Compuesto unidos en posición 1-amino.

Un compuesto de la fórmula III: ++Fórmuila**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

en la que: **Fórmula**

A es

R1 está seleccionado entre H, halo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, CN e hidroxi;R2, R3 y R4 están seleccionados independientemente entre H, halo, metilo, etilo, metoxi, haloalquilo C1-C2,haloalcoxi C1, CN e hidroxi;

1X está seleccionado entre CH, CF y N;

R6 está seleccionado independientemente entre H, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6;

R7 está seleccionado entre H, alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, alquilarilo C1-C6, alquilheteroarilo C1-C6, alquil C2-C6-O-alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 e hidroxialquilo C2-C6;

R8 está seleccionado entre H, alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, alquilarilo C1-C6, alquilheteroarilo C1-C6, alquil C2-C6-O-alquilo C1-C6, C1-C6 haloalquilo, hidroxialquilo C2-C6, -C(O)R9 y -SO2R9, o R7 y R8 se combinan paraformar **Fórmula**

Compuesto unidos en posición 1-amino Antecedentes de la invención La diabetes es una enfermedad crónica que se caracteriza por una homeostasis anómala de glucosa, la enfermedad se ha diferenciado en dos formas: diabetes melitus insulino-dependiente (DMID) o de Tipo I y diabetes melitus no insulino-dependiente (DMNID) o de Tipo II. La diabetes de tipo I representa el 90% de todos los casos de diabetes y en 1994 la Organización Mundial de la Salud calculó que afectaba al 2-3% de la población mundial con tasas de diagnóstico que ascienden al 4-5% al año.

La fase inicial de la diabetes de Tipo II se caracteriza por una resistencia a insulina que inicialmente está compensada, en parte, por un aumento en la producción de insulina por las células β pancreáticas, con el tiempo estas células se agotan y la producción de insulina disminuye. Los efectos combinados de la resistencia a insulina y la disminución de la producción de insulina reducen la captación de glucosa y la utilización por el músculo esquelético y se impide la supresión de la producción de glucosa hepática mediada por la insulina. Dado que la enfermedad avanza aumentando los niveles de glucosa en sangre, se observa hiperglucemia postprandial que después de un desarrollo posterior conduce a un estado de hiperglucemia en ayunas.

La diabetes de Tipo II es un componente de un grupo de enfermedades conocido como síndrome metabólico que comprende diversos trastornos que incluyen intolerancia a glucosa/resistencia a insulina, hipertensión arterial, dislipidemia y obesidad. Para los pacientes con diabetes de Tipo II que padecen mal control glucémico la causa de preocupación principal son las complicaciones crónicas, tales como, retinopatía, nefropatía, neuropatía y aterosclerosis.

Los tratamientos actualmente disponibles para la diabetes de Tipo II varían desde aumentar el ejercicio junto con reducir la ingesta de calorías a, cuando fracasan otras opciones de tratamiento, la inyección de insulina exógena. Dentro de este intervalo de tratamientos hay diversos agentes farmacológicos orales que pueden administrarse individualmente o, para pacientes en los que la enfermedad está más avanzada, en combinación para conseguir un mejor control glucémico.

Los agentes farmacológicos orales actuales incluyen sulfonilureas (por ejemplo, tolbutamida) y glinidas que estimulan a las células β pancreáticas, aumentando la secreción de insulina. Así mismo, la acarbosa que es un inhibidor de la α-glucosidasa, reduce la tasa de digestión de hidratos de carbono intestinales y por lo tanto la absorción. Las biguanidinas, tales como metformina y glitazonas, contrarrestan la resistencia a insulina disminuyendo la producción de glucosa hepática y aumentando la sensibilidad a la insulina muscular. Las glitazonas (tiazolidinodionas) ejercen su acción actuando como agonistas de los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR) y más particularmente como agonista del receptor PPAR-γ.

Como una consecuencia de los efectos secundarios asociados con los agentes farmacológicos orales actuales, en concreto, hipoglucemia inducida por sulfonilurea y glinida, molestias gastrointestinales inducidas por acarbosa, acidosis láctica inducida por metformina y toxicidad hepática inducida por glitazona, continúa siendo necesario el desarrollo de agentes antidiabéticos orales alternativos.

Existe una gran diversidad de estrategias alternativas para el control glucémico actualmente en investigación. Las estrategias alternativas en investigación incluyen, tratamiento con agonistas de PPAR-α o PPAR-δ, agonistas del receptor X retinoideo (RXR) , inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa 1B (PTP-1B) e inhibidores de glucógeno sintasa quinasa (GSK) -3.

La dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV) es una glucoproteína ampliamente expresada presente en las células de la mayor parte de los tejidos, incluyendo riñón, tracto gastrointestinal e hígado y es responsable de la degradación rápida de diversos péptidos reguladores incluyendo las hormonas incretina, péptido 1 similar a glucagón (GLP-1) y polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) . El GLP-1 se libera desde la pared del tracto intestinal al interior de la corriente sanguínea en respuesta a la ingestión de nutrientes y es un componente íntegro en el control fisiológico de la liberación de insulina, y por lo tanto en la regulación de la glucosa en sangre. La inhibición de la DPP-IV mejora los mecanismos homeostáticos normales de organismo dando como resultado mayores niveles de GLP-1, lo que conduce a mayores concentraciones de insulina en plasma y por tanto a regular la glucosa en sangre.

Ventajosamente, los inhibidores de la DPP-IV en la utilización de los mecanismos homeostáticos normales del organismo, los niveles de insulina solo aumentarán en momentos apropiados tales como en respuesta a la ingestión de nutrientes. Este modo de acción reduce significativamente el riesgo de hipoglucemia, y destaca el interés de los inhibidores de la DPP-IV como una diana para el desarrollo de agentes antidiabéticos orales alternativos.

En la técnica se han descrito compuestos que son inhibidores de la DPP-IV y que pueden ser útiles en el tratamiento de la diabetes. Estos compuestos incluyen derivados de tiazolidina (por ejemplo, Drugs of the Future, (2001) 26: 859-864, documentos WO 99/61431, US 6110949, WO 03/037327) y derivados de pirrolidina (por ejemplo, Diabetes, (2002) 51: 1461-1469, documentos WO 98/19998, WO 01/40180, WO 03/037327) . Otros compuestos incluyen derivados de piperidina, piperizina y morfolina (por ejemplo, documentos WO 03/000181, WO 03/082817) . Aún otros incluyen derivados de piridina (por ejemplo, documentos WO 03/068748, 03/068757, WO 05/042488) .

La presente invención se refiere a compuestos unidos en posición 1 amino que son inhibidores de la enzima DPP-IV, a composiciones farmacéuticas que los contienen como principio activo, a procedimientos para el tratamiento o prevención de enfermedades en las que está involucrada la enzima DPP-IV, a su uso como medicamentos y a su uso en la fabricación de medicamentos para el tratamiento o prevención de enfermedades, tales como diabetes y particularmente diabetes de Tipo II, en las que está involucrada la enzima DPP-IV.

Los compuestos de la presente invención se describen por la fórmula estructural III:

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; en la que A es R1 se selecciona entre H, halo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, CN e hidroxi; R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H, halo, metilo, etilo, metoxi, haloalquilo C1-C2, haloalcoxi C1, CN e hidroxi; X se selecciona entre CH, CF y N; R6 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6; R7 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, alquilarilo C1-C6, alquilheteroarilo C1-C6, alquil C2-C6-O- alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 e hidroxialquilo C2-C6; R8 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, alquilarilo C1-C6, alquilheteroarilo C1-C6, alquil C2-C6-Oalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C2-C6, -C (O) R9 y -SO2R9, o R7 y R8 se combinan para formar

R9 se selecciona entre alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, alquilarilo C1-C6 y alquilheteroarilo C1- C6; R5 se selecciona entre H, halo, alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, alquilarilo C1-C6, alquilheteroarilo C1-C6, alquil C1C6-O-alquilo C1-C6 e hidroxialquilo C1-C6; Y se selecciona entre -CH2-Y'-, -CH2-CH2-Y'-, -Y'-CH2-, - Y'-CH2-CH2- y -CH2- Y"- CH2-; Y' se selecciona entre CR11, CR15 y S; Y" se selecciona entre CR11, CR15, NR16, N-CH3, CHF, CF2, O y S; W se selecciona entre CR10 y CR15 R10 se selecciona entre H, halo, -C (O) NR13R14, alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, alquilarilo C1-C6, alquilheteroarilo C1-C6, alquil C1-C6-O-alquilo C1-C6 e hidroxi alquilo C1-C6; R11 y R12 se seleccionan independientemente entre H, halo, alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, alquilarilo C1-C6, alquilheteroarilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil C1-C6-O-alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, CN e hidroxi; R13 y R14 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, arilo, heteroarilo,

alquilarilo C1-C6 y alquilheteroarilo C1-C6 o R13 y R14 se combinan con el N de -C (O) NR13R14 para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros; R15 se combina con R11 o R12 para formar un fenilo o anillo heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre metoxi, Cl, F, CH3 y CF3;

R16 se combina con R11 o R12 para formar un anillo heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula III:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que: A es R1 está seleccionado entre H, halo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, CN e hidroxi; R2, R3 y R4 están seleccionados independientemente entre H, halo, metilo, etilo, metoxi, haloalquilo C1-C2, haloalcoxi C1, CN e hidroxi; X está seleccionado entre CH, CF y N; R6 está seleccionado independientemente entre H, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6; R7 está seleccionado entre H, alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, alquilarilo C1-C6, alquilheteroarilo C1-C6, alquil C2C6-O-alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 e hidroxialquilo C2-C6; R8 está seleccionado entre H, alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, alquilarilo C1-C6, alquilheteroarilo C1-C6, alquil C2C6-O-alquilo C1-C6, C1-C6 haloalquilo, hidroxialquilo C2-C6, -C (O) R9 y -SO2R9, o R7 y R8 se combinan para formar

R9 está seleccionado entre alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, alquilarilo C1-C6 y alquilheteroarilo C1-C6; R5 está seleccionado entre H, halo, alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, alquilarilo C1-C6, alquilheteroarilo C1-C6, alquil C1-C6-O-alquilo C1-C6 e hidroxialquilo C1-C6; Y está seleccionado entre -CH2- Y'-, -CH2-CH2- Y'-, - Y'-CH2-, -Y'-CH2-CH2- y -CH2-Y"-CH2-; Y' está seleccionado entre CR11, CR15 y S; Y" está seleccionado entre CR11, CR15, NR16, N-CH3, CHF, CF2, O y S; W está seleccionado entre CR10 y CR15 R10 está seleccionado entre H, halo, -C (O) NR13R14, alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, alquilarilo C1-C6, alquilheteroarilo C1-C6, alquil C1-C6 -O-alquilo C1-C6 e hidroxialquilo C1-C6; R11 y R12 están seleccionados independientemente entre H, halo, alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, alquilarilo C1- C6, alquilheteroarilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil C1-C6 -O-alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, CN e hidroxi; R13 y R14 están seleccionados independientemente entre H, C1-C6 alquilo, haloalquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, alquilarilo C1-C6 y alquilheteroarilo C1-C6 o R13 y R14 se combinan con el N de-C (O) NR13R14 para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros; R15 se combina con R11 o R12 para formar un fenilo o anillo heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre metoxi, Cl, F, CH3 y CF3; R16 se combina con R11 o R12 para formar un anillo heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre metoxi, Cl, F, CH3 y CF3;

en los que R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 o R14 son arilo, heteroarilo, alquilarilo C1-C6 o alquilheteroarilo C1-C6, los sustituyentes arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados entre metoxi, Cl, F, CH3 y CF3; Het es un anillo heteroarilo de 5 engarzado con N, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre metoxi, Cl, F, CH3, CF3, arilo, heteroarilo, alquilarilo C1-C4 o alquilheteroarilo C1-C4, o un anillo heteroarilo de 5 miembros engarzado con N, condensado con fenilo o un anillo heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre metoxi, Cl, F, CH3 y CF3; con la condición de que ningún compuesto de fórmula III sea (2-piridin-2-il-etil) -amida del ácido 1- (3-amino-2hidroxi-4-fenil-butil) -pirrolidin-2-carboxílico.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula III a:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula IIIb:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R7 está seleccionado entre H y CH3.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 4, en el que R8 está seleccionado entre metilo, feniletilo, fenilpropilo y -C (O) R9.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que Y es -CH6- Y"- CH2-, en la que Y" es NR16 y R16 se combina con R11 o R12 para formar un sustituyente pirrolilo, imidazolilo o triazolilo opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados entre metoxi, Cl, F, CH3 y CF3.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 3, en el que Het está seleccionado entre 1, 2, 3-triazol-1-ilo, 1, 2, 3-triazol-2-ilo y 1, 2, 4-triazol-1-ilo, opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados entre metoxi, Cl, F, CH3, CF3, arilo, heteroarilo, alquilarilo C1-C4 y alquilheteroarilo C1-C4.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 3, en el que Het está seleccionado entre benzotriazol-1-ilo, benzotriazol-2-ilo, indazol-1-ilo, indazol-2-ilo o benzoimidazol-1-ilo opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre metoxi, Cl, F, CH3 y CF3;

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 6, en el que R13 y R14 están seleccionados independientemente entre H, metilo, isopropilo, t-butilo, fenilo, bencilo, 1-metilbencilo y 1, 1dimetilbencilo, en los que los sustituyentes fenilo y bencilo están opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados entre metoxi, Cl, F, CH3 y CF3.

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 6 o 9, en el que R13 es H y R14 es tbutilo.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R1 y R4 están seleccionados independientemente entre H, F, Cl, CH3 y CF3, y R2 y R3 están seleccionados independientemente entre H, F y Cl.

12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que X es CH y R6 es H.

13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

14. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una afección seleccionada de diabetes de tipo II, obesidad, hiperglucemia y trastornos lipídicos.