

Mal1 Mal2 Mal3

3, 7 2, 8 8, 2

7, 7 4, 8 10, 8

8, 5 7, 3

9, 4 13, 8

14, 6 15, 3

(8) El cristal según (1) , el cual es un cristal de una sal de acetato del compuesto de la fórmula (I) en la forma Aca1 10 del cristal, la forma Aca2 del cristal o la forma Aca3 del cristal, cada una de las cuales muestra el pico a los siguientes ángulos de difracción (2∀) en el patrón de difracción de rayos X de polvo. Aca1 Aca2 Aca3 5, 7 3, 8 4, 9 8, 1 4, 7 18, 5 8, 5 9, 2 19, 3 11, 3 12, 4 17, 7

18, 3 19, 1

(9) El cristal según (1) , el cual es un cristal de una sal de D-tartrato del compuesto de la fórmula (I) en la forma Tar1 del cristal o la forma Tar2 del cristal, cada una de las cuales muestra el pico a los siguientes ángulos de difracción

(10) El cristal según (3) en la forma Cl5 la cual muestra el pico a los siguientes ángulos de difracción (2∀) de 8, 2, 11, 2, 12, 4, 14, 3 y 15, 6 en el patrón de difracción de rayos X de polvo.... [Seguir leyendo]

1. Un cristal, de un compuesto de la fórmula (I) o sales del mismo.

2. El cristal según la reivindicación 1, en donde el cristal del compuesto de la fórmula (I) es la forma A del cristal,

5 la forma B del cristal, la forma D del cristal, la forma E del cristal o la forma F del cristal, cada una de las cuales

muestra el pico a los siguientes ángulos de difracción (2∀) en el patrón de difracción de rayos X de polvo.

A B D E F

8, 5 9, 7 4, 4 5, 9 5, 5

10, 4 11, 4 5, 2 14, 3 8, 0

15, 4 14, 5 9, 2 20, 1 18, 2

16, 9 20, 0 20, 6 23, 0 19, 4

3. El cristal según la reivindicación 1, el cual es un cristal de una sal de hidrocloruro del compuesto de la fórmula

(I) en la forma Cl1 del cristal, la forma Cl2 del cristal, la forma Cl3 del cristal, la forma Cl4 del cristal o la forma

Cl5 del cristal, cada una de las cuales muestra el pico a los siguientes ángulos de difracción (2∀) en el patrón

10 de difracción de rayos X de polvo.

Cl1 Cl2 Cl3 Cl4 Cl5

2, 9 8, 5 3, 6 4, 9 8, 2

7, 7 10, 5 8, 9 17, 5 11, 2

11, 6 16, 0 12, 4 12, 4

20, 3 17, 0 14, 3

23, 6 15, 6

4. El cristal según la reivindicación 1, el cual es un cristal de una sal de sulfato del compuesto de la fórmula (I) en

la forma Su1 del cristal, la forma Su2 del cristal o la forma Su3 del cristal, cada una de las cuales muestra el

pico a los siguientes ángulos de difracción (2∀) en el patrón de difracción de rayos X de polvo.

Su1 Su2 Su3

3, 8 2, 3 4, 7

7, 7 12, 6 9, 1

11, 4 18, 2

13, 3 23, 1

22, 6

5. El cristal según la reivindicación 1, el cual es un cristal de una sal de hidrobromuro del compuesto de la fórmula

15 (I) en la forma Br1 del cristal, la forma Br2 del cristal, la forma Br3 del cristal, la forma Br4 del cristal o la forma

Br5 del cristal, cada una de las cuales muestra el pico a los siguientes ángulos de difracción (2∀) en el patrón

de difracción de rayos X de polvo.

Br1 Br2 Br3 Br4 Br5

5, 7 3, 6 8, 4 7, 7 5, 0

10, 1 4, 4 11, 5 10, 1 9, 5

8, 9 17, 2 16, 4 12, 2

20, 1 13, 4

14, 2

14, 9

6. El cristal según la reivindicación 1, el cual es un cristal de una sal de fosfato del compuesto de la fórmula (I) en

la forma Pho1 del cristal, la forma Pho2 del cristal, la forma Pho3 del cristal o la forma Pho4 del cristal, cada

una de las cuales muestra el pico a los siguientes ángulos de difracción (2∀) en el patrón de difracción de rayos

X de polvo.

Pho1 Pho2 Pho3 Pho4

2, 5 4, 3 3, 5 4, 1

11, 9 6, 9 5, 1 6, 4

17, 2 10, 1 6, 9 7, 6

18, 3 16, 9 14, 0 11, 5

12, 1

12, 7

7. El cristal según la reivindicación 1, el cual es un cristal de una sal de maleato del compuesto de la fórmula (I)

en la forma Mal1 del cristal, la forma Mal2 del cristal o la forma Mal3 del cristal, cada una de las cuales muestra

5 el pico a los siguientes ángulos de difracción (2∀) en el patrón de difracción de rayos X de polvo.

Mal1 Mal2 Mal3

3, 7 2, 8 8, 2

7, 7 4, 8 10, 8

8, 5 7, 3

9, 4 13, 8

14, 6

15, 3

8. El cristal según la reivindicación 1, el cual es un cristal de una sal de acetato del compuesto de la fórmula (I)

en la forma Aca1 del cristal, la forma Aca2 del cristal o la forma Aca3 del cristal, cada una de las cuales

muestra el pico a los siguientes ángulos de difracción (2∀) en el patrón de difracción de rayos X de polvo.

Aca1 Aca2 Aca3

5, 7 3, 8 4, 9

8, 1 4, 7 18, 5

8, 5 9, 2 19, 3

11, 3 12, 4

17, 7

18, 3

19, 1

9. El cristal según la reivindicación 1, el cual es un cristal de una sal de D-tartrato del compuesto de la fórmula (I)

10 en la forma Tar1 del cristal o la forma Tar2 del cristal, cada una de las cuales muestra el pico a los siguientes

ángulos de difracción (2∀) en el patrón de difracción de rayos X de polvo.

Tar1 Tar2

2, 4 4, 0

8, 5 8, 0

14, 5 9, 3

16, 6 11, 0

18, 5 17, 9

10. El cristal según la reivindicación 3, en la forma Cl5 la cual muestra el pico a los siguientes ángulos de difracción

(2∀) de 8, 2, 11, 2, 12, 4, 14, 3 y 15, 6 en el patrón de difracción de rayos X de polvo.

11. El cristal según la reivindicación 10, el cual tiene el espectr.

13. RMN de la figura 20.

15 12. El cristal según la reivindicación 10, el cual tiene el espectro de infrarrojos de la figura 21.

13. Un método de producción del cristal según la reivindicación 2, el cual comprende las etapas de: calentar el

compuesto de la fórmula (I) en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en metanol, etanol, propanol,

butanol, alcohol amílico, dimetilformamida, dimetil sulfóxido, diclorometano, éter dietílico y piridina; y enfriarlo a

continuación hasta 0 a 30ºC.

20 14. Un método de producción del cristal según la reivindicación 3, el cual comprende las etapas de: calentar la sal

de hidrocloruro del compuesto de la fórmula (I) en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en

metanol, etanol, propanol, butanol, acetona, éter dietílico, nitrometano, 1, 2-dimetoxietano, acetato de isopropilo, acetato de etilo, acetonitrilo, tetrahidrofurano, 4-trifluorometil tolueno y piridina; y enfriarla a continuación hasta 0 a 30ºC.

15. Un método de producción del cristal según la reivindicación 4, el cual comprende las etapas de: calentar la sal

de sulfato del compuesto de la fórmula (I) en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en metanol, etanol, 1, 2-etanodiol, acetona, nitrometano, acetato de etilo, 1, 2-dimetoxietano, éter dietílico, diclorometano, ciclohexanona, n-heptano, tetrahidrofurano y piridina; y enfriarla a continuación hasta 0 a 30ºC.

16. Un método de producción del cristal según la reivindicación 5, el cual comprende las etapas de: calentar la sal de hidrobromuro del compuesto de la fórmula (I) en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en agua,

etanol, propanol, butanol, acetona, éter diisopropílico, acetonitrilo, acetato de etilo, 1, 2-dimetoxietano, ciclohexanona y tetrahidrofurano; y enfriarla a continuación hasta 0 a 30ºC.

17. Un método de producción del cristal según la reivindicación 6, el cual comprende las etapas de: calentar la sal de fosfato del compuesto de la fórmula (I) en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en agua, metanol, propanol, acetona, éter diisopropílico, éter dietílico, acetonitrilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo,

1, 2-dimetoxietano, 1, 1, 2, 2-tetracloroetano, nitrometano, diclorometano, 2, 2, 2-trifluoroetanol, N, Ndimetilacetamida, ciclohexanona, n-heptano, tetrahidrofurano y piridina; y enfriarla a continuación hasta 0 a 30ºC.

18. Un método de producción del cristal según la reivindicación 7, el cual comprende las etapas de: calentar la sal de maleato del compuesto de la fórmula (I) en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en etanol,

propanol, butanol, acetona, acetonitrilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, 1, 2-dimetoxietano y nitrometano; y enfriarla a continuación hasta 0 a 30ºC.

19. Un método de producción del cristal según la reivindicación 8, el cual comprende las etapas de: calentar la sal de acetato del compuesto de la fórmula (I) en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en propanol, butanol, acetona, acetonitrilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo y nitrometano; y enfriarla a continuación hasta 0 a 30ºC.

20. Un método de producción del cristal según la reivindicación 9, el cual comprende las etapas de: calentar la sal de D-tartrato del compuesto de la fórmula (I) en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en metanol, acetona, 1, 2-dimetoxietano, nitrometano y ciclohexanona; y enfriarla a continuación hasta 0 a 30ºC.

21. Una composición farmacéutica, la cual contiene el cristal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.

22. Un inhibidor de la integrina !4, el cual contiene el cristal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.

23. Un agente terapéutico o preventivo de las enfermedades inflamatorias en las cuales participa en la patología un proceso de adhesión que depende de la integrina !4, el cual contiene como un ingrediente activo el cristal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.

24. Un agente terapéutico o preventivo para cualquiera de artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias de los

intestinos, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, síndrome de Sjögren, asma, psoriasis, alergia, diabetes, enfermedades cardiovasculares, esclerosis arterial, restenosis, proliferación tumoral, metástasis tumoral o rechazo de los trasplantes, el cual contiene como un ingrediente activo el cristal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.