Compuestos, composiciones farmacéuticas de los mismos y su uso en el tratamiento del cáncer.

Un compuesto seleccionado entre N-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)-7-({[(3aR,

5r,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina o N-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)-7-({[(3aR,5s,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il]metil}oxi)-6-(metiloxi)quinazolin-4-amina, opcionalmente en forma de una de sussales o hidratos farmacéuticamente aceptables.

Compuestos, composiciones farmacéuticas de los mismos y su uso en el tratamiento del cáncer

Antecedentes de la invención

Campo de la invención Esta invención se refiere a compuestos para modular la actividad enzimática de proteína quinasas para modular actividades celulares tales como la proliferación, diferenciación, muerte celular programada, migración y quimioinvasión. Incluso más específicamente, la invención se refiere a quinazolinas que inhiben, regulan y/o modulan las rutas de transducción de señales de receptores de quinasa relacionados con cambios en las actividades celulares como se ha mencionado anteriormente, a las composiciones que contienen estos compuestos, y a los métodos de utilización de los mismos para tratar enfermedades y afecciones dependientes de quinasas.

Compendio de la técnica relacionada Las mejoras en la especificidad de los agentes utilizados para tratar el cáncer tienen un interés considerable debido a los beneficios terapéuticos que se harían realidad si se pudieran reducir los efectos secundarios asociados con la administración de estos agentes. Tradicionalmente, las drásticas mejoras en el tratamiento del cáncer están asociadas con la identificación de agentes terapéuticos que actúan a través de mecanismos novedosos.

Las proteína quinasas son enzimas que catalizan la fosforilación de las proteínas, en particular, de los grupos hidroxi de los residuos de tirosina, serina y treonina de las proteínas. Las consecuencias de esta actividad aparentemente simple son asombrosas; diferenciación y proliferación celulares; esto es, virtualmente todos los aspectos de la vida celular dependen de un modo u otro de la actividad proteína quinasa. Además, la actividad proteína quinasa anómala ha sido relacionada con una multitud de trastornos, que oscilan de enfermedades que no amenazan la vida tales como la psoriasis a enfermedades extremadamente virulentas tales como el glioblastoma (cáncer de cerebro) .

Las proteína quinasas se han clasificado como de tipo receptor o de tipo no receptor. Las tirosina quinasas de tipo receptor tienen un dominio extracelular, uno transmembrana, y uno intracelular, mientras las tirosina quinasas de tipo no receptor son completamente intracelulares.

Las tirosina quinasas de tipo receptor están formadas por un gran número de receptores transmembrana con una actividad biológica diversa. De hecho, se han identificado aproximadamente veinte subfamilias diferentes de tirosina quinasas de tipo receptor. Una subfamilia de tirosina quinasas, denominada subfamilia HER, está formada por EGFR (HER1) , HER2, HER3, y HER4. Los ligandos de esta subfamilia de receptores identificados hasta ahora incluyen el factor de crecimiento epitelial, TGF alfa, anfirregulina, HB-EGF, betacelulina y herregulina. Otra subfamilia de estas tirosina quinasas de tipo receptor es la subfamilia de la insulina, que incluye INS-R, IGF-IR, e IR-R. La subfamilia de PDGF incluye los receptores de PDGF alfa y beta, CSFIR, c-kit y FLK-II. Adicionalmente existe la familia FLK, que está formada por el receptor del dominio de inserción de la quinasa (KDR) , quinasa de hígado fetal 1 (FLK-1) , quinasa de hígado fetal 4 (FLK-4) y tirosina quinasa 1 de tipo fms (flt-1) . Las familias PDGF y FLK se consideran normalmente juntas debido a las similitudes de los dos grupos. Para una discusión detallada de las tirosina quinasas de tipo receptor, véase Plowman et al., DN&P 7 (6) : 334-339, 1994, que se incorpora a la presente como referencia a todos los efectos.

El tipo no receptor de las tirosina quinasas también está formado por numerosas subfamilias, que incluyen Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, y LIMK. Cada una de estas subfamilias se subdivide adicionalmente en receptores variables. Por ejemplo, la subfamilia Src es una de las más grandes e incluye Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr, y Yrk. La subfamilia de enzimas Src se ha relacionado con la oncogénesis. Para una discusión más detallada del tipo no receptor de las tirosina quinasas, véase Bolen, Oncogene, 8:2025-2031 (1993) , que se incorpora a la presente como referencia a todos los efectos.

Puesto que las proteína quinasas y sus ligandos juegan papeles críticos en las diferentes actividades celulares, la desregulación de la actividad enzimática de las proteína quinasas puede conducir a la alteración de las propiedades celulares, tales como el crecimiento celular incontrolado asociado con el cáncer. Además de las indicaciones oncológicas, la señalización alterada de las quinasas está implicada en otras numerosas enfermedades patológicas. Estas incluyen, pero no se limitan a: trastornos inmunológicos, enfermedades cardiovasculares, enfermedades inflamatorias, y enfermedades degenerativas. Por lo tanto, tanto las proteína quinasas receptoras como las no receptoras son dianas atractivas para el descubrimiento de fármacos de molécula pequeña.

Un objetivo particularmente atractivo para el uso terapéutico de la modulación de la quinasa hace referencia a indicaciones oncológicas. Por ejemplo, se ha demostrado que la modulación de la actividad proteína quinasa para el tratamiento del cáncer es satisfactoria con la aprobación de la FDA de Gleevec® (mesilato de imatinib, producido por Novartis Pharmaceutical Corporation de East Hanover, NJ) para el tratamiento de la Leucemia Mieloide Crónica (CML) y cánceres de estroma gastrointestinal (GIST) . Gleevec es un inhibidor de quinasa c-Kit y Abl.

La modulación (concretamente la inhibición) de la proliferación celular y la angiogénesis, dos procesos celulares clave necesarios para el crecimiento y la supervivencia de los tumores (Matter A. Drug Disc Technol 2001 6, 10051024) , es una meta atractiva para el desarrollo de fármacos de molécula pequeña. La terapia anti-angiogénica representa un enfoque potencialmente importante para el tratamiento de tumores sólidos y otras enfermedades asociadas con la vascularización desregulada, incluyendo enfermedad isquémica de la arteria coronaria, retinopatía diabética, psoriasis y artritis reumatoide. También son deseables agentes antiproliferativos celulares para ralentizar o detener el crecimiento de los tumores.

Hennequin L. F. et al (1999, J. Med. Chem. 42, 5369-5389) describen derivados de 4-anilinoquinazolina que son inhibidores de tirosina quinasa receptoras y han sido desarrollados como agentes potenciales para el tratamiento de enfermedades angioproliverativas tales como el cáncer.

La inhibición de la transducción de la señal de EGF, VEGF y efrina evitará la proliferación celular y la angiogénesis, dos procesos celulares clave para el crecimiento y la supervivencia de los tumores (Matter A. Drug Disc Technol 2001 6, 1005-1024) . Los receptores de VEGF son dianas descritas anteriormente para la inhibición de moléculas pequeñas.

Los receptores de Eph comprenden la familia más grande de tirosina quinasas receptoras y se dividen en dos grupos, EphA y EphB, basándose en su homología de secuencia. Los ligandos para los receptores de Eph son las efrinas, que están ancladas a la membrana. Los ligandos de efrina A se unen preferentemente a receptores de de EphA mientras los ligandos de efrina B se unen a los receptores de EphB. La unión de efrina a los receptores de Eph provoca la autofosforilación del receptor y requiere típicamente una interacción célula-a-célula puesto que tanto el receptor como el ligando están unidos a la membrana.

La expresión en exceso de los receptores de Eph se ha vinculado al incremento de proliferación celular en una variedad de tumores (Zhou R 1998 Pharmacol Ther. 77, 151-181; Kiyokawa E, Takai S, Tanaka M et al 1994 Cancer Res 54, 3645-3650; Takai N Miyazaki T, Fujisawa K, Nasu K y Miyakawa. 2001 Oncology reports 8, 567-573) . La familia de tirosina quinasas receptoras de Eph y sus efrinas ligando juegan papeles importantes en una variedad de procesos durante el desarrollo embrionario y también en la angiogénesis patológica y potencialmente en la metástasis. Por lo tanto la modulación de la actividad quinasa receptora de Eph debe proporcionar medios para tratar o prevenir estados de enfermedad asociados con la proliferación celular anómala tales como los descritos anteriormente.

El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, HER1, erbB1) es parte de una familia de tirosina quinasas receptoras de la membrana plasmática que controlan el crecimiento, la proliferación y la apoptosis celular. El ligando para EGFR es el factor de crecimiento epidérmico y la desregulación de la ruta de transducción de la señal de EGFR ha sido implicada en la tumorigénesis y el progreso del cáncer haciendo de ella una diana clínicamente relevante para tratamientos anticancerosos novedosos... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado entre N- (3, 4-dicloro-2-fluorofenil) -7- ({[ (3aR, 5r, 6aS) -2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol5-il]metil}oxi) -6- (metiloxi) quinazolin-4-amina o N- (3, 4-dicloro-2-fluorofenil) -7- ({[ (3aR, 5s, 6aS) -2metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il]metil}oxi) -6- (metiloxi) quinazolin-4-amina, opcionalmente en forma de una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables.

2. Una composición farmacéutica que comprende N- (3, 4-dicloro-2-fluorofenil) -7- ({[ (3aR, 5r, 6aS) -2metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il]metil}oxi) -6- (metiloxi) quinazolin-4-amina y/o N- (3, 4-dicloro-2-fluorofenil) -7 ({[ (3aR, 5s, 6aS) -2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il]metil}oxi) -6- (metiloxi) quinazolin-4-amina, opcionalmente en forma de una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables, junto con un portador farmacéuticamente aceptable.

3. El compuesto N- (3, 4-dicloro-2-fluorofenil) -7- ({[ (3aR, 5r, 6aS) -2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-5-il]metil}oxi) -6 (metiloxi) quinazolin-4-amina y/o N- (3, 4-dicloro-2-fluorofenil) -7- ({