Compuestos de tetrahidrotriazolopiridina como potenciadores de receptores selectivos de mGlu5 útiles para el tratamiento de la esquizofrenia.

Un compuesto de fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

en la que

R1 es hidrógeno,

flúor, cloro o metilo; y

R2 es alquilo C4 - C5 ramificado.

Compuestos de tetrahidrotriazolopiridina como potenciadores de receptores selectivos de mGlu5 útiles para el tratamiento de la esquizofrenia La presente invención proporciona ciertos compuestos de tetrahidrotrizaolopiridina, composiciones farmacéuticas de los mismos, procedimientos de uso de los mismos y procedimientos de preparación de los mismos.

L-glutamato es el principal neurotransmisor excitador en el sistema nervioso central y se conoce como un aminoácido excitador. Los receptores de glutamato se componen de dos subtipos principales: los receptores ionotrópicos de canales iónicos activados por ligando, y los receptores metabotrópicos acoplados a proteína G con siete dominios transmembrana (mGlu) . La familia metabotrópica comprende ocho miembros y se sub-divide en tres grupos en base a la similitud de las secuencias, la transducción de señales y la farmacología. Los receptores del grupo I (mGlu1 y mGlu5, y sus variantes de empalme) están acoplados positivamente a la hidrólisis de fosfato de inositol y la generación de una señal de calcio intracelular. Los receptores del grupo II (mGlu2 y mGlu3) y los receptores del grupo III (mGlu4, mGlu6, mGlu7 y mGlu8) están acoplados negativamente a la adenilil ciclasa y regulan los niveles de AMP cíclico inhibiendo indirectamente la actividad de la adenilil ciclasa. Los subtipos de receptores mGlu tienen patrones de expresión únicos en el sistema nervioso central, que pueden ser objetivo de agentes nuevos y selectivos.

Las publicaciones de solicitud de patente internacional Nº WO 2007/130824 y WO 2007/130825 divulgan ciertos compuestos de triazolopirimidina como antagonistas del receptor de mGlu5, y divulgan además los compuestos como útiles en el tratamiento de una serie de afecciones que incluyen la esquizofrenia.

La publicación de solicitud de patente internacional Nº WO 2005/080397 divulga ciertos compuestos heterocíclicos condensados como antagonistas de los receptores de mGlu5, y divulga, además, los compuestos como útiles en el tratamiento de una serie de afecciones que incluyen la esquizofrenia.

La publicación de solicitud de patente internacional Nº WO 2006/014185 divulga ciertos compuestos heteropolicíclicos como antagonistas de los receptores mGlu del Grupo I, y divulga, además, los compuestos como útiles en el tratamiento de una serie de afecciones que incluyen la esquizofrenia.

Los compuestos de la presente invención son potenciadores selectivos de los receptores metabotrópicos del grupo I, en particular el receptor mGlu5 (mGlu5) . En particular, los compuestos de la presente invención demuestran selectividad por el receptor mGlu5 con relación al receptor MGlu1. Como tales, se cree que son útiles para el tratamiento de afecciones asociadas con el receptor de mGlu5, tales como la esquizofrenia, incluyendo el deterioro cognitivo asociado con la esquizofrenia.

De esta manera, la presente invención proporciona nuevos compuestos que son potenciadores de mGlu5 y, como tal, se cree que son útiles en el tratamiento de los trastornos discutidos anteriormente. Dichos compuestos deberían ser útiles en el tratamiento de estas afecciones con un perfil de eventos adversos que difiere de los agentes no selectivos.

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que R1 es hidrógeno, flúor, cloro o metilo; y

R2 es alquilo C4 -C5 ramificado. Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente

invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. En una realización particular, la composición comprende además uno o más de otros agentes terapéuticos. Además, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente

aceptable del mismo, para su uso en terapia.

Además, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la esquizofrenia. Además, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la presente invención, o una sal

farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la esquizofrenia. Además, la presente invención proporciona un procedimiento de tratamiento de la esquizofrenia, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto particular de fórmula I es uno en el que R1 es flúor o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Un compuesto particular de fórmula I es uno en el que R2 es tert-butilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Un compuesto particular de fórmula I es uno en el que R1 es hidrógeno, flúor, cloro o metilo; y R2 es tert-butilo, 1, 1-dimetilpropilo, 2, 2-dimetilpropilo, isobutilo o 1, 2-dimetilpropilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Un compuesto particular de la presente invención es 3-tert-butil-7-[3- (4-fluorofenil) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il]-5, 6, 7, 8tetrahidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Un compuesto particular de la presente invención es (-) -3-tert-butil- (7S) -[3- (4-fluorofenil) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il]-5, 6, 7, 8

tetrahidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Un compuesto particular de la presente invención es (-) -3-tert-butil- (7S) -[3- (4-fluorofenil) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il]-5, 6, 7, 8

tetrahidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, sustancialmente libre de (+) -3tert-butil- (7R) -[3- (4-fluorofenil) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il]-5, 6, 7, 8-tetrahidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridina. Una realización adicional de la presente invención incluye un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula I,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende A) para un compuesto de fórmula I, 25

en la que R1 es hidrógeno, flúor, cloro o metil; y

R2 es alquilo C4 -C5 ramificado;

condensar un compuesto de fórmula VII con un compuesto de fórmula II, en la que R3 es alquilo C1-C3 35

o alternativamente B) para un compuesto de fórmula I, R condensar una R2-acil hidrazina con un compuesto de fórmula III en la que X es O o S, y R4 es alquilo C1-C3.

después de lo cual, cuando se desea una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I, se obtiene haciendo reaccionar un compuesto básico de fórmula I con un ácido fisiológicamente aceptable.

La expresión "alquilo C1-C3" significa una cadena alquilo lineal o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono.

La expresión "alquilo C4-C5 ramificado" significa una cadena alquilo que tiene de 4 a 5 átomos de carbono, en la que al menos un átomo de carbono es terciario o cuaternario.

Se entiende que los compuestos de la presente invención pueden existir en forma de estereoisómeros. Aunque todos los enantiómeros, diastereómeros y sus mezclas están contemplados dentro de la presente invención, las realizaciones preferentes son diastereómeros individuales, y las realizaciones más preferentes son enantiómeros individuales. Las realizaciones aún más preferentes son enantiómeros individuales sustancialmente libres del otro enantiómero. La expresión "sustancialmente libre" significa un exceso enantiomérico (ee) mayor del 95%. Un exceso enantiomérico mayor del 97% es preferente, siendo más preferente un exceso mayor del 99%.

La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" incluye una sal de adición de ácido que existe en conjunción con la parte básica de un compuesto de fórmula I. Dichas sales incluyen las sales farmacéuticamente aceptables enumeradas en el HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, P. H. Stahl y C. G. Wermuth (Eds.) , Wiley-VCH, Nueva York, 2002, que son conocidos por la persona con conocimientos en la materia.

Además de las sales farmacéuticamente aceptables, en la invención se incluyen otras sales. Pueden servir como intermedios en la purificación de compuestos o en la preparación de otras sales farmacéuticamente aceptables, o son útiles para la identificación, caracterización o purificación.

Se espera que un compuesto de la invención sea útil siempre que esté indicada la potenciación del receptor mGlu5. En particular, se espera que un compuesto de la invención sea útil para el tratamiento de la esquizofrenia, incluyendo el deterioro... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la que R1 es hidrógeno, flúor, cloro o metilo; y

R2 es alquilo C4 -C5 ramificado.

2. Compuesto o sal de la reivindicación 1, en el que R1 es flúor.

3. Compuesto o sal de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R2 es tert-butilo.

4. Compuesto o sal de la reivindicación 1, en el que R1 es hidrógeno, flúor, cloro o metilo; y R2 es tert-butilo, 1, 1-dimetilpropilo, 2, 2-dimetilpropilo, isobutilo o 1, 2-dimetilpropilo.

5. Compuesto o sal según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que es (-) -3-tert-butil- (7S) -[3- (4fluorofenil) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il]-5, 6, 7, 8-tetrahidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridina.

6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

7. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, que comprende además otro u otros agentes terapéuticos.

8. Compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.

9. Compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la esquizofrenia.

10. Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende A) para un compuesto de fórmula I,

en la que R1 es hidrógeno, flúor, cloro o metilo; y R2 es alquilo C4 -C5 ramificado; condensando un compuesto de fórmula VII con un compuesto de fórmula II, en la que R3 es alquilo C1-C3 o de manera alternativa B) para un compuesto de fórmula I, condensando una R2-acil hidrazina con un compuesto de fórmula III, en la que X es O o S, y R4 es alquilo C1-C3.

después de lo cual, cuando se desea una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I, se obtiene haciendo reaccionar un compuesto básico de fórmula I con un ácido fisiológicamente aceptable.