Compuesto que contiene un grupo básico y uso del mismo.

Un compuesto de fórmula (I-4): **Fórmula**

donde el anillo A1A y el anillo A2A representan cada uno independientemente un anillo de imidazol,

un anillo debenzoimidazol, o un anillo de piridina

el anillo E2 representa un anillo de benceno, un anillo de ciclohexano, un anillo de ciclopentano, un anillo depirrolidina o un anillo de piperidina, cada uno de los cuales puede estar sustituido con un grupo -CO-hidrocarburoalifático, un grupo carboxilo, un grupo -COO-hidrocarburo alifático o un grupo hidrocarburo alifático que puede estarsustituido con un grupo -CO-hidrocarburo alifático, un grupo carboxilo o un grupo -COO-hidrocarburo alifático;RC representa (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo ciano, (3) un grupo carboxilo que puede estar protegido conun grupo protector, (4) un grupo hidroxilo que puede estar protegido con un grupo protector, (5) un grupo alquilo C1-4que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo que puede estar protegido con un grupo protector, o (6) un grupoamino que puede estar protegido con un grupo protector;

y -LB-JB representa (a) -L1B-J1B donde L1B representa -CH2-NH- o -CO-NH-, donde el átomo de nitrógeno estáenlazado a J1B, y J1B representa un anillo carbocíclico monocíclico C4-7 sustituido con un grupo amino mono odisustituido, o (b) **Fórmula**

Compuesto que contiene un grupo básico y uso del mismo 5 Campo técnico La presente invención se refiere a compuestos que tienen un grupo básico que son útiles como medicamentos, y al uso de los mismos. 10 Más específicamente, la presente invención se refiere a (1) compuestos representados por la fórmula (I-4)

donde todos los símbolos son como se definen posteriormente en el presente documento, y sales de los mismos, y 15 solvatos de los mismos, (2) el uso de los mismos, y (3) una composición farmacéutica que comprende los mismos.

Las quimioquinas se conocen como proteínas básicas que poseen quimiotaxis y el efecto de activar leucocitos endógenos y también poseen la capacidad de unirse fuertemente a heparina. En la actualidad se considera que las quimioquinas están asociadas no solo con el control de la infiltración de leucocitos específicos después de respuestas inflamatorias e inmunes, sino también con el desarrollo, la mensajería de linfocitos en condiciones fisiológicas y la migración de células precursoras de hemocitos y células somáticas.

La diferenciación, proliferación y muerte celular de las células sanguíneas está controlada por diversas citoquinas. La inflamación se produce en una región local de un cuerpo vivo. La diferenciación y maduración de linfocitos y

similares se lleva a cabo en un sitio específico. Más particularmente, las diversas células necesarias migran y se acumulan en el sitio específico y se produce una secuencia de respuesta inflamatoria e inmune. Por lo tanto, además de la diferenciación, proliferación y muerte de las células, la migración celular también es un fenómeno esencial en el sistema inmune.

En el cuerpo vivo, la migración de las células sanguíneas comienza con el cambio de la hematopoyesis que comienza en la región AGM (Aorta Gonadal Mesonefros) a través del hígado fetal hacia una hematopoyesis permanente en la médula ósea en un curso de desarrollo. Además, los precursores de las células T y las células dendríticas del timo migran desde el hígado fetal a la médula ósea y a continuación a la glándula del timo. Se diferencian en el entorno del timo. Las células T se someten a selección clonal y migran a tejidos linfoides secundarios, donde contribuyen a la respuesta inmune periférica. Las células de Langerhans de la piel que capturan los antígenos, experimentando de ese modo activación y diferenciación, migran hacia la región de las células T en un ganglio linfático tópico, donde activan las células T inmaduras en las mismas como células dendríticas. Las células T de memoria llevan a cabo de nuevo su papel de mensajero en el ganglio linfático a través de los tejidos linfáticos y sanguíneos. Además, las células B, las células T del epitelio intestinal, las células !∀T, las células NKT, y

las células dendríticas migran desde la médula ósea por una vía distinta al timo, se diferencian y contribuyen a la respuesta inmune.

Las quimioquinas están profundamente implicadas en estas migraciones celulares diversas. Por ejemplo, SDF-1 (factor-1 derivado de células del estroma) y su receptor, CXCR4, también actúan en diversas reacciones inmunes 45 que inflamatorias. Por ejemplo, se ha informado que se asocian con la acumulación y activación de células CD4 + T en la membrana sinovial de un paciente humano que padece artritis reumatoide (J. Immunol., 165, 6590-6598 (2000) ) . Además, en un modelo de ratón CIA, un inhibidor de CXCR4 inhibe la acumulación de leucocitos en las articulaciones y reduce dramáticamente la puntuación de la artritis (J. Immunol., 167, 4648-4692 (2001) ) . En un modelo de vía aérea hipersensible inducida por OVA en ratón, un anticuerpo anti-CXCR4 redujo el número de 50 eosinófilos que se acumulan en el tejido intersticial pulmonar y evitó la hipersensibilidad de las vías aéreas (J. Immunol., 165, 499-508 (2000) ) .

Se ha informado que SDF-1 y su receptor, CXCR4, desempeñan un importante papel en el mantenimiento de las células madre hematopoyéticas de la médula ósea J. Exp. Med., 185, 111-120 (1997) , Blood, 97, 3354-3360 (2001) ) .

Por lo tanto, se espera que el control de SDF-1 y CXCR4 module el reclutamiento de células madre hematopoyéticas en sangre periférica y sea útil para el transplante de células madre de sangre periférica y la reproducción del tratamiento de transplante.

SDF-1 y CXCR4 se asocian con la infiltración de diversas células cancerígenas tales como las de cáncer de mama, cáncer de próstata, y cáncer de ovario (Nature, 410, 50-56 (2001) , Cancer Res., 62, 1832-1837 (2002) , Cancer Res., 62, 5930-5938 (2002) ) . En un modelo de ratón SCID al que se transfiere una línea celular de cáncer de mama humano, un anticuerpo anti-CXCR4 evitó la metástasis de las células de cáncer de mama al pulmón (Nature, 410,

50-56 (2001) ) . En tumores epiteliales de ovario humanos, la elevada expresión de SDF-1 estimula la acumulación de células dendríticas plasmacitoides e inhibe la actuación de las células dendríticas de la médula ósea asociadas con la inmunidad al tumor y suprime la inmunidad al tumor (Nat. Med., 12, 1339 (2001) ) . Además, SDF-1 se asocia con la proliferación y la migración de células de linfoma no Hodgkin y, en un modelo de ratón NOD/SCID al que se transfieren células de linfoma no Hodgkin humano, un anticuerpo anti-CXCR4 inhibió la proliferación de las células tumorales y mejoró la mortalidad de los ratones (Cancer Res., 62, 3106-3112 (2002) ) .

SDF-1 y CXCR4 desempeñan un importante papel en la formación de granulocitos del giro dentado del hipocampo, que es esencial para la memoria y el aprendizaje y están asociados con el desarrollo de enfermedades asociadas con la plasticidad y la patología del hipocampo en el adulto, por ejemplo enfermedad de Alzheimer, apoplejía y

epilepsia (Development, 129, 4249-4260 (2002) , Trends in Neuroscience, 25, 548-549 (2002) ) .

SDF-1 y CXCR4 son esenciales para la función de las células B autorreactivas asociadas con el desarrollo de la diabetes. En ratones NOD, un anticuerpo anti-SDF-1 redujo el nivel de glucosa en sangre y el número de células IgM

+ B maduras en los tejidos periféricos (Immunology, 107, 222-232 (2002) ) . En una placa aterosclerótica humana, SDF-1 estaba altamente expresado y las plaquetas sanguíneas activadas (Circ. Res., 86, 131-138 (2000) ) .

SDF-1 y CXCR4 están implicados en la residencia de células madre hematopoyéticas y células precursoras hematopoyéticas de la médula ósea. Un antagonista de CXCR4, AMD 3100 en combinación con G-CSF aumentó el número de células madre hematopoyéticas y de células precursoras hematopoyéticas en sangre periférica (Journal

Experimental Medicine, 2001, 1307-1318 (2005) ) .

Además, los resultados de ratones SDF-1/CXCR4 knockout mostraron que SDF-1 es esencial para las funciones del sistema nervioso central, corazón y vasos del tracto gastrointestinal además de los linfocitos (Nature, 382, 635-639 (1996) , Nature, 393, 591-594 (1998) , Nature, 393, 595-599 (1998) ) . Por lo tanto, se puede asociar con las enfermedades de estos tejidos.

Por lo tanto, los receptores de quimioquina se expresan en diversas células específicas y en momentos específicos. Están altamente asociados con el control de respuestas inflamatorias e inmunes a través de un mecanismo mediante el que sus células efectoras se acumulan en el sitio donde se produce la quimioquina.

El síndrome de inmunodeficiencia adquirida (también denominado SIDA) que está causado por la infección del virus de la inmunodeficiencia humana (en lo sucesivo en el presente documento abreviado como VIH) es una de las enfermedades para las que últimamente se esperan terapias con mayor entusiasmo. Una vez que se ha establecido la infección por el VIH en una célula diana principal, una célula CD4+, el VIH prolifera de forma repetitiva en el cuerpo del paciente y en el acontecimiento destruye mortalmente las células T responsables de las funciones inmunológicas por necrosis. En este proceso, las funciones inmunológicas se deterioran gradualmente, se empiezan a desarrollar diversos estados inmunocomprometidos tales como fiebre, diarrea e hinchazón de los ganglios linfáticos, y se complican fácilmente diversas infecciones oportunistas tales como neumonía por P. carinii. Se conoce bien que tal estado es el comienzo del SIDA que induce tumores malignos tales como sarcoma de Kaposi y se 45 vuelve grave.

En la actualidad, se están probando diversos tratamientos preventivos y terapéuticos para el sida como los que se indican a continuación: por ejemplo, (1) inhibición de la proliferación del VIH por administración de inhibidores de... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I-4) :

donde el anillo A1A y el anillo A2A representan cada uno independientemente un anillo de imidazol, un anillo de benzoimidazol, o un anillo de piridina el anillo E2 representa un anillo de benceno, un anillo de ciclohexano, un anillo de ciclopentano, un anillo de pirrolidina o un anillo de piperidina, cada uno de los cuales puede estar sustituido con un grupo -CO-hidrocarburo alifático, un grupo carboxilo, un grupo -COO-hidrocarburo alifático o un grupo hidrocarburo alifático que puede estar sustituido con un grupo -CO-hidrocarburo alifático, un grupo carboxilo o un grupo -COO-hidrocarburo alifático; RC representa (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo ciano, (3) un grupo carboxilo que puede estar protegido con un grupo protector, (4) un grupo hidroxilo que puede estar protegido con un grupo protector, (5) un grupo alquilo C1-4

que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo que puede estar protegido con un grupo protector, o (6) un grupo amino que puede estar protegido con un grupo protector; y-LB-JB representa (a) -L1B-J1B donde L1B representa -CH2-NH-o -CO-NH-, donde el átomo de nitrógeno está enlazado a J1B, y J1B representa un anillo carbocíclico monocíclico C4-7 sustituido con un grupo amino mono o disustituido, o (b)

donde L2B representa -CH2-o -CO-y R1 representa un grupo alquilo C1-4, un grupo monocíclico, o un grupo alquilo C1-4 sustituido con un grupo monocíclico que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-4, G1A representa un átomo de carbono que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo oxo, un grupo alquilo C1-4, o un grupo hidrocarburo alifático sustituido con un grupo cíclico; G2A representa un átomo de nitrógeno que puede estar sustituido con (1) un grupo alquilo C1-4 sustituido con un grupo hidroxilo, (2) un grupo alquilo C1-4 que está sustituido con un grupo hidroxilo sustituido con un grupo acetilo,

(3) un grupo acetilo C1-4 que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-4 sustituido con un grupo hidroxilo, (4) un grupo alquilo C1-6 sustituido con un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-4 o un grupo acilo C1-4, (5) un grupo alquilo C1-4 sustituido con pirrolidina, morfolina o piridina, (6) un grupo alquilo C1-4 sustituido con un grupo alcoxicarbonilo C1-4 , y (7) un grupo alquilo C1-4 sustituido con un grupo carboxilo;

G3A representa un enlace, o un átomo de carbono que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo oxo, un grupo alquilo C1-4, o un grupo hidrocarburo alifático sustituido con un grupo cíclico, una sal del mismo, o un solvato del mismo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde el grupo protector es un grupo alquilo C1-4 que puede 40 estar sustituido con un grupo oxo, una sal del mismo, o un solvato del mismo.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde G3A es un átomo de carbono que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo oxo, un grupo alquilo C1-4, o un grupo hidrocarburo alifático sustituido con un grupo cíclico, una sal del mismo, o un solvato del mismo.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde -LB-JB es (a) -L1B-J1B, donde L1B y J1B se han definido en la reivindicación 1) una sal del mismo, o un solvato del mismo.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde -LB-JB es (b)

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde la fórmula (I) es la fórmula (I-4-a) :

donde G3B representa -CH2-o -CO-, R1C representa un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-4

sustituido con un grupo hidroxilo, o un grupo alquilo C1-4 sustituido con un grupo acetiloxi, R2 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo hidroxietilo, acetilo, metoxietilo, pirrolidiniletilo, morfoliniletilo, hidroximetilcarbonilo, dimetilaminoetilo o acetilaminoetilo, y R3 representa un grupo alquilo C1-4, un anillo carbocíclico monocíclico saturado C5-7 o un grupo (3-metil-2-tienil) metilo, una sal del mismo, o un solvato del mismo.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es

(2) N-[3- (1H-imidazol-2-il) -2- (1H-imidazol-2-ilmetil) propil]-N-[4- ({8-[ (3-metil-2-tienil) metil]-2, 8-diazaespiro[4.5]dec2-il}metil) bencil]acetoamida,

(3) 3- ({4-[ (8-ciclohexil-2, 8-diazaespiro[4.5]dec-2-il) metil]bencil}amino) -2, 2-bis (1H-imidazol-2-ilmetil) -1-propanol,

(4) 2-{{4-[ (8-ciclohexil-2, 8-diazaespiro[4.5]dec-2-il) metil]bencil}[3- (1H-imidazol-2-il) -2- (1H-imidazol-2-il-metil) propil] amino}etanol,

(5) N-[2-ciano-3- (1H-imidazol-2-il) -2- (1H-imidazol-2-ilmetil) propil]-N-{4-[ (8-ciclohexil-2, 8-diazaespiro[4.5]dec-2-il) metil]bencil}acetoamida,

(6) N-[3- (1H-imidazol-2-il) -2- (1H-imidazol-2-ilmetil) propil]-4-[ (8-isobutil-2, 8-diazaespiro[4.5]dec-2-il) metil] 30 benzamida,

(7) N-[3- (1H-imidazol-2-il) -2- (1H-imidazol-2-ilmetil) propil]-4-[ (8-isobutil-2, 8-diazaespiro[4.5]dec-2-il) metil]-N- (2metoxietil) benzamida,

(8) N-[3- (1H-imidazol-2-il) -2- (1H-imidazol-2-ilmetil) propil]-4-[ (8-isobutil-2, 8-diazaespiro[4.5]dec-2-il) metil]-N-[2- (1pirrolidinil) etil]benzamida,

(9) 2-hidroxi-N-[3- (1H-imidazol-2-il) -2- (1H-imidazol-2-ilmetil) propil]-N-{4-[ (8-isobutil-2, 8-diazaespiro[4.5]dec-2-il) metil]bencil}acetoamida,

(10) N-[3-hidroxi-2, 2-bis (1H-imidazol-2-ilmetil) propil]-N-{4-[ (8-isobutil-2, 8-diazaespiro[4.5]dec-2-il) metil]bencil} acetoamida,

(11) N-[2- (dimetilamino) etil]-N-[3- (1H-imidazol-2-il) -2- (1H-imidazol-2-ilmetil) propil]-4-[ (8-isobutil-2, 8-diazaespiro 40 [4.5]dec-2-il) metil]benzamida,

(12) N- (2-acetoamidaetil) -N-[3- (1H-imidazol-2-il) -2- (1H-imidazol-2-ilmetil) propil]-4-[ (8-isobutil-2, 8-diazaespiro[4.5] dec-2-il) metil]benzamida,

(13) N-[3- (1H-imidazol-2-il) -2- (1H-imidazol-2-ilmetil) propil]-4-[ (8-isobutil-2, 8-diazaespiro[4.5]dec-2-il) metil]-N-[2- (4

morfolinil) etil]benzamida, o

(14) acetato de 3- ({4-[ (8-ciclohexil-2, 8-diazaespiro[4.5]dec-2-il) metil]benzoil}amino) -2, 2-bis (1H-imidazol-2-ilmetil) propilo, una sal del mismo, o un solvato del mismo.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es

(1) 3- (1H-imidazol-2-il) -2- (1H-imidazol-2-ilmetil) -N-[4- ({8-[ (3-metil-2-tienil) metil]-2, 8-diazaespiro[4.5]dec-2-il}metil) bencil]-1-propanamina,

(2) N-[3- (1H-imidazol-2-il) -2- (1H-imidazol-2-ilmetil) propil]-4- ({8-[ (3-metil-2-tienil) metil]-2, 8-diazaespiro[4.5]dec-2-il} metil) anilina,

(3) N-{4-[ (8-ciclohexil-2, 8-diazaespiro[4.5]dec-2-il) metil]fenil}-N-[3- (1H-imidazol-2-il) -2- (1H-imidazol-2-il-metil) propil]acetamida,

(4) acetato de 3- (acetil{4-[ (8-ciclohexil-2, 8-diazaespiro[4.5]dec-2-il) metil]bencil}amino) -2, 2-bis (1H-imidazol-2ilmetil) propilo,

(5) 3- ({4-[ (8-ciclohexil-2, 8-diazaespiro[4.5]dec-2-il) metil]bencil}amino) -2, 2-bis (1H-imidazol-2-ilmetil) propanonitrilo,

(6) 3- (1H-imidazol-2-il) -2- (1H-imidazol-2-ilmetil) -2-[ ({4-[ (8-isobutil-2, 8-diazaespiro[4.5]dec-2-il) metil]bencil}amino) metil]-1-propanol,

(7) acetato de 2- ({4-[ (8-ciclohexil-2, 8-diazaespiro[4.5]dec-2-il) metil]bencil}[3- (1H-imidazol-2-il) -2- (1H-imidazol-2-ilmetil) propil]amino) etilo,

(8) ({4-[ (8-ciclohexil-2, 8-diazaespiro[4.5]dec-2-il) metil]bencil}[3- (1H-imidazol-2-il) -2- (1H-imidazol-2-ilmetil) propil] amino) acetato de etilo,

(9) ácido ({4-[ (8-ciclohexil-2, 8-diazaespiro[4.5]dec-2-il) metil]bencil}[3- (1H-imidazol-2-il) -2- (1H-imidazol-2-ilmetil) propil]amino) acético,

(10) N-{4-[ (8-ciclohexil-2, 8-diazaespiro[4.5]dec-2-il) metil]bencil}-3- (1H-imidazol-2-il) -2- (1H-imidazol-2-il-metil) -N (2-metoxietil) -1-propanamina,

(11) N-{4-[ (8-ciclohexil-2, 8-diazaespiro[4.5]dec-2-il) metil]bencil}-3- (1H-imidazol-2-il) -2- (1H-imidazol-2-il-metil) -N[2- (1-pirrolidinil) etil]-1-propanamina,

(12) N-[3- (1H-imidazol-2-il) -2- (1H-imidazol-2-ilmetil) propil]-N-{4-[ (8-isobutil-2, 8-diazaespiro[4.5]dec-2-il) metil] bencil}-1, 2-etanodiamina,

(13) 4-[ (8-ciclohexil-2, 8-diazaespiro[4.5]dec-2-il) metil]-N-[3- (1H-imidazol-2-il) -2- (1H-imidazol-2-ilmetil) propil] benzamida,

(14) 2- (4-{[3- (1H-imidazol-2-il) -2- (1H-imidazol-2-ilmetil) propil]carbamoil}bencil) -8-isobutil-2, 8-diazaespiro[4.5] decano-3-carboxilato de etilo,

(15) 4- ({[4- (1-azepanil) ciclohexil]amino}metil) -N-[3- (1H-imidazol-2-il) -2- (1H-imidazol-2-ilmetil) propil]benzamida,

(16) ácido 2- (4-{[3- (1H-imidazol-2-il) -2- (1H-imidazol-2-ilmetil) propil]carbamoil}bencil) -8-isobutil-2, 8-diazaespiro [4.5]decano-3-carboxílico,

(17) N- (2-aminoetil) -N-[3- (1H-imidazol-2-il) -2- (1H-imidazol-2-ilmetil) propil]-4-[ (8-isobutil-2, 8-diazaespiro[4.5]dec-2il) metil]benzamida,

(18) N- (3-aminopropil) -N-[3- (1H-imidazol-2-il) -2- (1H-imidazol-2-ilmetil) propil]-4-[ (8-isobutil-2, 8-diazaespiro[4.5] dec-2-il) metil]benzamida,

(19) N- (4-aminobutil) -N-[3- (1H-imidazol-2-il) -2- (1H-imidazol-2-ilmetil) propil]-4-[ (8-isobutil-2, 8-diazaespiro[4.5]dec2-il) metil]benzamida,

(20) N- (5-aminopentil) -N-[3- (1H-imidazol-2-il) -2- (1H-imidazol-2-ilmetil) propil]-4-[ (8-isobutil-2, 8-diazaespiro[4.5] dec-2-il) metil]benzamida,

(21) N- (6-aminohexil) -N-[3- (1H-imidazol-2-il) -2- (1H-imidazol-2-ilmetil) propil]-4-[ (8-isobutil-2, 8-diazaespiro[4.5] dec-2-il) metil]benzamida,

(22) N-{4-[ (8-ciclohexil-2, 8-diazaespiro[4.5]dec-2-il) metil]bencil}-3- (1H-imidazol-2-il) -2- (1H-imidazol-2-il-metil) propanamida,

(23) N- ({1-[ (1-cicloheptil-4-piperidinil) metil]-4-piperidinil}metil) -3- (1H-imidazol-2-il) -2- (1H-imidazol-2-il-metil) propanamida,

(24) ({4-[ (8-ciclohexil-2, 8-diazaespiro[4.5]dec-2-il) metil]bencil}[3- (1H-imidazol-2-il) -2- (1H-imidazol-2-ilmetil) propanoil]amino) acetato de etilo,

(25) N-{4-[ (8-ciclohexil-2, 8-diazaespiro[4.5]dec-2-il) metil]fenil}-3- (1H-imidazol-2-il) -2- (1H-imidazol-2-il-metil) propanamida,

(26) N-{4-