Compuestos de tiazolil-pirazolopirimidina como intermedios sintéticos y procedimientos de síntesis relacionados.

Un compuesto de la fórmula

en la que:

R1 y R2 son, independientemente, etilo o n-propilo;

o una sal del mismo.

Compuestos de tiazolil-pirazolopirimidina como intermedios sintéticos y procedimientos de síntesis relacionados La presente invención se refiere a nuevos compuestos intermedios y procedimientos en la síntesis de compuestos de tiazolil pirazolopirimidina, cuyos compuestos finales son útiles como antagonistas del receptor de FLC-1 para el 5 tratamiento de ciertos trastornos psiquiátricos y neuroendocrinos.

El factor de liberación de corticotropina (FLC) es una hormona peptídica hipotalámica que tiene también una amplia gama de efectos fisiológicos consistentes con un papel neurotransmisor o neuromodulador en el cerebro. El FLC ha sido implicado en una amplia gama de trastornos psiquiátricos y enfermedades neurológicas, incluyendo el abuso de alcohol y sustancias y los síntomas de abstinencia asociados, así como la depresión y la ansiedad. Particularmente, los antagonistas del receptor de FLC-1 han estado implicados en el tratamiento de la dependencia del alcohol y la depresión.

Se ha encontrado que ciertas tiazolil-pirazolo[1, 5-a]pirimidinas son particularmente útiles como antagonistas de FLC-1, tales como por ejemplo 7- (1-etil-propil) -3- (4-cloro-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il) -2, 5-dimetil-pirazolo[1, 5-a]pirimidina y 7- (1propil-butil) -3- (4-cloro-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il) -2, 5-dimetil-pirazolo[1, 5-a]pirimidina, tal como se describe en el documento WO 2008/036579. Los avances recientes en las reacciones de arilación catalizada con cobre con diferentes sustratos se han descrito en J. Am. Chem. Soc., vol. 130, pg. 1.128 – 1.129 (2008) .

La presente invención proporciona nuevos intermedios sintéticos y procedimientos de síntesis que usan dichos compuestos intermedios para preparar antagonistas del receptor de FLC-1 tiazolil-pirazolo[1, 5-a]pirimidina más económicamente y con mayores rendimientos. Ciertas realizaciones de los procedimientos reivindicados en la presente invención evitan también el uso de materiales mutagénicos y catalizadores ambientalmente tóxicos, en comparación con los procedimientos de síntesis conocidos anteriormente, tales como por ejemplo, los descritos en el documento WO 2008/036579.

En un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de Fórmula I

en la que: R1 y R2 son, independientemente, etilo o n-propilo, o una sal del mismo. En una realización preferente, cada uno de entre R1 y R2 es etilo. En una segunda realización preferente, cada uno de entre R1 y R2 es n-propilo.

En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento de síntesis para la preparación de un compuesto de la Fórmula II

en la que R1 y R2 son, independientemente, etilo o n-propilo,

que comprende las etapas de:

i) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula III,

o una sal del mismo, con 2, 4-di-clorotiazol, o una sal del mismo, en presencia de un catalizador de haluro de cobre, un ligando seleccionado de entre 1, 10-fenantrolina y bipiridina,

y una base seleccionada de entre K3PO4 y Cs2CO3, para formar un compuesto de Fórmula I (indicada anteriormente) ; y

ii) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula I, con morfolina, o una sal de la misma, en presencia de una base 25 inorgánica adecuada.

En una realización preferente de este aspecto de la invención, cada uno de entre R1 y R2 es etilo. En una segunda realización preferente de este aspecto de la invención, cada uno de entre R1 y R2 es n-propilo.

Los catalizadores de haluro de cobre adecuados incluyen CuI, CuBr y CuCl. Es preferente CuCl.

El uso de un ligando de cobre facilita la catálisis eficaz por el ión cobre. Tanto 1, 10-fenantrolina como bipiridina son ligandos eficaces en el presente procedimiento. Es preferente 1, 10-fenantrolina. Cuando se usa bipiridina, se necesitan mayores porcentajes molares de bipiridina y cobre para rendimientos elevados, tales como por ejemplo de aproximadamente 0, 9 a aproximadamente 1, 1 equivalentes, por ejemplo, aproximadamente 1 equivalente de bipiridina, y de aproximadamente 0, 5 a aproximadamente 1, 1 equivalentes de la fuente de cobre, por ejemplo aproximadamente 1 equivalente de la fuente de cobre, siendo preferente CuCl.

Cuando se usa 1, 10-fenantrolina, esta puede ser usada eficazmente en cantidades catalíticas, y con cantidades catalíticas de la fuente de cobre, tal como por ejemplo de aproximadamente 5-50 por ciento en moles de cada (0, 05-0, 50 equivalentes) , siendo CuCl la fuente de cobre preferente. En una realización, la 1, 10-fenantrolina y el catalizador de cobre, por ejemplo CuCl, se usan en aproximadamente el 5-50 por ciento en moles (0, 05-0, 50 equivalentes) . En otra realización, la 1, 10-fenantrolina y el catalizador de cobre, por ejemplo CuCl, se usan a aproximadamente 10 ± 1 por ciento en moles (0, 10 equivalentes) . En todavía otra realización, la 1, 10-fenantrolina y el catalizador de cobre, por ejemplo CuCl, se usan en aproximadamente el 30 ± 1 por ciento en moles (0, 30 equivalentes) .

La reacción de la etapa i) es impulsada por una base y es sensible a la base seleccionada. El reactivo di-clorotiazol es lábil a la base y a la temperatura y es susceptible a la degradación si la base seleccionada es demasiado fuerte y/o la temperatura de reacción es demasiado alta, tal como por ejemplo con t-butoxi litio o i-butoxi potasio y/o a temperaturas superiores a aproximadamente 120ºC. De esta manera, las bases adecuadas para la etapa i) son K3PO4 y Cs2CO3, siendo Cs2CO3 preferente. De la misma manera, es preferente que la reacción de la etapa i) se realice a una temperatura de entre aproximadamente 80 y 120ºC.

La reacción de la etapa i) es menos sensible al disolvente seleccionado, siendo los disolventes adecuados disolventes apróticos, tales como por ejemplo 1, 4-dioxano, 2-MeTHF, DMAC, CPME, propanonitrilo, 2-MeTHF/DMAC, n-BuOAc y DMF. Siendo preferente el sistema co-disolvente de 2-MeTHF/DMAC con proporciones en el intervalo de 70/30 a 80/20, tal como por ejemplo 80/20 2-MeTHF/DMAC.

La reacción de la etapa ii) es menos sensible a la base inorgánica y el disolvente seleccionado. Las bases adecuadas incluyen K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3, K3PO4, NaOH, etc. Son preferentes K2CO3 y K3PO4, siendo particularmente preferente K2CO3.

Los disolventes adecuados para la reacción de la etapa ii) incluyen la mayoría de disolventes polares, tales como metanol, etanol, n-propanol, 2-propanol, n-butanol, acetonitrilo, 2-MeTHF y morfolina. Morfolina es preferente en el sentido de que es un excelente disolvente y un reactivo en la reacción de la etapa ii) .

Las temperaturas de reacción preferentes para la reacción de la etapa ii) son de aproximadamente 60 – 120ºC.

En una realización preferente de la presente invención, el procedimiento de síntesis comprende las etapas de:

i) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula III,

o una sal del mismo, en la que R1 y R2 son, independientemente, etilo o n-propilo, con 2, 4-di-clorotiazol, o una sal del mismo, en presencia de CuCl, 1, 10-fenantrolina y una base seleccionada de entre K3PO4 y Cs2CO3, para formar un compuesto de Fórmula I (indicada anteriormente) , y

ii) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula I, con morfolina, o una sal de la misma, en presencia de K2CO3.

En esta realización del procedimiento es preferente además que la reacción de la etapa i) use aproximadamente 5-50 por

ciento en moles, particularmente aproximadamente 30 por ciento en moles de CuCl, y aproximadamente 5-50 por ciento en moles, particularmente aproximadamente el 30 por ciento en moles de 1, 10-fenantrolina, con 2-MeTHF/DMAC (particularmente, aproximadamente 80/20 de 2-MeTHF/DMAC) como un sistema disolvente y que la reacción se realice a aproximadamente 80 a 120ºC, y que la reacción de la etapa ii) use morfolina como un disolvente y K2CO3 como la base.

En otro aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento de síntesis para la preparación de un compuesto de la 35 fórmula en la que R1 y R2 son, independientemente, etilo o n-propilo, que comprende las etapas de:

i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula

o una sal del mismo, con un exceso de morfolina o una sal de la misma, en presencia de un disolvente adecuado.

Una realización de este aspecto de la invención proporciona un procedimiento de síntesis para la preparación de un compuesto de la fórmula

en la que R1 y R2 son, independientemente, etilo o n-propilo,

que comprende las etapas de:

i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula o una sal del mismo, con 2, 4-di-clorotiazol, o una sal del mismo, en presencia de un catalizador de haluro de cobre, un ligando seleccionado de entre 1, 10-fenantrolina y bipiridina, y una base seleccionada... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula

en la que: R1 y R2 son, independientemente, etilo o n-propilo;

o una sal del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal del mismo, en el que cada uno de entre R1 y R2 es etilo.

3. Un procedimiento de síntesis para la preparación de un compuesto de la fórmula

en la que R1 y R2 son, independientemente, etilo o n-propilo, que comprende las etapas de: i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula o una sal del mismo, con 2, 4-di-clorotiazol, o una sal del mismo, en presencia de un catalizador de haluro de cobre, un ligando seleccionado de entre 1, 10-fenantrolina y bipiridina, y una base seleccionada de entre K3PO4 y Cs2CO3, para formar un compuesto de la fórmula y

ii) hacer reaccionar el producto de la etapa i) , con morfolina, o una sal de la misma, en presencia de una base inorgánica adecuada.

4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que cada uno de entre R1 y R2 es etilo.

5. Procedimiento según la reivindicación 3 o la reivindicación 4 en el que el haluro de cobre es CuCl

6. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en el que el ligando es 1, 10-fenantrolina.

7. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6 en el que la base en la etapa i) es Cs2CO3.

8. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7 en el que la base en la etapa ii) es K2CO3.

9. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que cada uno de entre R1 y R2 es etilo, el haluro de cobre es CuCl, el ligando es 1, 10-fenantrolina, la base en la etapa i) es Cs2CO3, y la base en la etapa ii ) es K2CO3.

10. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que el disolvente para la etapa i) es 1, 4-dioxano o 2-metil 20 tetrahidrofurano/N, N-dimetilacetamida y el disolvente para la etapa ii) es morfolina, 2-metil tetrahidrofurano o 2-propanol.

11. Procedimiento de síntesis para la preparación de un compuesto de la fórmula en la que R1 y R2 son, independientemente, etilo o n-propilo, que comprende las etapas de: i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula o una sal del mismo, con un exceso de morfolina o una sal del mismo, en presencia de un disolvente adecuado.

12. Procedimiento según la reivindicación 11, en el que el disolvente es 2-metil tetrahidrofurano.

13. Procedimiento según la reivindicación 11, en el que el disolvente es 2-propanol.

14. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en el que cada uno de entre R1 y R2 es etilo.

15. Procedimiento de síntesis para la preparación de un compuesto de la fórmula

en la que R1 y R2 son, independientemente, etilo o n-propilo, que comprende las etapas de: i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula o una sal del mismo, con 2, 4-di-clorotiazol, o una sal del mismo, en presencia de un catalizador de haluro de cobre, un ligando seleccionado de entre 1, 10-fenantrolina y bipiridina, y una base seleccionada de entre K3PO4 y Cs2CO3, para formar un compuesto de la fórmula y

ii) hacer reaccionar el producto de la etapa i) , con un exceso de morfolina, o una sal de la misma, en un disolvente adecuado.

16. Procedimiento según la reivindicación 15, en el que el disolvente es 2-metil tetrahidrofurano.

17. Procedimiento según la reivindicación 15, en el que el disolvente es 2-propanol. 15 18. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en el que cada uno de entre R1 y R2 es etilo.