Compuestos de tetrahidropiridinilo y dihidropirrolilo y uso de los mismos.

Compuesto que presenta la Fórmula I:

o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,

en el que:

Hy es un anillo heteroaromático de 6 miembros, un anillo heteroaromático de 5 miembros, o un anilloheterocíclico de 5 miembros, en donde dicho Hy tiene por lo menos un átomo de nitrógeno, y en donde dichoHy está unido al anillo de tetrahidropiridinilo o dihidropirrolilo por un átomo de carbono;

R1 está unido a un átomo de carbono de dicho anillo de Hy y se selecciona del grupo compuesto por

a)- C (≥W) NR3R4;

b)- C(≥O)OR5;

c)- NR6- C (≥O) R7;

d) ciano;

e) hidroxi (C1-10) alquilo; y

f) un heteroarilo que contiene N, de 5 miembros, o un heterociclo que contiene N, parcialmenteinsaturado, de 5 miembros, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o dossustituyentes seleccionados cada uno de ellos independientemente del grupo compuesto por (C1-10)alquilo, (C1-10) alcoxi, halógeno, halo (C1-10) alquilo, halo (C1-10) alcoxi, hidroxi, hidroxi (C1-10) alquilo, ciano,amino, amino (C1-10) alquilo, (C1-10) alquilamino, y di (C1-10) alquilamino; en donde.

Compuestos de tetrahidropiridinilo y dihidropirrolilo y uso de los mismos Antecedentes de la invención Campo de la invención [0001] La presente invención se sitúa en el campo de la química médica. La invención se refiere a compuestos novedosos de tetrahidropiridinilo y dihidropirrolilo y al uso de estos compuestos como bloqueantes de canales de calcio (Ca2+) .

Antecedentes de la técnica [0002] Los iones calcio juegan papeles fundamentales en la regulación de muchos procesos celulares. Por esta razón, es esencial que sus niveles intracelulares se mantengan bajo un control estricto, aunque dinámico (Davila, H. M., Annals of the New York Academy of Sciences, págs. 102 a 117 (1999) ) . Los canales de calcio regulados por voltaje (VGCC) actúan como uno de los mecanismos importantes para la entrada rápida de calcio en la célula. Los canales de calcio son proteínas hetero-oligoméricas que constan de una subunidad formadora de poros (!1) , la cual puede formar canales funcionales por sí sola, en sistemas de expresión heterólogos, y un conjunto de subunidades auxiliares o reguladoras. Los canales de calcio se han clasificado sobre la base de sus propiedades farmacológicas y/o electrofisiológicas. La clasificación de los canales de calcio regulados por voltaje los divide en tres grupos: (i) canales activados por alto voltaje (HVA) , que incluyen los tipos L, N, P, y Q; (ii) canales de tipo R activados por voltaje intermedio (IVA) ; y (iii) canales de tipo T activados por bajo voltaje (LVA) (Davila, supra) . Los canales de calcio regulados por voltaje (VGCC) se conocen también como canales de calcio dependientes del voltaje (VDCC) o canales de calcio sensibles al voltaje (VSCC) .

Los canales de calcio sensibles al voltaje (VSCC) regulan la concentración intracelular de calcio, la cual afecta a varias funciones neuronales importantes, tales como la excitabilidad celular, la liberación de neurotransmisores, la secrección hormonal, el metabolismo intracelular, la actividad neurosecretora, y la expresión génica (Hu et al., Bioorganic & Medicinal Chemistr y 8: 1203-1212 (2000) ) . Los canales tipo N se encuentran principalmente en neuronas centrales y periféricas, localizándose principalmente en terminales nerviosos presinápticos. Estos canales regulan el flujo de calcio requerido para la liberación, evocada por despolarización, de un transmisor a partir de teminaciones sinápticas. La transmisión de señales de dolor desde la periferia al sistema nervioso central (CNS) es mediada por canales de calcio de tipo N localizados en la médula espinal (Song et al., J. Med Chem. 43: 3474-3477 (2000) ) .

Los seis tipos de canales de calcio (es decir, L, N, P, Q, R, y T) se expresan por todo el sistema nervioso (Wallace, M. S., The Clinical Journal of Pain 16:580-585 (2000) ) . Los canales de calcio sensibles al voltaje del tipo N existen en las láminas superficiales del asta dorsal y están pensados para modular el procesado nociceptivo mediante un mecanismo central. El bloqueo de los canales de calcio de tipo N en el asta dorsal superficial modula la excitabilidad de la membrana e inhibe la liberación de neurotransmisores, dando como resultado alivio del dolor. Wallace (supra) sugiere que, sobre la base de modelos animales, los antagonistas de los canales de calcio de tipo N tienen un poder analgésico mayor que los antagonistas de los canales de sodio.

Los bloqueantes de canales de calcio de tipo N tienen utilidad para la neuroprotección y la analgesia. Se ha observado que la ziconotida, que es un bloqueante selectivo de canales de calcio de tipo N, tiene actividad analgésica en modelos animales y actividad neuroprotectora en modelos de isquemia focal y global (Song et al., supra) . Los ejemplos de bloqueantes conocidos de canales de calcio incluyen flunarizina, fluspirileno, cilnipida, PD 157767, SB201823, SB-206284, NNC09-0026, y PD 151307 (Hu et al., supra) . Además, en los documentos WO 2006/040181 A2, WO 99/43658 A1, o en Bioorganic and medicinal chemistr y , Vol. 8, N.º 6, junio de 2000, páginas 1203 a 1212, de Lain-Yen HU et al., se dan a conocer bloqueantes de calcio de tipo N, que incluyen derivados de piperidina.

El bloqueo de canales de tipo N puede impedir y/o atenuar el dolor subjetivo, así como la alodinia y la hiperalgesia primaria y/o secundaria en una variedad de condiciones experimentales y clínicas (Vanegas, H. et al., Pain 85:9-18 (2000) ) . Los canales de calcio regulados por voltaje (VGCC) de tipo N juegan un papel principal en la liberación de mediadores sinápticos tales como glutamato, acetilcolina, dopamina, norepinefrina, ácido gama-aminobutírico (GABA) y péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) .

La inhibición de canales de calcio de tipo L regulados por voltaje ha demostrado ser beneficiosa para la neuroprotección (Song et al., supra) . No obstante, la inhibición de canales de calcio de tipo L cardiacos puede derivar en hipotensión. Se cree que una reducción rápida y profunda de la presión arterial tiende a contrarrestar los efectos neuroprotectores de los bloqueantes de canales de calcio de tipo L. Existe una necesidad de antagonistas que sean selectivos para canales de calcio de tipo N con respecto a canales de calcio de tipo L con el fin de evitar potenciales efectos hipotensores.

Breve sumario de la invención [0008] La presente invención se refiere al uso de compuestos de tetrahidropiridinilo y dihidropirrolilo representados por la Fórmula I, de más abajo, y a las sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, como bloqueantes de canales de calcio (Ca2+) . Compuestos de Fórmula I presentan selectividad como bloqueantes de canales de calcio de tipo N.

La invención se refiere también al tratamiento de un trastorno sensible al bloqueo de canales de calcio en un mamífero que padece un exceso de actividad de dichos canales, mediante administración de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según se describe en la presente. Específicamente, la invención se refiere al tratamiento de un trastorno sensible al bloqueo de canales de calcio de tipo N en un mamífero que padece un exceso de actividad de dichos canales, mediante administración de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según se describe en la presente.

Hasta el momento no se tiene noticia de compuestos útiles en la presente invención. Por lo tanto, un aspecto de la presente invención va dirigido a compuestos novedosos de Fórmula I, así como a sus sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptables.

Otro aspecto de la presente invención va dirigido al uso de los compuestos novedosos de Fórmula I, y a sus sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptables, como bloqueantes de canales de calcio de tipo N.

Un aspecto adicional de la presente invención consiste en proporcionar un compuesto para su uso en un método para el tratamiento del dolor (por ejemplo, dolor agudo, dolor crónico, que incluye, aunque sin limitarse a los mismos, dolor neuropático y dolor inflamatorio, o dolor quirúrgico) , que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, a un mamífero que necesite dicho tratamiento. Específicamente, la presente invención proporciona un método para el tratamiento preventivo o paliativo del dolor mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, a un mamífero que necesite dicho tratamiento.

Un aspecto más de la presente invención consiste en proporcionar un compuesto para su uso en un método para el tratamiento de ictus, daño neuronal consecuencia de traumatismo craneal, epilepsia, migraña, un trastorno del estado de ánimo, esquizofrenia, un trastorno neurodegenerativo (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , o enfermedad de Parkinson) , depresión, ansiedad, una psicosis, hipertensión, o arritmia cardíaca, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, a un mamífero que necesite dicho tratamiento.

Un aspecto más de la presente invención consiste en proporcionar una composición farmacéutica útil para tratar un trastorno sensible al bloqueo de canales de iones calcio, especialmente canales de iones calcio de tipo N, conteniendo dicha composición farmacéutica una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable... [Seguir leyendo]

1. Compuesto que presenta la Fórmula I:

o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

Hy es un anillo heteroaromático de 6 miembros, un anillo heteroaromático de 5 miembros, o un anillo heterocíclico de 5 miembros, en donde dicho Hy tiene por lo menos un átomo de nitrógeno, y en donde dicho Hy está unido al anillo de tetrahidropiridinilo o dihidropirrolilo por un átomo de carbono;

R1 está unido a un átomo de carbono de dicho anillo de Hy y se selecciona del grupo compuesto por

a) -C (=W) NR3R4; b) -C (=O) OR5;

c) -NR6-C (=O) R7; d) ciano; e) hidroxi (C1-10) alquilo; y f) un heteroarilo que contiene N, de 5 miembros, o un heterociclo que contiene N, parcialmente insaturado, de 5 miembros, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno de ellos independientemente del grupo compuesto por (C1-10) alquilo, (C1-10) alcoxi, halógeno, halo (C1-10) alquilo, halo (C1-10) alcoxi, hidroxi, hidroxi (C1-10) alquilo, ciano, amino, amino (C1-10) alquilo, (C1-10) alquilamino, y di (C1-10) alquilamino; en donde W es O o NR14, en donde 35 R14 es hidrógeno o (C1-10) alquilo;

R3, R4, y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo compuesto por hidrógeno, (C1-10) alquilo, (C2-6) alquenilo, (C2-6) alquinilo, halo (C1-10) alquilo, hidroxi (C1-10) alquilo, (C3-12) cicloalquilo, ( (C3-12) 40 cicloalquilo) (C1-10) alquilo, (C3-12) cicloalquenilo, ( (C3-12) cicloalquenilo) (C1-10) alquilo, heterociclo, heterociclo (C1-10) alquilo, (C6-14) arilo, (C6-14) aril (C1-10) alquilo, heteroarilo, y heteroaril (C1-10) alquilo, en donde las fracciones de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo y heteroarilo de los mismos están sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo compuesto por (C1-10) alquilo, (C1-10) alcoxi, halogeno, halo (C1-10) alquilo, halo (C1-10) alcoxi, hidroxi, hidroxi 45 (C1-10) alquilo, ciano, amino, amino (C1-10) alquilo, (C1-10) alquilamino, di (C1-10) alquilamino, e hidroxi (C1-10) alquilamino; y

R5 y R6 son hidrógeno o (C1-10) alquilo;

R2 se selecciona del grupo compuesto por (C1-10) alquilo, (C2-6) alquenilo, (C2-6) alquinilo, halógeno, hidroxi (C1-10) alquilo, hidroxi, (C1-10) alcoxi, (C1-10) alcoxi (C1-10) alquilo, halo (C1-10) alquilo, halo (C1-10) alcoxi, halo (C1-10) alcoxi (C1-10) alquilo, nitro, ciano, amino, (C1-10) alquilamino, y di (C1-10) alquilamino;

m es 0, 1, 2, ó 3; 55 n es 0 ó 1;

X es -CHR8-o -C (=O) -;

R8 y R9 son ambos hidrógeno o juntos forman un puente - (CH2) p-, en donde p es 2, 3 ó 4;

Z es Z1 o Z2, en donde Z1 es -SO2-R10 en donde R10

se selecciona del grupo compuesto por C (3-12) alquilo, halo (C3-12) alquilo, (C5-12) cicloalquilo, (C3-12

cicloalquil) (C1-10) alquilo, (C5-12) cicloalquenilo, (C3-12 cicloalquenil) (C1-10) alquilo, heterociclo, heterociclo (C110) alquilo, (C6-14) arilo, (C6-14) aril (C1-10) alquilo, heteroarilo, heteroaril (C1-10) alquilo, (C6-14) arilamino, y (C6-14) aril ( (C1-10) alquil) amino, en donde las fracciones de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo y heteroarilo de los mismos están sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo compuesto por (C1-10) alquilo, (C1-10) alcoxi, halógeno, halo (C1-10) alquilo, halo (C1-10) alcoxi, hidroxi, hidroxi (C1-10) alquilo, ciano, amino, amino (C1-10) alquilo, (C1-10) alquilamino, di (C1-10) alquilamino, e hidroxi (C1-10) alquilamino; y

Z2 es –C (R11R12) R13, en donde R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente del grupo compuesto por hidrógeno, (C1-10) alquilo, halo (C1-10) alquilo, hidroxi (C1-10) alquilo, halógeno, hidroxi, (C1-10) alcoxi, (C1-10) alcoxi (C1-10) alquilo, halo (C110) alcoxi, halo (C1-10) alcoxi (C1-10) alquilo, ciano, amino, amino (C1-10) alquilo, (C1-10) alquilamino (C1-10) alquilo, y di (C1-10) alquilamino (C1-10) alquilo; y

R13 se selecciona del grupo compuesto por (C6-14) arilo, (C6-14) aril (C1-10) alquilo, heteroarilo, y heteroaril (C110) alquilo, en donde las fracciones de arilo y heteroarilo de los mismos están sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo compuesto por (C1-10) alquilo, (C1-10) alcoxi, halógeno, halo (C1-10) alquilo, halo (C1-10) alcoxi, hidroxi, hidroxi (C1-10) alquilo, ciano, amino, amino (C1-10) alquilo, (C1-10) alquilamino, di (C1-10) alquilamino, e hidroxi (C1-10) alquilamino;

en donde el término "heterocíclico" o "heterociclo" se refiere a un sistema de anillo saturado o insaturado total

o parcialmente, monocíclico de 3 a 7 miembros, o bicíclico de 7a 10 miembros, que está compuesto por átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de O, N, y S, en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre se pueden oxidar opcionalmente; el nitrógeno se puede cuaternizar opcionalmente, incluyendo cualquier grupo bicíclico en el cual cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente está fusionado a un anillo benceno; y el término “heteroarilo” o “heteroaromático” se refiere a grupos con entre 5 y 14 átomos en el anillo, con 6, 10 ó 14 electrones ∀ compartidos en una agrupación cíclica, y que contienen átomos de carbono y con 1, 2 ó 3 heteroátomos de oxígeno, nitrógeno o azufre, ó 4 átomos de nitrógeno;

con las siguientes condiciones cuando X es -CHR8-y R8 es hidrógeno:

1) cuando R11 y R12 son ambos hidrógeno y R13 es arilo o arilalquilo, entonces la fracción de arilo de R13 está sustituida con por lo menos uno de haloalquilo o haloalcoxi; o 2) cuando Hy es un anillo de piridin-2-ilo, entonces R1 es diferente de 2-aminofenilaminocarbonilo ó 2hidroxifenilaminocarbonilo opcionalmente sustituido.

2. Compuesto de la reivindicación 1, en el que n es 1. 45

3. Compuesto de la reivindicación 2, en el que X es –CHR8-y R8 y R9 son ambos hidrógeno, que presenta la Fórmula II:

o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, siempre que, cuando Hy es un anillo de piridin-2-ilo, entonces R1 es diferente de 2-aminofenilaminocarbonilo ó 2-hidroxifenilaminocarbonilo opcionalmente sustituido.

4. Compuesto de la reivindicación 2, en el que X es –CHR8-, R8 y R9 forman conjuntamente un puente – (CH2) p-, y p es 2, 3, ó 4, que presenta la Fórmula III:

o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Compuesto de la reivindicación 4, en el que p es 2, que presenta la Fórmula IV: 20

o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Compuesto de la reivindicación 2, en el que X es –C (=O) -y R9 es hidrógeno, que presenta la Fórmula V:

o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Compuesto de la reivindicación 1, en el que n es 0.

8. Compuesto de la reivindicación 7, en el que X es –CHR8-y R8 y R9 son ambos hidrógeno, que presenta la Fórmula 55 VI:

15 o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, siempre que, cuando Hy es un anillo de piridin-2-ilo, entonces R1 es diferente de 2-aminofenilaminocarbonilo ó 2-hidroxifenilaminocarbonilo opcionalmente

sustituido.

9. Compuesto de la reivindicación 7, en el que X es –CHR8-, R8 y R9 forman conjuntamente un puente – (CH2) p-, y p

es 2, 3, ó 4, que presenta la Fórmula VII:

20

o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 35 10. Compuesto de la reivindicación 9, en el que p es 2, que presenta la Fórmula VIII:

o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 50 11. Compuesto de la reivindicación 7, en el que X es –C (=O) -y R9 es hidrógeno, que presenta la Fórmula IX:

o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que Hy se selecciona del grupo compuesto por piridilo, pirimidinilo, piracinilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y 1, 2, 4-oxadiazolilo, y

preferentemente se selecciona del grupo compuesto por piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, piracin-2-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, y oxazol-2-ilo; y más preferentemente se selecciona del grupo compuesto por es piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, pirimidin-2-ilo, u oxazol-2-ilo.

13. Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que R1 está unido a un átomo de carbono 10 adyacente a un átomo de nitrógeno de dicho anillo de Hy.

14. Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 4 a 6, que presenta la Fórmula X:

o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde uno de Q1, Q2, o Q3 es N y los dos restantes son cada uno CH; o Q1, Q2, y Q3 son cada uno CH; y X, Z, R1, R2, R9 y m son tal como se ha definido en la reivindicación 1, y preferentemente presenta la Fórmula XI:

o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. Compuesto de la reivindicación 1, que presenta la Fórmula XII: 10

20 o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X, R1, R2, y R9 y m son tal como se ha definido en la reivindicación 1.

16. Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que R1 se selecciona del grupo compuesto por

oxazolilo, 1, 2, 4 oxadiazolilo, 1, 3, 4 oxadiazolilo, y tiazolilo, cualquiera de los cuales está sustituido

opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo compuesto por

25 (C1-10) alquilo, (C1-10) alcoxi, halógeno, halo (C1-10) alquilo, halo (C1-10) alcoxi, hidroxi, hidroxi (C1-10) alquilo, ciano, amino, amino (C1-10) alquilo, (C1-10) alquilamino, y di (C1-10) alquilamino, y preferentemente R1 se selecciona del

grupo compuesto por

y, en donde, R101 se selecciona del grupo compuesto por (C1-10) alquilo, (C1-10) alcoxi, halógeno, halo (C1-10) alquilo, halo (C1-10) alcoxi, hidroxi, hidroxi (C1-10) alquilo, ciano, amino, amino (C1-10) alquilo, (C1-10) alquilamino, y di (C1-10) alquilamino, A es O o S, y ----es un enlace opcional que forma un enlace doble; y más preferentemente además R2 se selecciona del grupo compuesto por (C1-4) alquilo, halo (C1-4) alquilo, halógeno, hidroxi (C1-4) alquilo, hidroxi,

(C1-4) alcoxi, (C1-4) alcoxi (C1-4) alquilo, halo (C1-4) alcoxi, halo (C1-4) alcoxi (C1-4) alquilo, nitro, ciano, amino, (C1-4) alquilamino, y di (C1-4) alquilamino.

17. Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que m es 0 ó 1. 50 18. Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que Z es Z1.

19. Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que Z es Z2.

20. Compuesto de la reivindicación 14 ó 15, en el que el compuesto presenta una de entre la fórmula XI o XII, en 55 donde

(i) R1 es – C (=W) NR3R4, en donde W es O; 60 R3 es hidrógeno; y

R4 es (C1-6) alquilo, (C2-6) alquenilo, halo (C1-6) alquilo, monohidroxi (C1-6) alquilo, dihidroxi (C1-6) alquilo, (C3-7) cicloalquilo, (C37) cicloalquil (C1-4) alquilo, (C3-7) cicloalquenilo, (C3-7) cicloalquenil (C1-4) alquilo, fenilo, o bencilo, en donde las fracciones de cicloalquilo, cicloalquenilo, y fenilo de los mismos están sustituidas opcionalmente con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo compuesto por (C1-10) alquilo, (C1-10) alcoxi, halógeno, halo (C1-10) alquilo, halo (C1-10) alcoxi, hidroxi, hidroxi (C1-10) alquilo, ciano, amino, amino (C1-10) alquilo, (C1-10) alquilamino, di (C1-10) alquilamino, e hidroxi (C1-10) alquilamino;

R2 es fluoro, cloro, o bromo;

m es 0 ó 1;

X es -CHR8-;

R8 y R9 son ambos hidrógeno o forman conjuntamente un puente – (CH2) p-, en donde p es 2, 3, ó 4; y

R10

es fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo compuesto por (C1-4) alquilo, (C1-4) alcoxi, halógeno, halo (C1-4) alquilo, halo (C1-4) alcoxi, hidroxi, hidroxi (C1-4) alquilo, ciano, amino, amino (C1-4) alquilo, (C1-4) alquilamino, di (C1-4) alquilamino, e hidroxi (C1-4) alquilamino; y

en donde preferentemente R8 y R9 son

(a) ambos hidrógeno; o

(b) R8 y R9 forman conjuntamente un puente - (CH2) p-; o

(ii) R1 es – C (=W) NR3R4, en donde W es O;

R3 es hidrógeno; y

R4 es (C1-6) alquilo, (C2-6) alquenilo, halo (C1-6) alquilo, monohidroxi (C1-6) alquilo, dihidroxi (C1-6) alquilo, (C3-7) cicloalquilo, (C37) cicloalquil (C1-4) alquilo, (C3-7) cicloalquenilo, (C3-7) cicloalquenil (C1-4) alquilo, fenilo, o bencilo, en donde las fracciones de cicloalquilo, cicloalquenilo, y fenilo de los mismos están sustituidas opcionalmente con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo compuesto por (C1-10) alquilo, (C1-10) alcoxi, halógeno, halo (C1-10) alquilo, halo (C1-10) alcoxi, hidroxi, hidroxi (C1-10) alquilo, ciano, amino, amino (C1-10) alquilo, (C1-10) alquilamino, di (C1-10) alquilamino, e hidroxi (C1-10) alquilamino;

R2 es fluoro, cloro, o bromo;

m es 0 ó 1;

X es –C (=O) -;

R9 es hidrógeno; y

R10

es fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo compuesto por (C1-4) alquilo, (C1-4) alcoxi, halógeno, halo (C1-4) alquilo, halo (C1-4) alcoxi, hidroxi, hidroxi (C1-4) alquilo, ciano, amino, amino (C1-4) alquilo, (C1-4) alquilamino, di (C1-4) alquilamino, e hidroxi (C1-4) alquilamino.

21. Compuesto de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es ciclopropilamida de ácido 1’- (3-trifluorometilbencenosulfonil) -1’, 2’, 3’, 6’-tetrahidro-[2, 4’] bipiridinil-6carboxílico; ciclopropilamida de ácido 1’- (4-trifluorometoxibencenosulfonil) -1’, 2’, 3’, 6’-tetrahidro-[2, 4’] bipiridinil-6carboxílico; ciclopropilamida de ácido 1’- (3-clorobencenosulfonil) -1’, 2’, 3’, 6’-tetrahidro-[2, 4’] bipiridinil-6-carboxílico; ciclopropilamida de ácido 1’- (2-trifluorometilbencenosulfonil) -1’, 2’, 3’, 6’-tetrahidro-[2, 4’] bipiridinil-6carboxílico; ciclopropilamida de ácido 1’- (4-trifluorometilbencenosulfonil) -1’, 2’, 3’, 6’-tetrahidro-[2, 4’] bipiridinil-6carboxílico; ciclopropilamida de ácido 1’- (4-fluorobencenosulfonil) -1’, 2’, 3’, 6’-tetrahidro-[2, 4’] bipiridinil-6-carboxílico; ciclopropilamida de ácido 1’- (3-cianobencenosulfonil) -1’, 2’, 3’, 6’-tetrahidro-[2, 4’] bipiridinil-6-carboxílico; ciclopropilamida de ácido 1’-dimetilsulfamoil-1’, 2’, 3’, 6’-tetrahidro-[2, 4’] bipiridinil-6-carboxílico; ciclopropilamida de ácido 1’- (3, 3, 3-trifluoropropilsulfonil) -1’, 2’, 3’, 6’-tetrahidro-[2, 4’] bipiridinil-6-carboxílico; ciclopropilamida de ácido 1’-ciclohexilsulfonil-1’, 2’, 3’, 6’-tetrahidro-[2, 4’] bipiridinil-6-carboxílico;

ciclopropilamida de ácido 1’- (2, 4-diclorobencenosulfonil) -1’, 2’, 3’, 6’-tetrahidro-[2, 4’] bipiridinil-6-carboxílico; ciclopropilamida de ácido 1’- (3-trifluorometoxibencenosulfonil) -1’, 2’, 3’, 6’-tetrahidro-[2, 4’] bipiridinil-6carboxílico; ciclopropilamida de ácido 1’- (3-ciano-4-fluorobencenosulfonil) -1’, 2’, 3’, 6’-tetrahidro-[2, 4’] bipiridinil-6carboxílico; ciclopropilamida de ácido 1’- (piridin-2-ilsulfonil) -1’, 2’, 3’, 6’-tetrahidro-[2, 4’] bipiridinil-6-carboxílico; ciclopropilamida de ácido 1’- (piridin-3-ilsutfonil) -1’, 2’, 3’, 6’-tetrahidro-[2, 4’] bipiridinil-6-carboxílico; ciclopropilamida de ácido 1’- (3-trifluorometilbencilsulfonil) -1’, 2’, 3’, 6’-tetrahidro-[2, 4’] bipiridinil-6-carboxílico; ciclopropilamida de ácido 1’- (3, 5-diclorobencenosulfonil) -1’, 2’, 3’, 6’-tetrahidro-[2, 4’] bipiridinil-6-carboxílico; ciclopropilamida de ácido 1’- (2, 4, 6-trifluorobencenosulfonil) -1’, 2’, 3’, 6’-tetrahidro-[2, 4’] bipiridinil-6carboxílico; ciclopropilamida de ácido 1’- (2-metilprop-1-ilsulfonil) -1’, 2’, 3’, 6’-tetrahidro-[2, 4’] bipiridinil-6-carboxílico; ciclopropilamida de ácido 1’-ciclopentilsulfonil-1’, 2’, 3’, 6’-tetrahidro-[2, 4’] bipiridinil-6-carboxílico; ciclopropilamida de ácido 1’- (tiofen-3-ilsulfonil) -1’, 2’, 3’, 6’-tetrahidro-[2, 4’] bipiridinil-6-carboxílico; ciclopropilamida de ácido 1’- (4-trifluorometoxibencil) -1’, 2’, 3’, 6’-tetrahidro-[2, 4’] bipiridinil-6-carboxílico; amida de ácido 2-[1- (4-trifluorometoxibencenosulfonil) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il]-pirimidin-4-carboxílico; amida de ácido 2-[1- (3-trifluorometilbencenosulfonil) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il]-pirimidin-4-carboxílico; éster metílico de ácido 1’- (3-trifluorometilbencenosulfonil) -1’, 2’, 3’, 6’-tetrahidro-[3, 4’] bipiridinil-2-carboxílico; ciclopropilmetilamida de ácido 1’- (3-trifluorometilbencenosulfonil) -1’, 2’, 3’, 6’-tetrahidro-[3, 4’] bipiridinil-2carboxílico; 2, 2, 2-trifluoroetilamida de ácido 1’- (3-trifluorometilbencenosulfonil) -1’, 2’, 3’, 6’-tetrahidro-[3, 4’] bipiridinil-2carboxílico; 3, 3, 3-trifluoropropilamida de ácido 1’- (3-trifluorometilbencenosulfonil) -1’, 2’, 3’, 6’-tetrahidro-[3, 4’] bipiridinil-2carboxílico; 2, 2, 2-trifluoroetilamida de ácido 1’- (4-trifluorometoxibencenosulfonil) -1’, 2’, 3’, 6’-tetrahidro-[3, 4’] bipiridinil-2carboxílico; 3, 3, 3-trifluoropropilamida de ácido 1’- (4-trifluorometoxibencenosulfonil) -1’, 2’, 3’, 6’-tetrahidro-[3, 4’] bipiridinil2-carboxílico; ciclopropilmetilamida de ácido 1’- (4-trifluorometoxibencenosulfonil) -1’, 2’, 3’, 6’-tetrahidro-[3, 4’] bipiridinil-2carboxílico; ciclopropilmetilamida de ácido 1’- (3-trifluorometilbencenosulfonil) -1’, 2’, 3’, 6’-tetrahidro-[2, 4’] bipiridinil-6carboxílico; 2, 2, 2-trifluoroetilamida de ácido 1’- (3-trifluorometilbencenosulfonil) -1’, 2’, 3’, 6’-tetrahidro-[2, 4’]-bipiridinil-6carboxílico; 3, 3, 3-trifluoropropilamida de ácido 1’- (3-trifluorometilbencenosulfonil) -1’, 2’, 3’, 6’-tetrahidro-[2, 4’]-bipiridinil-6carboxílico; 2, 2, 2-trifluoroetilamida de ácido 1’- (4-trifluorometoxibencenosulfonil) -1’, 2’, 3’, 6’-tetrahidro-[2, 4’]-bipiridinil-6carboxílico; 3, 3, 3-trifluoropropilamida de ácido 1’- (4-trifluorometoxibencenosulfonil) -1’, 2’, 3’, 6’-tetrahidro-[2, 4’]-bipiridinil6-carboxílico; 4-fluorofenilamida de ácido 1’- (4-trifluorometoxibencenosulfonil) -1’, 2’, 3’, 6’-tetrahidro-[2, 4’]-bipiridinil-6carboxílico; amida de ácido 1’- (3-trifluorometilbencenosulfonil) -1’, 2’, 3’, 6’-tetrahidro-[2, 4’] bipiridinil-6-carboxílico; 2-hidroxietilamida de ácido 1’- (3-trifluorometilbencenosulfonil) -1’, 2’, 3’, 6’-tetrahidro-[2, 4’] bipiridinil-6carboxílico; 1, 3-dihidroxiprop-2-ilamida de ácido 1’- (3-trifluorometilbencenosulfonil) -1’, 2’, 3’, 6’-tetrahidro-[2, 4’] bipiridinil6-carboxílico; 1’- (3-trifluorometilbencenosulfonil) -1’, 2’, 3’, 6’-tetrahidro-[2, 4’] bipiridinil-6-carbonitrilo; N-ciclopropilmetil-1’- (4-trifluorometoxibencenosulfonil) -1’, 2’, 3’, 6’-tetrahidro-[2, 4’] bipiridinil-6-carboxamidina; ciclopropilamida de ácido 2-[1- (3-trifluorometilbencenosulfonil) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il] pirimidin-4carboxílico; ciclopropilamida de ácido 2-[1- (3-trifluorometilbencenosulfonil) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il] pirimidin-4carboxílico; ciclopropilamida de ácido 2-[1- (4-trifluorometoxibencenosulfonil) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il] pirimidin-4carboxílico; ciclopropilamida de ácido 5-cloro-1’- (3-trifluorometilbencenosulfonil) -1’, 2’, 3’, 6’-tetrahidro-[2, 4’] bipiridinil-6carboxílico; ciclopropilamida de ácido 5-cloro-1’- (4-trifluorometoxibencenosulfonil) -1’, 2’, 3’, 6’-tetrahidro-[2, 4’] bipiridinil-6carboxílico; ciclopropilamida de ácido 6’-oxo-1’- (3-trifluorometilbencenosulfonil) -1’, 2’, 3’, 6’-tetrahidro-[2, 4’] bipiridinil-6carboxílico; ciclopropilamida de ácido 6-[8- (3-trifluorometilbencenosulfonil) -8-aza-biciclo [3.2.1] oct-2-en-3-il] piridin-2carboxílico;

ciclopropilamida de ácido 2-[1- (4-trifluorometoxibencenosulfonil) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il] oxazol-4carboxílico; ciclopropilamida de ácido 1’-[2, 2, 2-trifluoro-1- (4-trifluorometoxifenil) -etil]-1’, 2’, 3’, 6’-tetrahidro-[2, 4’] bipiridinil-6-carboxílico; ciclopropilamida de ácido 1’-[2, 2, 2-trifluoro-1- (4-hidroximetilfenil) -etil]-1’, 2’, 3’, 6’-tetrahidro-[2, 4’] bipiridinil6-carboxílico; N-ciclopropil-6-{1-[ (3-trifluorometilisoxazol-5-il) metil]-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il} picolinamida; éster metílico de ácido 1’- (3-trifluorometilbencenosulfonil) -1’, 2’, 3’, 6’-tetrahidro-[2, 4’] bipiridinil-6-carboxílico; ácido 1’- (3-trifluorometilbencenosulfonil) -1’, 2’, 3’, 6’-tetrahidro-[2, 4’] bipiridinil-6-carboxílico; 1’- (3-trifluorometilbencenosulfonil) -1’, 2’, 3’, 6’--tetrahidro-[2, 4’] bipiridinil-6-il] metanol ; 1’- (3-trifluorometilbencenosulfonil) -1’, 2’, 3’, 6’-tetrahidro [2, 4’] bipiridinil-6-ciclopropanoilamina; ciclopropilamida de ácido 1’-