Compuesto anticancerígeno y composición farmacéutica que lo contiene.

Compuesto de fórmula (I) : **Fórmula**

DESCRIPCION Compuesto anticancerígeno y composición farmacéutica que lo contiene La presente invención se refiere al compuesto de fórmula (I) :

así como a la composición farmacéutica que lo contiene. De preferencia, este compuesto es el compuesto levógiro (Ia) . Este compuesto puede utilizarse como agente anticancerígeno. La invención se refiere a un procedimiento de obtención del compuesto (I) o (Ia) así como a algunos de los intermedios de dicho procedimiento.

[Problema técnico]

Diversas estrategias para tratar el cáncer tienen por objeto inhibir las quinasas de tipo Aurora, particularmente Aurora A y B, que están implicadas en la regulación de la mitosis; véase a este propósito Nature Reviews 2004, 4, 927-936;Cancer Res. 2002, 94, 1320; Oncogene 2002, 21, 6175; Mol.Cell.Biol. 2009, 29 (4) , 1059-1071; Expert Opin. Ther. Patents 2005, 15 (9) , 1169-1182; Clin. Cancer Res. 2008, 14 (6) , 1639) .

Algunos compuestos inhibidores de Aurora (por ejemplo, MLN-8237 de la compañía Millenium, AZD-1152 de la compañía Astra-Zeneca o SNS-314 de la compañía Sunesis) están siendo evaluados actualmente en ensayos clínicos. MLN-8237 es selectivo frente a Aurora A mientras que AZD-1152 es selectivo frente a Aurora B. Al estar las dos quinasas, Aurora A y B, desreguladas en el cáncer, inhibir a la vez Aurora A y B procura una ventaja con relación a una inhibición selectiva de una u otra quinasa. Además, existen compuestos multiquinasas tales como el compuesto de la compañía Astex, AT-9283, que inhiben varias quinasas, entre ellas Aurora A y B. Es difícil, para este tipo de compuestos, predecir que la inhibición de las quinasas Aurora podrá realmente ser explotada en clínica, porque la inhibición de las otras quinasas distintas de Aurora A y B es susceptible de engendrar efectos secundarios.

Un problema técnico que pretende resolver la invención es por lo tanto poner a punto un compuesto que sea un inhibidor potente y selectivo de Aurora A y B.

La enzima fosfodiesterasa con nucleótido cíclico PDE3 juega un papel importante en la señalización mediada por los nucleótidos cíclicos cAMP y cGMP que tiene lugar en los miocitos de los músculos lisos cardiacos y vasculares. La inhibición de PDE3 por pequeñas moléculas tiene una acción inótropa y vasodilatadora que puede resultar útil a corto término para el tratamiento de algunas cardiomiopatías que presentan defectos de contracción cardiaca. Sin embargo, se ha demostrado que el uso a largo plazo de estas moléculas aumenta la mortalidad en este tipo de pacientes. Además, la utilización de inhibidores de PDE3 en pacientes que no presentan este tipo de patología, tales como pacientes que padecen cáncer, puede entrañar efectos indeseables sobre el ritmo cardiaco. Por lo tanto es importante, en el marco de una terapia anticancerosa, no inhibir PDE3. Véase a este propósito, Exp.Opin.Invest.drugs 2002, 11, 1529-1536 quot;Inhibitors of PDE3 as adjunct therapy for dilated cardiomyopathyquot;; Eur. Heart J. suplementos 2002, 4 (suplemento D) , D43-D49 quot;What is wrong with positive inotropic drugs ? Lessons from basic science and clinical trials”. Otro problema técnico que pretende resolver la invención es que el compuesto inhibidor de Aurora A y B no inhiba la enzima PDE3.

Es importante igualmente que el agente anticanceroso presente una estabilidad metabólica (véase cap.10.2.2 de « Chimie pharmaceutique » G.L.Patrick, De Boeck, ed. 2003, isbn= 2-7445-0154-9) . En efecto, la insuficiencia de la farmacocinética de los compuestos farmacéuticos es una de las principales razones del fracaso de su desarrollo (Curr. Pharm. 2005, 11, 3545 “Why drugs fail—a study on side effects in new chemical entities”) . Además, el metabolismo a menudo es un determinante importante del aclaramiento, de las interacciones medicamentosas, de la variabilidad intraindividual de la farmacocinética, así como de la eficacia clínica y de la toxicidad (Curr.Drug Metab. 2004, 5 (5) , 443–-462 “Human hepatocytes in primar y culture: the choice to investigate drug metabolism in man”) . Otro problema técnico que pretende resolver la invención es que el compuesto inhibidor de Aurora A y B presente una buena estabilidad química y metabólica.

[Técnica anterior]

Bioorg.Med.Chem.Lett. 2002, 2, 1481-1484 describe en la tabla II el compuesto 6A que tiene una estructura tricíclica diferente. La solicitud internacional de patente WO 01/36422 describe compuestos que tienen una estructura tricíclica diferente. La solicitud internacional de patente WO 2004/005323 describe el compuesto E5A29 de fórmula (a) :

como receptor de EPO que tiene una estructura tricíclica diferente. Además, no comprende la parte superior del triciclo del núcleo fenilo sustituido con el grupo –O-bencimidazolilo.

La solicitud internacional de patente WO 2005/016245 describe compuestos anticancerosos que presentan una estructura tricíclica diferente, de fórmula (b) :

en la que R4 puede representar un grupo fenilo sustituido. No se describe ni se sugiere la sustitución por el grupo – O-bencimidazolilo.

La solicitud internacional de patente WO 2007/012972 y la patente EP 1746097 describen compuestos anticancerosos de fórmula (c)

y según un modo de realización, según la fórmula (c’) :

R2 representa un grupo arilo o heteroarilo sustituido, X representa N o CR7, R5 y R6 pueden representar los dos H o CH3. Ningún ejemplo de WO 2007/012972 comprende el grupo que caracteriza el compuesto de fórmula (I) . Además, entre los compuestos que se han desdoblado, la solicitud internacional de patente WO 2007/012972 muestra que los compuestos dextrógiros son los más activos sobre Aurora A o B (véase el ej. 119 y 120 en la tabla de la página 147) .

La solicitud internacional de patente WO 02/062795 describe compuestos de fórmula (d) :

en la que R4 y R5 pueden opcionalmente formar un ciclo de 5 ó 6 eslabones. [Descripción breve de la invención] La invención se refiere al compuesto de fórmula (I) :

más particularmente en su forma levógira (Ia) , particularmente la que presenta el poder rotatorio [ α]D= -38, 6±0, 7 a una concentración de 0, 698 mg/ml en metanol. El compuesto puede existir en forma de base o de una sal de adición a un ácido, particularmente un ácido farmacéuticamente aceptable. Este compuesto es un inhibidor selectivo de las quinasas Aurora A y B. Puede utilizarse como agente anticancerígeno.

La invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende el compuesto así como al menos a 15 un excipiente farmacéuticamente aceptable y al medicamento que comprende el compuesto.

La invención se refiere también al procedimiento de obtención del compuesto que consiste en :

■ hacer reaccionar juntos los 3 compuestos siguientes, designando PG un grupo protector de la función NH del bencimidazol

para obtener el compuesto :

■ desproteger la función NH del bencimidazol para obtener el compuesto de fórmula (I) ;

■ en caso necesario, separar el compuesto levógiro.

La reacción entre los 3 compuestos se realiza en un alcohol a reflujo, particularmente 1-butanol. Los intermedios 25 siguientes también forman parte de la invención :

PG puede ser por ejemplo el grupo .

[Descripción de la invención] La invención se refiere al compuesto de fórmula (I) :

Este compuesto puede existir en forma racémica o en forma de dos enantiómeros levógiro (Ia) y dextrógiro (Ib) . El compuesto levógiro (Ia) presenta una actividad inhibidora selectiva sobre las quinasas Aurora A y B muy superior a la del enantiómero dextrógiro (Ib) . El compuesto levógiro (Ia) presenta igualmente una actividad antiproliferativa superior a la del enantiómero dextrógiro (Ib) (véase la Tabla I) .

Los tres compuestos (I) , (Ia) y (Ib) pueden existir en forma de base o de una sal de adición a un ácido. La sal se prepara ventajosamente con un ácido farmacéuticamente aceptable (véase P.Stahl, C.Wermuth; Handbook of Pharmaceutical Salts; Wiley Ed. ISBN-13: 978-3906390260, ISBN-10: 3906390268) , pero la sal de otro tipo de ácido, útil por ejemplo para una etapa de purificación o de aislamiento forma parte igualmente de la invención.

Los compuestos (I) y (Ia) pueden utilizarse como agentes anticancerígenos o para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un cáncer. El cáncer es más particularmente un cáncer en el que la/las quinasa (s) Aurora A y/o B es/están implicada (s) .

Se obtienen los compuestos (I) , (Ia) y (Ib) según el esquema I más abajo :1

H

N PG-X

N H NO... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I) :

2. Compuesto según la reivindicación 1 en forma levógira.

3. Compuesto según la reivindicación 2 que presenta un poder rotatorio