Compuestos de espiropiperidina como antagonistas de receptor ORL-1.

Un compuesto de fórmula:

en la que

R1 es fluoro o cloro;

R2a y R2b son cada uno hidrógeno o cada uno fluoro;

R3 es hidrógeno, metilo, hidroximetilo, o alcoximetilo (C1-C3);

R4 está seleccionado del grupo que consiste en fluoro, cloro, ciano, cianometilo, alquilo (C1-C3), ciclopropilo,hidroximetilo, metoxi, ciclopropilmetoxi, aminocarbonilmetoxi, alcoximetilo (C1-C3), ciclopropiloximetilo,ciclopropilmetoximetilo, 1-hidroxi-1-metiletilo, aminocarboniloximetilo, metilaminocarboniloximetilo,dimetilaminocarboniloximetilo, aminocarbonilo, aminocarbonilmetilo, -CH2-NR5R6, hidroxiimina, metoxiimina,morfolin-4-ilo, morfolin-4-ilmetilo, Ar1, -CH2Ar1, tetrahidrofuran-2-ilo, 3-oxomorfolin-4-ilmetilo, 2-oxopirrolidin-1-ilmetilo y 2-oxopiperidin-1-ilmetilo;

R5 es hidrógeno, alquilo C1-C3, cianometilo, -C(O)CH3, o aminocarbonilmetilo;

R6 es hidrógeno o metilo; y

Ar1 es un resto seleccionado del grupo que consiste en imidizol-1-ilo, imidizol-2-ilo, 2-metilimidizol-1-ilo, pirazol-1-ilo, 1,2,3-triazol-1-ilo; 1,2,3-triazol-2-ilo; 1,2,4-triazol-1-ilo, isoxazol-3-ilo, oxazol-5-ilo y 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo; o

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Compuestos de espiropiperidina como antagonistas de receptor ORL-1

Orfanina FQ (OFQ) /Nociceptina es un péptido de 17 aminoácidos que tiene alta afinidad por el receptor acoplado a proteínas G ORL1 (GPCR) . El receptor ORL1 es un GPCR de clase A que se expresa principalmente en el sistema nervioso central y en el sistema nervioso periférico así como en el tracto gastrointestinal, el músculo liso y el sistema inmunitario. Aunque está relacionado estructuralmente con péptidos/receptores opioides, el sistema OFQ/Nociceptina no muestra ninguna reactividad cruzada con péptidos/receptores opioides clásicos y presenta actividad antiopioide in vivo (por ejemplo se ha descrito que ORQ/Nociceptina presenta propiedades antinociceptivas) .

Los antagonistas de receptor nociceptina/oríanina FQ (NOC/OFQ) , de forma específica, los antagonistas del receptor ORL-1 han demostrado actividad antidepresiva y actividad anorexígena en numerosos estudios con modelos animales para la depresión y comportamiento alimentario. Como tales, se considera que los antagonistas de ORL-1 son útiles en el tratamiento de depresión y/o en el tratamiento de sobrepeso, obesidad y/o tratamiento posterior de mantenimiento de peso para sobrepeso u obesidad.

El documento WO 2003/095427 describe ciertos compuestos de espiropiperidinilo como antagonistas ORL-1 para su uso como analgésicos.

Yoshizumi, Takashi et al. (2008) , Design, synthesis, and structure-activity relationship study of a novel class of ORL1 receptor antagonists based on N-biar y lmethyl spiropiperidine, Bioorganic & Medicinal Chemistr y Letters, volumen 18, páginas 3778-3782, describen ciertos compuestos de N-biarilmetil-espiropiperidina como antagonistas de ORL-1 selectivos.

La presente invención proporciona una familia de compuestos 4’, 5’-dihidroespiro[piperidin-4, 7’-tieno[2, 3-c]pirano] con alta potencia antagonista para el receptor ORL-1 y ocupación de receptor OLP-1 en el SNC. Además, algunos de los compuestos tienen un perfil cardiotoxicológico favorable como se determina por selectividad respecto a la actividad de canal de hERG, así como alta selectividad respecto a otros receptores fisiológicamente importantes (por ejemplo receptores de opioides mu, kappa y delta, serotonina y dopamina) . Además, algunos de los compuestos de la presente invención tienen propiedades biofarmacéuticas y farmacocinéticas favorables (por ejemplo solubilidad, exposición oral y permeabilidad por el SNC) . Algunos de los compuestos de la presente invención presentan un metabolismo oxidativo reducido que da lugar a una favorable biodisponibilidad oral. Algunos compuestos han demostrado también, a través de modelos animales, que los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de migraña.

La presente invención proporciona compuestos de Fórmula I:

en la que R1 es fluoro o cloro;

R2a y R2b son cada uno hidrógeno o cada uno fluoro;

R3 es hidrógeno, metilo, hidroximetilo, o alcoximetilo (C1-C3) ;

R4 está seleccionado del grupo que consiste en fluoro, cloro, ciano, cianometilo, alquilo (C1-C3) , ciclopropilo, hidroximetilo, metoxi, ciclopropilmetoxi, aminocarbonilmetoxi, alcoximetilo (C1-C3) , ciclopropilmetilo, ciclopropilmetoximetilo, 1-hidroxi-1-metiletilo, aminocarboniloximetilo, metilaminocarboniloximetilo, dimetilaminocarboniloximetilo, metilcarbonilo, aminocarbonilo, aminocarbonilmetilo, -CH2-NR5R6, hidroxiimina, metoxiimina, morfolin-4-ilo, morfolin-4-ilmetilo, Ar1, -CH2Ar1, tetrahidrofuran-2-ilo, 3-oxomorfolin-3-ilmetilo, 3-oxopirrolidin-1-ilmetilo y 2-oxopiperidin-2ilmetilo;

R5 es hidrógeno, alquilo C1-C3, cianometilo, -C (O) CH3, o aminocarbonilmetilo;

R6 es hidrógeno o metilo; y

Ar1 es un resto seleccionado del grupo que consiste en imidizol-1-ilo, imidizol-2-ilo, 2-metilimidizol-1

ilo, 1-metilimidizol-2-ilo, 1, 2, 3-triazol-1-ilo, 1, 2, 3-triazol-2-ilo, 1, 2, 4-triazol-1-ilo, isoxazol-3-ilo,

oxazol-5-ilo y 3-metil-1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo, diluyente, o excipiente farmacéuticamente aceptable. Una realización de este aspecto de la invención, la composición farmacéutica comprende además al menos un ingrediente terapéutico adicional, como por ejemplo un antidepresivo SSRI, como por ejemplo fluoxetina. Además, este aspecto de la invención proporciona una composición farmacéutica adaptada al tratamiento de la depresión que comprende un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más excipientes, vehículos, o diluyentes farmacéuticamente aceptables del mismo. En otra realización de este aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica adaptada para el tratamiento de sobrepeso, obesidad y/o mantenimiento de peso, que comprende un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más excipientes, vehículos, o diluyentes de los mismos. Otra realización de la invención proporciona una composición farmacéutica adaptada para el tratamiento de la migraña que comprende un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más excipientes, vehículos, o diluyentes farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención también proporciona un procedimiento de tratamiento de la depresión en un mamífero que comprende administrar a un mamífero que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una realización adicional proporciona un procedimiento de tratamiento de la depresión en un mamífero que comprende administrar a un mamífero que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad eficaz de un antidepresivo SSRI, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como por ejemplo fluoxetina. Otras realizaciones de la invención proporcionan procedimientos de tratamiento de sobrepeso y/u obesidad, y/o un procedimiento para el mantenimiento de peso que comprende administrar a un mamífero que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización particular de estos aspectos de la invención, el mamífero es un ser humano.

La presente invención también proporciona un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia. En este aspecto, la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de depresión en mamíferos, particularmente seres humanos. La invención también proporciona un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un antidepresivo SSRI, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como por ejemplo fluoxetina, para su uso en el tratamiento de depresión en mamíferos, particularmente seres humanos. Adicionalmente, este aspecto de la invención incluye uno cualquiera de los siguientes: un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de sobrepeso; un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de obesidad; un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el mantenimiento de peso (para mantenimiento de peso) , particularmente después de tratamiento para sobrepeso o la obesidad; un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de migraña.

Otro aspecto de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la depresión. Otra realización de la invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de sobrepeso, obesidad y/o el

mantenimiento de peso. Aún otra realización de la invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de migraña.

Los compuestos de la presente invención son bases y, en consecuencia, reaccionan con una serie de ácidos orgánicos e inorgánicos para formar... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula:

en la que R1 es fluoro o cloro; R2a y R2b son cada uno hidrógeno o cada uno fluoro; R3 es hidrógeno, metilo, hidroximetilo, o alcoximetilo (C1-C3) ; R4 está seleccionado del grupo que consiste en fluoro, cloro, ciano, cianometilo, alquilo (C1-C3) , ciclopropilo,

hidroximetilo, metoxi, ciclopropilmetoxi, aminocarbonilmetoxi, alcoximetilo (C1-C3) , ciclopropiloximetilo,

ciclopropilmetoximetilo, 1-hidroxi-1-metiletilo, aminocarboniloximetilo, metilaminocarboniloximetilo, dimetilaminocarboniloximetilo, aminocarbonilo, aminocarbonilmetilo, -CH2-NR5R6, hidroxiimina, metoxiimina, morfolin-4-ilo, morfolin-4-ilmetilo, Ar1, -CH2Ar1, tetrahidrofuran-2-ilo, 3-oxomorfolin-4-ilmetilo, 2-oxopirrolidin-1ilmetilo y 2-oxopiperidin-1-ilmetilo;

R5 es hidrógeno, alquilo C1-C3, cianometilo, -C (O) CH3, o aminocarbonilmetilo; 15 R6 es hidrógeno o metilo; y Ar1 es un resto seleccionado del grupo que consiste en imidizol-1-ilo, imidizol-2-ilo, 2-metilimidizol-1-ilo, pirazol1-ilo, 1, 2, 3-triazol-1-ilo; 1, 2, 3-triazol-2-ilo; 1, 2, 4-triazol-1-ilo, isoxazol-3-ilo, oxazol-5-ilo y 3-metil-1, 2, 4-oxadiazol5-ilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es cloro, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en el que R2a y R2b son cada uno fluoro, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es fluoro y R2a y R2b son cada uno hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R3 es metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R4 es fluoro, hidroximetilo, metoximetilo o pirazol-1-ilmetilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es [2-[4-[ (2-cloro-4, 4-difluoro-espiro[5H-tieno[2, 3-c]piran-7, 4’30 piperidin]-1’-il) metil]-3-metil-pirazol-1-il]-3-piridil]metanol;

2. cloro-4, 4-difluoro-1’-[[3-metil-1-[3- (pirazol-1-ilmetil) -2-piridil]pirazol-4-il]metil]espiro[5H-tieno[2, 3-c]piran-7, 4’piperidina]; o [4-[ (2-cloro-4, 4-difluoro-espiro[5H-tieno[2, 3-c]piran-7, 4’-piperidin]-1’-il) metil]-1- (3-fluoro-2-piridil) pirazol-3-il]metanol; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es [2-[4-