Compuestos de biarilo conectados.

Un compuesto con la fórmula (la):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que

X es S(O)m;

Y es O;

-Z1-Z2- es -O-CH2-, -O-(CH2)2-, -CH2-O-, -(CH2-O-, -CH2-NH-, -CH2-N(CH3)-, -(CH2)2-NH-, -(CH2)2-N(CH3)-, -(CH2)2-N(CH2CH3)-, -NH-CH2-, -N(CH3)-CH2-, -NH-(CH2)2- ó -N(CH3)-(CH2)2-;

Ar1 Y Ar2 son independientemente benceno-1,4-diilo, no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes elegidosindependientemente de entre halógeno o alquilo C1-4, o con dos sustituyentes adyacentes que, junto con los átomosde carbono a los que están unidos, forman un anillo aromático fusionado o un cicloalcano;

Ar3 es fenilo sustituido por al menos un fluoroalquilo C1-4;

R1 es hidrógeno;

Ra y Rb son cada uno hidrógeno; y

el subíndice m es un número entero entre 0 y 2.

Compuestos de biarilo conectados.

Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos que son útiles en el diagnóstico y el tratamiento de alteraciones metabólicas, enfermedades inflamatorias y enfermedades neoplásicas, y complicaciones de las mismas

Antecedentes de la invención Se han asociado varios factores de riesgo independientes con la enfermedad cardiovascular. Éstos incluyen hipertensión, aumento de los niveles de fibrinógeno, aumento de los niveles de triglicéridos, colesterol elevado en las lipoproteínas de baja densidad (LDL) , colesterol total elevado y bajos niveles de colesterol en las lipoproteínas de alta densidad (HDL) . Los inhibidores de la HMG CoA reductasa (por ejemplo, las estatinas) son útiles para el tratamiento de dolencias caracterizadas por unos elevados niveles de colesterol en las LDL. Se ha demostrado que la disminución del colesterol de las LDL no es suficiente para reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular en algunos pacientes, particularmente en aquellos con unos niveles normales de colesterol en las LDL. Este grupo poblacional se identifica por el factor de riesgo independiente de bajo colesterol en las HDL. El aumento en el riesgo de enfermedad cardiovascular asociado con unos bajos niveles de colesterol en las HDL todavía no ha sido lo suficientemente abordado por la terapia farmacológica (es decir, actualmente no hay fármacos comercializados que sea útiles para aumentar los niveles de colesterol de las HDL) . Véase, por ejemplo, Bisgaier y col. (1998) Curr. Pharm. Des. 4: 53 -70.

Los objetivos para el desarrollo de agentes terapéuticos para la enfermedad cardiovascular, enfermedades asociadas con una enfermedad cardiovascular, tales como el síndrome X (incluyendo el síndrome metabólico) y otras patologías tales como diabetes, obesidad y cáncer incluyen factores de transcripción implicados en la regulación del metabolismo lipídico y la homeostasis.

Los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPARs) son proteínas transductoras pertenecientes a la superfamilia de receptores esteroideos/tiroideos/retinoideos. Los PPARs fueron originalmente identificados como receptores huérfanos, sin ligandos conocidos, pero fueron nombrados por su capacidad para mediar en los efectos pleotrópicos de los proliferadores de peroxisomas de ácidos grasos. Se han aislado tres PPARs en mamíferos: PPAR!, PPARα y PPAR∀ (PPARβ, NUC1) . Estos receptores funcionan como factores de transcripción regulados por

ligando que controlan la expresión de los genes objetivo uniéndose a su secuencia de ADN sensible como heterodímeros con RXR. Los genes objetivo codifican para enzimas implicadas en el metabolismo lipídico y la diferenciación de los adipocitos.

Se ha demostrado que el PPAR! es expresado en tejido adiposo de forma específica. Su expresión es inducida tempranamente durante el curso de la diferenciación de varias líneas celulares de preadipocitos. Una investigación adicional ha demostrado ahora que el PPAR! juega un papel esencial en la cascada de señalización adipogénica. El PPAR! también regula el gen de ob/leptina que está implicado en la regulación de la homeostasis energética y la diferenciación de los adipocitos, que ha demostrado ser una etapa crítica a la que dirigirse en anti-obesidad y dolencias diabéticas.

En un esfuerzo por comprender el papel del PPAR! en la diferenciación de los adipocitos, muchos investigadores se han centrado en la identificación de los activadores del PPAR!. También se demostró que una clase compuesto, las tiazolidinedionas, que eran conocidas por tener efectos adipogénicos sobre células madre preadipocíticas y mesenquimatosas in vitro, y efectos antidiabéticos en modelos animales de diabetes sacarina no insulinodependiente (NTDDM) , eran ligandos selectivos del PPAR! (Lehmann y col. (1995) J. Biol. Chem. 270: 12953 -12956) . Más recientemente se ha demostrado que los compuestos que activan selectivamente los PPAR! murinos poseen una actividad antidiabética in vivo en ratones.

Los activadores del PPAR!, tales como la troglitazona, han demostrado en la clínica mejorar la acción de la insulina,

reducir la glucosa sérica y tienen pequeños efectos pero significativos en la reducción de los niveles séricos de triglicéridos en pacientes con diabetes NTDDM. Véanse, por ejemplo, Kelly y col. (1998) Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes 5 (2) : 90 -96, Johnson y col. (1997) Ami. Pharmacother. 32 (3) : 337 -348 y Leutenegger y col. (1997) Curr. Ther. Res. 58 (7) : 403 -416. El mecanismo de este efecto de disminución de los triglicéridos parece ser predominantemente un aumento de la eliminación de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) a través de la inducción de la expresión génica de la lipasa de lipoproteínas (LPL) . Véase, por ejemplo, B. Staels y col., (1997) Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 17 (9) : 1756 -1764.

Los fibratos son una clase de fármacos que pueden disminuir los triglicéridos séricos en un 20 -50%, disminuir el colesterol de las LDL en un 10 -15%, modificar el tamaño de partícula de las LDL desde las LDL densas pequeñas 65 más aterogénicas hacia las densas normales, y aumentar el colesterol de las HDL en un 10 -15%.

Pruebas experimentales indican que los efectos de los fibratos sobre los lípidos séricos están mediados por la activación del PPARα. Véase, por ejemplo, Staels y col. (1997) Pharm. Des. 3 (1) : 1 -14. La activación del PPARα da como resultado la transcripción de enzimas que aumentan el catabolismo de ácidos grasos y disminuyen la síntesis de novo de ácidos grasos en el hígado, dando como resultado una disminución en la síntesis de triglicéridos y en la producción/secreción de las VLDL. Además, la activación del PPARα disminuye la producción de la apoC-III. La reducción en la apoC-III, un inhibidor de la actividad de las LPL, aumenta la eliminación de las VLDL. Véase, por ejemplo, Auwerx y col. (1996) Atherosclerosis, (Shannon, Irel.; 124 (Supl.) : S29 -S37.

Las pruebas sugieren que el PPAR∀ también controla la vía de beta-oxidación peroxisómica de los ácidos grasos. Se ha demostrado que los activadores del PPAR∀ promueven el transporte inverso de colesterol, lo que puede aumentar los niveles de colesterol de las HDL. Véase, Oliver et al., (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 98 (9) : 5306 -5311. También se ha demostrado que los activadores del PPAR∀ inhiben la formación de la sintasa de óxido nítrico inducible por mediadores (iNOS) y del factor de necrosis tumoral (TNF) . Véase la Publicación Internacional Nº WO

02/28434 a favor de Buchan y col. Además, se ha demostrado que el PPAR∀, al contrario que el PPAR! o el PPARα, representa un objetivo de β-catenina/Tcf-4, con una particular importancia para la quimioprevención (He y col. (1999) Cell 99: 335 -345) .

La identificación de compuestos que modulen el PPAR∀ proporciona una oportunidad para probar los procesos mediados por el PPAR∀ y para descubrir nuevos agentes terapéuticos para dolencias y enfermedades asociadas a los mismos, tales como la enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, diabetes, obesidad, síndrome X y cáncer.

El documento WO 01/00603 A1 describe compuestos con la siguiente formula, y establece que los compuestos son activadores selectivos del PPAR delta humano:

en la que 30 X representa un COOH (o un éster hidrolizable del mismo) o un grupo tetrazol; X1 representa NH, NCH3, O, S, un enlace (es decir está ausente) , CH2 o CH, en la que la línea punteada indica que cuando X1 es CH, el enlace representado es un doble enlace;

X2 representa O ó S; R1 y R2 representan independientemente H, CH3, OCH3 o halógeno; n es 1 ó 2;

uno de Y y Z es N y el otro es S u O: y es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; 45 Cada R3 representa independientemente CF3 o halógeno.

Resumen de la invención La presente invención proporciona compuestos que son útiles en el tratamiento de alteraciones metabólicas,

enfermedades cardiovasculares, dolencias inflamatorias y enfermedades neoplásicas. Aunque no se requiere una comprensión completa del mecanismo de acción de los compuestos con objeto de llevar a la práctica la presente invención, los compuestos han demostrado ejercer su efecto a través de la modulación del PPAR∀. La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y composiciones para el tratamiento de alteraciones metabólicas, enfermedad cardiovascular, dolencias inflamatorias o enfermedades 55 neoplásicas.

Los compuestos proporcionados en este documento tienen la fórmula (Ia) :

en la que X es S (O) m;

1. Un compuesto con la fórmula (la) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que X es S (O) m; 10 Y es O;

-Z1-Z2-es -O-CH2-, -O- (CH2) 2-, -CH2-O-, - (CH2-O-, -CH2-NH-, -CH2-N (CH3) -, - (CH2) 2-NH-, - (CH2) 2-N (CH3) -, - (CH2) 2N (CH2CH3) -, -NH-CH2-, -N (CH3) -CH2-, -NH- (CH2) 2-ó -N (CH3) - (CH2) 2-;

Ar1 Y Ar2 son independientemente benceno-1, 4-diilo, no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes elegidos independientemente de entre halógeno o alquilo C1-4, o con dos sustituyentes adyacentes que, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo aromático fusionado o un cicloalcano;

Ar3 es fenilo sustituido por al menos un fluoroalquilo C1-4;

R1 es hidrógeno;

Ra y Rb son cada uno hidrógeno; y 25 el subíndice m es un número entero entre 0 y 2.

2. Una composición farmacéutica que comprende un portador, un excipiente o un diluyente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la reivindicación 1. 30

3. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una alteración metabólica, una enfermedad cardiovascular, una dolencia inflamatoria, una enfermedad neoplásica, una alteración inmunitaria, un estado de choque, un trastorno de la motilidad gastrointestinal

o una enfermedad del sistema nervioso central. 35

4. El compuesto de la reivindicación 1 o la composición farmacéutica de la reivindicación 2 o el uso de la reivindicación 3, en los que Ar1 y Ar2 son benceno.

5. El compuesto de la reivindicación 1 o la composición farmacéutica de la reivindicación 2 o el uso de la 40 reivindicación 3, en los que el compuesto tiene la fórmula (lb) :

en la que 45 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 se eligen independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo C1-4; y

opcionalmente, dos grupos R cualesquiera adyacentes elegidos de entre el grupo que consiste en R2, R3, R4, R5, R6, 50 R7, R8 y R9 pueden estar combinados con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo aromático fusionado o un cicloalcano.

6. El compuesto de la reivindicación 5 o la composición farmacéutica de la reivindicación 5 o el uso de la reivindicación 5, en los que el compuesto tiene la fórmula (II) :

en la que R1', R2', R3, R4' y R5' se eligen independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno y fluoroalquilo C1-4, en los que al menos uno de R1', R2', R3', R4' y R5' es fluoroalquilo C1-4.

7. El compuesto de la reivindicación 6 o la composición farmacéutica de la reivindicación 6 o el uso de la 10 reivindicación 6, en los que R3' es CF3 o en los que R4' es CF3 o en los que R5' es CF3.

8. El compuesto de la reivindicación 5 o la composición farmacéutica de la reivindicación 5 o el uso de la reivindicación 5, en los que X es S.

9. El compuesto de la reivindicación 5 o la composición farmacéutica de la reivindicación 5 o el uso de la reivindicación 5, en los que -Z1-Z2-es -O-CH2-, -O- (CH2) 2-, -CH2-O-ó - (CH2) 2-O-.

10. El compuesto de la reivindicación 8, en los que -Z1-Z2-es -CH2-NH-, -CH2-N (CH3) -, - (CH2) 2-NH-,

(CH2) 2-N (CH3) -, - (CH2) 2-N (CH2CH3) -, -NH-CH2, -N (CH3) -CH2-, -NH- (CH2) 2-ó -N (CH3) - (CH2) 2-. 20

11. El compuesto de la reivindicación 8, en el que -Z1-Z2-es -O-CH2-ó -O- (CH2) 2-.

12. El compuesto de la reivindicación 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que

dicho compuesto se elige de entre el grupo que consiste en: 25

13. El compuesto de la reivindicación 8, en el que -Z1-Z2-es -CH2-O-ó - (CH2) 2-O-.

14. El compuesto de la reivindicación 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que dicho compuesto se elige de entre el grupo que consiste en:

15. El compuesto de la reivindicación 8, en el que -Z1-Z2-es -CH2-NH-, -CH2-N (CH3) -, - (CH2) 2-NH-, (CH2) 2-N (CH3) -ó - (CH2) 2-N (CH2CH3) -.

16. El compuesto de la reivindicación 15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que 10 dicho compuesto se elige de entre el grupo que consiste en:

17. El compuesto de la reivindicación 5, en el que X se elige de entre el grupo que consiste en S y SO2; -Z1-Z2-se elige de entre el grupo que consiste en -O-CH2-, -O- (CH2) 2-, -CH2-O-, -NH-CH2-y -CH2-NH-; 20 Ar3 se elige de entre el grupo que consiste en 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo y 4-trifluorometilfenilo;

R2, R3, R4, R6 y R7 se eligen independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, cloro, metilo, etilo, npropilo e isopropilo;

opcionalmente, R2 y R3 se combinan con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un benceno 5 fusionado o un anillo de ciclohexano;

opcionalmente, R6 y R7 se combinan con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un benceno fusionado; y

R5, R8 y R9 son cada uno hidrógeno,

18. El uso de la reivindicación 3, en el que dicha alteración metabólica se elige de entre el grupo que consiste en hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hiperglicemia, diabetes, obesidad, síndrome X, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia y el trastorno alimentario;

o en el que dicha enfermedad cardiovascular es aterosclerosis;

o en el que dicha dolencia inflamatoria es aterosclerosis o artritis reumatoide;

o en el que dicha enfermedad neoplásica es un cáncer elegido del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer de riñón, cáncer de estómago, cáncer de vejiga, cáncer de ovario y cáncer del tracto gastrointestinal;

o en el que dicho trastorno inmunitario es artritis o asma; 25

o en el que dicho estado de choque es un choque séptico;

o en el que dicho trastorno de la motilidad gastrointestinal es íleo; 30 o en el que dicha enfermedad del sistema nervioso central es migraña.

19. El uso de la reivindicación 3, en el que dicho compuesto eleva los niveles de colesterol de las HDL;

o en el que dicho compuesto reduce los niveles de colesterol de las LDL; 35

o en el que dicho compuesto reduce los niveles de triglicéridos;

o en el que dicho compuesto se administra junto con un agente antidiabético, un agente antiinflamatorio, un agente

reductor del colesterol, un agente quimioterapéutico o una terapia hormonal. 40

20. El uso de la reivindicación 3, en el que el medicamento es un medicamento para un ser humano.

21. El uso de la reivindicación 3, en el que dicho compuesto modula el PPAR∀; 45 o en el que dicho compuesto activa el PPAR∀;

o en el que dicho compuesto inhibe la iNOS o el TNF.