Compuestos de espiropiperidina como antagonistas de receptor oral-1.

Un compuesto de fórmula: **Fórmula**

; en la que

R1 es fluoro o cloro;

R2a y R2b son cada uno hidrógeno o cada uno fluoro;

R3 es hidrógeno, metilo, hidroximetilo, o alcoximetilo (C1-C3);

R4 está seleccionado del grupo que consiste en fluoro, cloro, ciano, cianometilo, alquilo (C1-C3), ciclopropilo, hidroximetilo, metoxi, metoximetilo, aminocarboniloximetilo, metilaminocarboniloximetilo, dimetilaminocarboniloximetilo, metilcarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, NR5R6, -CH2-NR5R6, morfolin-4-ilo, morfolin-4-ilmetilo, Ar1, -CH2Ar1, 3,3-difluoroazetidin-1-ilmetilo, pirrolidin-1-ilmetilo, 1-aminociclopropilo, 1-metilaminociclopropilo y 1-dimetilaminociclopropilo; R5 es hidrógeno, alquilo C1-C4, ciclopropilo, hidroxietilo, metoxietilo, -C(O)CH3, o -C(O)O-alquilo (C1-C3);

R6 es hidrógeno o metilo;

R7 es hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, hidroximetilo, o metoxi; y

Ar1 es un resto seleccionado del grupo que consiste en imidizol-1-ilo, imidizol-2-ilo, 2-metilimidizol-1-ilo, 1-metilimidizol-2-ilo y 1,2,4-triazol-3-ilo; o

una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Compuestos de espiropiperidina como antagonistas de receptor oral-1.

Orfanina FQ (OFQ) /Nociceptina es un péptido de 17 aminoácidos que tiene alta afinidad por el receptor acoplado proteínas G ORL1 (GPCR) . El receptor ORL1 es un GPCR de clase A que se expresa principalmente en el sistema nervioso central y en el sistema nervioso periférico así como en el tracto gastrointestinal., el músculo liso y el sistema inmune. Aunque está relacionado estructuralmente con péptidos/receptores opioides el sistema OFQ/Nociceptina no muestra ninguna reactividad cruzada significativa con péptidos/receptores opioides clásicos y presenta actividad anti-opioide in vivo (por ejemplo se ha comunicado que ORQ/Nociceptina presenta propiedades anti-nociceptivas) .

Los antagonistas del receptor de nociceptina/oríanina FQ (NOC/OFQ) , específicamente antagonistas del receptor de ORL-1 han demostrado actividad anti-depresiva y actividad anoréxica en numerosos estudios con modelos animales para depresión y comportamiento de alimentación. Como tales, los antagonistas ORL-1 se considera que son útiles en el tratamiento de depresión y/o en tratamiento de sobrepeso, obesidad y/o post-tratamiento de mantenimiento de peso para sobrepeso u obesidad.

El documento WO 2003/095427 describe ciertos compuestos espiropiperidinilo como antagonistas ORL-1 para su uso como analgésicos.

Yoshizumi, Takashi y cols. (2008) , Design, synthesis, and structure-activity relationship study of a novel class of ORL-1 receptor antagonists based on N-biar y lmethyl spiropiperidine, Bioorganic & Medicinal Chemistr y Letters vol. 18, páginas 3778- 3782, describe ciertos compuestos de N-biarilmetil-espiropiperidina como antagonistas de ORL-1 selectivos. La presente invención proporciona una familia de compuestos 4', 5'-dihidroespiro[piperidina-4, 7'-tieno [2, 3䯉 c]pirano] con potencia de antagonista alta para el receptor ORL-1 y ocupación de receptor OLP-1 in vivo alta en el SNC. Adicionalmente, ciertos de los compuestos tienen un perfil de cardiotoxicología favorable como se determina por selectividad sobre la actividad de canal de hERG, así como selectividad alta sobre otros receptores fisiológicamente importantes (por ejemplo receptores de opioides mu, kappa y delta, de serotonina y de dopamina) . Adicionalmente ciertos de los compuestos de la presente invención tienen propiedades biofarmacéuticas y farmacocinéticas favorables (por ejemplo solubilidad, exposición oral y permeabilidad del SNC) . Ciertos de los compuestos de la presente invención presentan metabolismo oxidativo reducido en biodisponibilidad oral favorable. Ciertos compuestos han demostrado también a través de modelos animales que los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de migraña.

La presente invención proporciona compuestos de Fórmula I:

; en la que R1 es fluoro o cloro; R2a y R2b son cada uno hidrógeno o cada uno fluoro; R3 es hidrógeno, metilo, hidroximetilo, o alcoximetilo (C1-C3) ;

R4 está seleccionado del grupo que consiste en fluoro, cloro, ciano, cianometilo, alquilo (C1-C3) , ciclopropilo, hidroximetilo, metoxi, metoximetilo, aminocarboniloximetilo, metilaminocarboniloximetilo, dimetilaminocarboniloximetilo, metilcarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetil-aminocarbonilo, NR5R6, -CH2-NR5R6, morfolin-4-ilo, morfolin-4-ilmetilo, Ar1, -CH2Ar1, 3, 3-difluoroazetidin-1-ilmetilo, pirrolidin-1-ilmetilo, 1-aminociclopropilo, 1-metilaminociclopropilo y 1-dimetilaminociclopropilo;

R5 es hidrógeno, -alquil C1-C4, ciclopropilo, hidroxietilo, metoxietilo, -C (O) CH3, o -C (O) O-alquilo (C1-C3) ;

R6 es hidrógeno o metilo;

R7 es hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, hidroximetilo, o metoxi; y

Ar1 es un resto seleccionado del grupo que consiste en imidizol-1-ilo, imidizol-2-ilo, 2-metilimidizol-1-ilo, 1-metilimidizol-2-ilo y 1, 2, 4-triazol-3-ilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo, diluyente, o excipiente farmacéuticamente aceptable. Una realización de este aspecto de la invención, la composición farmacéutica comprende adicionalmente al menos un ingrediente terapéutico adicional, como por ejemplo un antidepresivo SSRI, como por ejemplo fluoxetina. Además, este aspecto de la invención proporciona una composición farmacéutica adaptada al tratamiento de depresión que comprende un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más excipientes, vehículos, o diluyentes del mismo. En otra realización de este aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica adaptada para el tratamiento de sobrepeso, obesidad y/o mantenimiento de peso, que comprende un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más excipientes, vehículos, o diluyentes de los mismos. Una realización adicional de la invención proporciona una composición farmacéutica adaptada al tratamiento de migraña que comprende un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más excipientes, vehículos, o diluyentes del mismo.

La presente invención también proporciona un procedimiento de tratamiento de depresión en un mamífero que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una realización adicional proporciona un procedimiento de tratamiento de depresión en un mamífero que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad efectiva de un antidepresivo SSRI, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como por ejemplo fluoxetina. Otras realizaciones de la invención proporcionan procedimientos de tratamiento de sobrepeso y/u obesidad, y/o un procedimiento para mantenimiento de peso que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización particular de estos aspectos de la invención, el mamífero es un ser humano.

La presente invención también proporciona un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia. Dentro de este aspecto, la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de depresión en mamíferos, particularmente seres humanos. La invención también proporciona un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un antidepresivo SSRI, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como por ejemplo fluoxetina, para su uso en el tratamiento de depresión en mamíferos, particularmente seres humanos. Adicionalmente, este aspecto de la invención incluye uno cualquiera de los siguientes: un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de sobrepeso; un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de obesidad; un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el mantenimiento de peso (para mantenimiento de peso) , particularmente después de tratamiento para sobrepeso u obesidad; un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de migraña.

Otro aspecto de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la depresión. Otra realización de la invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de sobrepeso, obesidad, y/o el mantenimiento de peso. Aún otra realización de la invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de migraña.

Los compuestos de la presente invención son bases y de acuerdo con ello reaccionan con un número de ácidos orgánicos e inorgánicos para formar sales farmacéuticamente aceptables. Se contemplan sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los compuestos de la presente invención dentro del alcance de la presente invención.... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula:

en la que R1 es fluoro o cloro; R2a y R2b son cada uno hidrógeno o cada uno fluoro; R3 es hidrógeno, metilo, hidroximetilo, o alcoximetilo (C1-C3) ; R4 está seleccionado del grupo que consiste en fluoro, cloro, ciano, cianometilo, alquilo (C1-C3) , ciclopropilo,

hidroximetilo, metoxi, metoximetilo, aminocarboniloximetilo, metilaminocarboniloximetilo,

dimetilaminocarboniloximetilo, metilcarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, NR5R6, -CH2-NR5R6, morfolin-4-ilo, morfolin-4-ilmetilo, Ar1, -CH2Ar1, 3, 3-difluoroazetidin-1-ilmetilo, pirrolidin-1-ilmetilo, 1-aminociclopropilo, 1-metilaminociclopropilo y 1-dimetilaminociclopropilo; R5 es hidrógeno, alquilo C1-C4, ciclopropilo, hidroxietilo, metoxietilo, -C (O) CH3, o -C (O) O-alquilo (C1-C3) ; R6 es hidrógeno o metilo;

R7 es hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, hidroximetilo, o metoxi; y Ar1 es un resto seleccionado del grupo que consiste en imidizol-1-ilo, imidizol-2-ilo, 2-metilimidizol-1-ilo, 1-metilimidizol-2-ilo y 1, 2, 4-triazol-3-ilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R1 es cloro, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en el que R2a y R2b son cada uno fluoro, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R1 es fluoro y R2a y R2b son cada uno hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que R3 es metilo, o una sal farmacéuticamente 25 aceptable del mismo.

6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que R4 es fluoro, hidroximetilo, metoximetilo, metilcarbonilo, o 2-metilimidazol-ilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que R7 es fluoro, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en 2-cloro-1'-[[1- (2, 6-difluorofenil) -3-metil-pirazol-4-il]metil]-4, 4-difluoro-espiro[5H-tieno[2, 3-c]piran-7, 4'-piperidina],

1. (2- (4- ( (2'-cloro-4', 4'-difluoro-4', 5'-dihidroespiro[piperidina-4, 7'-tieno[2, 3-c]piran]-1-il) metil) -3-metil-1H-pirazol-1-il) -3- fluorofenil) etanona,

2-cloro-4, 4-difluoro-1'-[[1-[2-fluoro-6- (2-metilimidazol-1-il) fenil]-3-metil-pirazol-4-il]metil]espiro[5H-tieno[2, 3-c]piran-7, 4' -piperidina] y

[4-