Compuestos de N-arilpirazol para usar contra la diabetes.

Compuesto que tiene la fórmula IV o V: **Fórmula**

o

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que

V es cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo (C3-C7), arilo, heteroarilo, arilalquilo (C1-C4) o heteroarilalquilo (C1-C4);

W es un enlace sencillo, alquileno (C1-C5), alquenileno (C2-C5), -O-, -S(O)k-, -C(O)-, -NR6- o -CH2NR6-;

R1 es alquilo (C1-C6), alquenilo (C1-C6), heteroalquilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo (C3-C7), arilo, heteroarilo, arilalquilo (C1-C4) o heteroarilalquilo (C1-C4);

R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C6), -CN, haloalquilo (C1-C6), alcoxilo (C1-C6), haloalcoxilo (C1-C6) o alquenilo (C2-C6); opcionalmente, R2 y W tomados juntos forman un anillo condensado de 5 ó 6 miembros que contiene 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de O, S, y N;

R4 es alquilo (C1-C8), heteroalquilo (C2-C8), cicloalquilo (C3-C7), arilo, heteroarilo, arilalquilo (C1-C4) o heteroarilalquilo (C1-C4); R6 es hidrógeno, alquilo (C1-C8), fluoroalquilo (C1-C4), heteroalquilo (C2-C8), arilo, heteroarilo, arilalquilo (C1- C4), -C(O)R', -CO2R', -C(O)NR'R'', -S(O)kR' o -S(O)kNR'R'';

cada R' y R'' es independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), arilo o arilalquilo (C1- C4); y

cada subíndice k es independientemente 0, 1 ó 2.

Compuestos de N-arilpirazol para usar contra la diabetes La presente invención se refiere a compuestos, a composiciones y a usos para tratar enfermedades y estados relacionados con la insulina asociados con una producción insuficiente de insulina, incluyendo diabetes y especialmente diabetes tipo 2 y estados relacionados con diabetes tipo 2 o síntomas de los mismos.

La diabetes tipo 2 es la forma más común de diabetes, un estado en el que la cantidad de glucosa en la sangre de un sujeto no se regula apropiadamente. La diabetes puede resultar cuando el cuerpo ya no responde adecuadamente a la insulina o cuando la producción de insulina es inadecuada. Una estimación de 135 millones de personas en todo el mundo se ven afectados por la diabetes tipo 2. Se estima que el número de estadounidenses a los que se les diagnostica diabetes tipo 2 oscila entre 11, 6 millones y 14 millones de personas. Aunque la aparición de la diabetes tipo 2 se observa principalmente en personas de más de 40 años de edad, la edad típica en el diagnóstico de diabetes tipo 2 ha disminuido a lo largo de las últimas décadas a medida que números crecientes de jóvenes y adultos jóvenes se han visto afectados. Véase Koopman et al. (2005) Ann. Fam. Med. 3:60-63.

Los factores que contribuyen a la incidencia creciente de diabetes tipo 2 incluyen obesidad y estilos de vida cada vez más sedentarios. También se reconoce que la terapia con secretagogos de insulina es apropiada para la gestión de la diabetes tipo 2 cuando las modificaciones de la dieta y el estilo de vida fracasan. Normalmente, la terapia con secretagogos pretende aumentar los niveles de insulina circulante en pacientes con un grado moderado de disfunción de células 1. Se han usado sulfonilureas, que estimulan la secreción de insulina y reducen la hiperglucemia, como secretagogos de insulina cuando se administran a pacientes con diabetes tipo 2. No obstante, la semivida plasmática larga y el efecto de larga duración de algunas sulfonilureas aumenta el riesgo de hipoglucemia, y se buscan nuevos secretagogos de insulina candidatos.

El documento WO 01/87849 se refiere a determinados compuestos que se dice que son moduladores de la señalización de TNF-a. El documento US 3.723.433 describe derivados de pirimidinilpirazol específicos como agentes antihipertensivos o depresores del SNC. El documento EP 0 784 055 A1 describe derivados de pirimidinilpirazol específicos como agentes antitumorales. El documento EP 1 329 160 A2 se refiere a determinados derivados de 4-acilaminopirazol y a productos químicos agrícolas que los contienen. El resumen en lengua inglesa del documento JP 04-145081 describe el uso de determinados derivados de ácido pirazolcarboxílico como herbicidas.

Se buscan terapias para tratar diabetes tipo 2 y estados o síntomas relacionados con diabetes tipo 2 porque la prevalencia de la diabetes tipo 2 está aumentando. Se describen en el presente documento compuestos novedosos que presentan actividad deseable para tratar diabetes tipo 2 y estados o síntomas relacionados con diabetes tipo 2.

Se proporcionan en el presente documento compuestos, composiciones farmacéuticas y usos para tratar o prevenir una enfermedad o estado asociado con producción de insulina insuficiente, en particular, diabetes tipo 2 y enfermedades o estados relacionados con diabetes tipo 2 incluyendo cetoacidosis diabética, hiperglucemia y neuropatía diabética y estados o trastornos relacionados tales como obesidad y síndromes metabólicos; una enfermedad o estado asociado con inflamación, tal como, por ejemplo, asma, psoriasis, artritis, artritis reumatoide, y enfermedad inflamatoria del intestino; una enfermedad o estado incluyendo cáncer y trastorno neurológico; o un síntoma de cualquiera de las enfermedades o estados anteriores.

En un aspecto, la invención proporciona compuestos de fórmula IV o V:

en la que V es cicloalquilo (C3-C7) , heterocicloalquilo (C3-C7) , arilo, heteroarilo, arilalquilo (C1-C4) o heteroarilalquilo (C1-C4) ; W es un enlace sencillo, alquileno (C1-C5) , alquenileno (C2-C5) , -O-, -S (O) k-, -C (O) -, -NR6- o -CH2NR6-; R1 es alquilo (C1-C6) , alquenilo (C1-C6) , heteroalquilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C7) , heterocicloalquilo (C3-C7) , arilo,

heteroarilo, arilalquilo (C1-C4) o heteroarilalquilo (C1-C4) ;

R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C6) , -CN, haloalquilo (C1-C6) , alcoxilo (C1-C6) , haloalcoxilo (C1-C6) o alquenilo (C2-C6) ; opcionalmente, R2 y W tomados juntos forman un anillo condensado de 5 ó 6 miembros que contiene 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de O, S, y N;

R4 es alquilo (C1-C8) , heteroalquilo (C2-C8) , cicloalquilo (C3-C7) , arilo, heteroarilo, arilalquilo (C1-C4) o heteroarilalquilo (C1-C4) ; R6 es hidrógeno, alquilo (C1-C8) , fluoroalquilo (C1-C4) , heteroalquilo (C2-C8) , arilo, heteroarilo, arilalquilo (C1-C4) , -C (O) R’, -CO2R’, -C (O) NR ’R’’, -S (O) kR’ o -S (O) kNR’R’’;

cada R ’ y R ’’ es independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , arilo o arilalquilo (C1-C4) ; y cada subíndice k es independientemente 0, 1 ó 2. En determinadas realizaciones, los compuestos proporcionados tienen la fórmula VII:

en la que W y R1 son tal como se definieron anteriormente con respecto a las fórmulas IV y V.

A menos que se indique lo contrario, los compuestos proporcionados en las fórmulas proporcionadas en el presente documento pretenden incluir sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otro aspecto, se proporcionan en el presente documento composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula IV o V y un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

En un aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula IV o V para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o estado en un mamífero que lo necesita. Las enfermedades o estados que pueden tratarse o prevenirse incluyen, por ejemplo, diabetes tipo 2, cetoacidosis diabética, hiperglucemia, neuropatía diabética, obesidad, síndrome metabólico, inflamación, trastornos inflamatorios incluyendo asma, psoriasis, artritis, artritis reumatoide y enfermedad inflamatoria del intestino, cáncer, trastorno neurológico o un síntoma de los mismos. Los usos incluyen el tratamiento de un ser humano.

En un aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula IV o V para su uso en la modulación de la concentración de insulina en plasma de un mamífero.

En un aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula IV o V para su uso en el aumento de la concentración de insulina en plasma de un mamífero.

En otro aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula IV o V para su uso en la modulación de la secreción, por ejemplo, la secreción de insulina, por una célula 1 pancreática, in vitro o in vivo.

Aún en otro aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula IV o V para su uso en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad o estado, en el que la enfermedad o estado se selecciona de diabetes tipo 2, cetoacidosis diabética, hiperglucemia, neuropatía diabética, obesidad, síndrome metabólico, inflamación, trastornos inflamatorios incluyendo asma, psoriasis, artritis, artritis reumatoide y enfermedad inflamatoria del intestino, cáncer y trastorno neurológico, o un síntoma de los mismos.

Otros objetos, características y ventajas de la invención resultarán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la siguiente descripción y reivindicaciones.

La figura 1 proporciona resultados de modelos animales de diabetes expuestos a glucosa que demuestran los aumentos en los niveles de insulina circulante en animales tratados con un compuesto a modo de ejemplo en relación con animales control.

La figura 2 proporciona concentraciones de insulina secretada a partir de células de islotes pancreáticos en respuesta a un compuesto a modo de ejemplo.

Definiciones Los términos “modular”, “modulación”, y similares, se refieren a la capacidad de un compuesto para aumentar o disminuir la función de una célula, por ejemplo, una célula 1 pancreática o una célula preparada usando tecnología recombinante, conduciendo a concentraciones aumentadas de insulina producida y/o secretada por una célula, en la que tal función puede incluir actividad reguladora de la transcripción, exocitosis, excitabilidad de membranas celulares y/o unión a proteínas. La modulación puede producirse in vitro o in vivo.

El término “sujeto” se define en el presente documento que incluye animales tales como mamíferos, incluyendo, pero sin limitarse a, primates (por ejemplo,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto que tiene la fórmula IV o V:

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

V es cicloalquilo (C3-C7) , heterocicloalquilo (C3-C7) , arilo, heteroarilo, arilalquilo (C1-C4) o heteroarilalquilo (C1-C4) ;

W es un enlace sencillo, alquileno (C1-C5) , alquenileno (C2-C5) , -O-, -S (O) k-, -C (O) -, -NR6- o -CH2NR6-;

R1 es alquilo (C1-C6) , alquenilo (C1-C6) , heteroalquilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C7) , heterocicloalquilo (C3-C7) , arilo, heteroarilo, arilalquilo (C1-C4) o heteroarilalquilo (C1-C4) ;

R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C6) , -CN, haloalquilo (C1-C6) , alcoxilo (C1-C6) , haloalcoxilo (C1-C6) o alquenilo (C2-C6) ; opcionalmente, R2 y W tomados juntos forman un anillo condensado de 5 ó 6 miembros que contiene 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de O, S, y N;

R4 es alquilo (C1-C8) , heteroalquilo (C2-C8) , cicloalquilo (C3-C7) , arilo, heteroarilo, arilalquilo (C1-C4) o heteroarilalquilo (C1-C4) ;

R6 es hidrógeno, alquilo (C1-C8) , fluoroalquilo (C1-C4) , heteroalquilo (C2-C8) , arilo, heteroarilo, arilalquilo (C1-C4) , -C (O) R’, -CO2R’, -C (O) NR ’ R’’, -S (O) kR’ o -S (O) kNR’R’’;

cada R ’ y R ’’ es independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , arilo o arilalquilo (C1-C4) ; y

cada subíndice k es independientemente 0, 1 ó 2;

en la que cada alquilo, alquenilo, alquileno, heteroalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo puede sustituirse con de cero a tres grupos seleccionados independientemente de: -OR’, =O, =NR’, =N-OR’, -NR’R’’, -SR’, -halógeno, -SiR’R’’R’’’, -OC (O) R’, -C (O) R’, -CO2R’-, -CONR’R’’, -OC (O) NR’R’’, -NR’’C (O) R’, -NR’-C (O) NR’’R’’’, -NR’-SO2NR’’R’’’, -NR’’CO2R’, -NH-C (NH2) =NH, -NR’C (NH2) =NH, -NH-C (NH2) =NR’, -S (O) R’, -SO2R’, -SO2NR’R’’, -NR’’SO2R’’’, -CN y -NO2,

en los que R’, R’’ y R’’’ se refieren cada uno independientemente a hidrógeno, alquilo (C1-C8) no sustituido y heteroalquilo, arilo no sustituido, arilo sustituido con de uno a tres halógenos, grupos alquilo, alcoxilo o tioalcoxilo no sustituidos o grupos aril-alquilo (C1-C4) , y

en los que cuando R’ y R’’ están unidos al mismo átomo de nitrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 5, 6 ó 7 miembros; y en los que cada arilo y heteroarilo puede sustituirse 30 con de cero a n, en el que n es el número de valencias abiertas en el arilo y heteroarilo, grupos seleccionados independientemente de: -halógeno, -OR’, -OC (O) R’, -NR’R’’, -SR’, -R’, -CN, -NO2, -CO2R’-, -CONR’R’’, -C (O) R’, -OC (O) NR’R’’, -NR’’C (O) R’, -NR’’C (O) 2R’, -NR’-C (O) NR’’R’’’, -NH-C (NH2) =NH, -NR’C (NH2) =NH, -NH-C (NH2) =NR’, -S (O) R’, -S (O) 2R’, -S (O) 2NR’R’’, -N3, -CH (Ph) 2, perfluoroalcoxilo (C1-C4) y perfluoroalquilo (C1-C4) , en los que R’, R’’ y R’’’ se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (C1-C8) y heteroalquilo, arilo y heteroarilo no sustituidos, (arilo no sustituido) -alquilo (C1-C4) y (arilo no sustituido) oxi-alquilo (C1-C4) , y

en la que dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden reemplazarse opcionalmente por un sustituyente de fórmula -T-C (O) - (CH2) q-U-, en la que T y U son independientemente -NH-, -O-, -CH2- o un enlace sencillo, y q es un número entero de desde 0 hasta 2, o 40 dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden reemplazarse opcionalmente con un sustituyente de fórmula -A- (CH2) r-B-, en la que A y B son independientemente -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S (O) -, -S (O) 2-, -S (O) 2NR’- o un enlace sencillo, y r es un número entero de desde 1 hasta 3, en el que uno de los enlaces sencillos del nuevo anillo así formado puede reemplazarse opcionalmente por un doble enlace, o en el que dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo 45 pueden reemplazarse opcionalmente por un sustituyente de fórmula - (CH2) s-X- (CH2) t-, en la que s y t son independientemente números enteros de desde 0 hasta 3, y X es -O-, -NR’-, -S-, -S (O) -, -S (O) 2- o -S (O) 2NR’-, en los que el sustituyente R’ en -NR’- y -S (O) 2NR’- se selecciona de hidrógeno o alquilo (C1-C6) no sustituido; y

en los que el término “alquenilo”, por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada, o combinación del mismo, que puede estar mono o poliinsaturado, que tiene el número de átomos de carbono designado y uno o más dobles enlaces;

en los que el término “alcoxilo” se refiere a los grupos alquilo unidos al resto de la molécula mediante un átomo de oxígeno; y

en los que el término “heteroalquilo”, por sí mismo o en combinación con otro término, significa un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada estable, o combinaciones del mismo, que consiste en el número establecido de átomos de carbono y desde uno hasta tres heteroátomos seleccionados de O, N, Si y S, y en el que los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado, en el que el/los heteroátomo (s) N y S puede (n) estar colocados en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo, y en el que el/los heteroátomo (s) O y Si puede (n) estar colocados en cualquier posición del grupo heteroalquilo, incluyendo la posición en la que el grupo alquilo se une al resto de la molécula.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 es metilo, trifluorometilo, cloro o flúor, o en el que R4 es alquilo (C4-C6) , heteroalquilo (C4-C6) o cicloalquilo (C4-C6) .

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que W es un enlace sencillo.

4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que R1 se selecciona de furilo, tiofenilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirrolilo, tienilo, piperidinilo, ciclobutilo y ciclopentilo.

5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R4 es butilo o ciclopropilmetilo.

6. Composición farmacéutica que comprende un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5.

7. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para su uso como medicamento.

8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o estado, o síntoma del mismo, en el que la enfermedad o estado se selecciona del grupo que consiste en diabetes tipo 2, cetoacidosis diabética, hiperglucemia, neuropatía diabética, obesidad, síndrome metabólico, inflamación, asma, psoriasis, artritis, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, cáncer y trastorno neurológico en un sujeto que lo necesita.

9. Compuesto para su uso según la reivindicación 8, en el que la enfermedad o estado se selecciona del grupo que consiste en diabetes tipo 2, cetoacidosis diabética, hiperglucemia y neuropatía diabética.

10. Compuesto para su uso según la reivindicación 8 ó 9, en el que el sujeto es un ser humano.

11. Compuesto para su uso según la reivindicación 8 ó 9, preparándose el compuesto para administrarse por vía oral, por vía parenteral o por vía tópica.

12. Compuesto para su uso según la reivindicación 8, preparándose el compuesto para administrarse en combinación con un segundo agente terapéutico, opcionalmente en el que el segundo agente terapéutico es útil para tratar diabetes tipo 2, cetoacidosis diabética, hiperglucemia, neuropatía diabética o un síntoma de los mismos; opcionalmente en el que el segundo agente terapéutico es sulfonilurea, metformina, acarbosa, nateglinida, pioglitazona o rosiglitazona.

13. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, para su uso en la modulación de la secreción de insulina a partir de una célula beta pancreática, preparándose dicho compuesto para poner en contacto la célula beta con una cantidad de dicho compuesto en condiciones eficaces para modular la secreción de células beta pancreáticas.

14. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, para uso terapéutico en la modulación de la concentración de insulina en plasma en un sujeto.

15. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, para su uso en la modulación de la concentración de insulina en plasma en un sujeto.

16. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad o estado seleccionado del grupo que consiste en diabetes tipo 2, cetoacidosis diabética, hiperglucemia, neuropatía diabética, obesidad, síndrome metabólico, inflamación,

asma, psoriasis, artritis, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, cáncer y trastorno neurológico.