Comprimido de lasofoxifeno y su recubrimiento.

Un comprimido farmacéutico revestido con una pelicula que consta de un núcleo del comprimido,

unrecubrimiento opacificante y una capa abrillantadora en el que

el núcleo del comprimido contiene de 0,3 % p/p a 14.0 % p/p de (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5,6,7,8- tetrahidronaftaleno-2-ol (también conocido como lasofoxifeno), o una sal, hidrato osolvato farmacéuticamente aceptable del compuesto, 3,0 % p/p de un desintegrante que es croscarmelosade sodio; 0,5 % p/p de un deslizante, que es dióxido de silicio; 1,0 % p/p de un lubricante, que es estereatode magnesio y de 81,0 % p/p a 95,0 % p/p de un diluyente/relleno que es lactosa/celulosa microcristalina,el recubrimiento opacificante comprende Opadry II®, en donde el Opadry II® contiene monohidrato delactosa, hidroxipropilmetilcelulosa, dióxido de titanio, triacetina y FD&C Yellow No. 6 Aluminum Lake, yla capa abrillantadora comprende Opadry clear®, en donde el Opadry clear® contienehidroxipropilmetilcelulosa y triacetina.

Comprimido de lasofoxifeno y su recubrimiento.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas con distribución y potencia uniforme del medicamento que utilizan lasofoxífeno como ingrediente activo y que contiene un dióxido de silicio para reducir la pérdida del ingrediente activo durante el proceso de fabricación. Se revelan también métodos para utilización en la fabricación de tales composiciones.

ANTECEDENTES

US 5, 552, 412 describe un tipo de moduladores selectivos del receptor de estrógeno potentes y oralmente activos (SERMS) (por ejemplo, derivados de tetrahidronaftaleno-2-ol) los cuales son útiles en el tratamiento o prevención de cáncer de mama, osteoporosis, obesidad, enfermedad cardiovascular, hipercolesterolemia, endometriosis y enfermedad de próstata. Estos SERMS particulares son de interés debido a su biodisponibilidad oral mejorada respecto a los SERMS actuales comercialmente disponibles (por ejemplo raloxifeno) . Los SERMS que se describen en la US 5, 552, 412 son muy potentes permitiendo así formas de dosificación bajas. Sin embargo, la formulación de composiciones en el intervalo inferior de dosis presenta un desafío para mantener potencia y uniformidad constantes en el proceso de fabricación del producto del medicamento. Un asunto de particular preocupación es la pérdida del ingrediente activo por adherencia a o absorción sobre superficies de metal a las cuales se expone el SERM activo durante el paso de mezclado (por ejemplo, contacto con los álabes mezcladores y superficies del recipiente) . Aunque uno puede eficazmente implementar un paso manual de cepillado para recuperar el ingrediente activo adherido a las superficies de metal en el equipo a pequeña escala, un paso manual de cepillado ni es eficiente ni deseable en un medio de producción a escala. Los procesos líquidos pueden minimizar los problemas de pérdida del medicamento durante la fabricación del producto de medicamento; sin embargo, los compuestos que son sensibles a la oxidación (por ejemplo, derivados de tetrahidronaftaleno-2-ol) hacen que los procesos líquidos sean muy difíciles de realizar sin degradación del ingrediente activo. Por tanto, existe la necesidad de una formulación y un proceso mejorados que minimizaría la adherencia de los ingredientes activos sobre superficies metálicas durante la fabricación de medicamentos, en particular, aquéllos con un contenido bajo de dosificación. WO 02087546A, que es estado de la técnica de acuerdo con el Art.54 (3) EPC pertinente únicamente a la cuestión de novedad, no describe un comprimido recubierto por una película como se especifica en la presente reivindicación 1.

RESUMEN

La presente invención proporciona un comprimido farmacéutico revestido de una pelicula que consiste en un núcleo del comprimido, un recubrimiento opacificante y un recubrimiento pulido en donde el núcleo del comprimido contiene de 0, 3 % p/p a 14, 0 % p/p de (-) -cis-6-fenil-5-[4- (2-pirrolidin-1-iletoxi) fenil]-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftaleno-2-ol (también conocido como lasofoxifeno) , o una sal, hidrato o solvato del compuesto farmacéuticamente aceptable, 3, 0 % p/p de un desintegrante que es croscarmelosa de sodio; 0, 5 % p/p de un deslizante, que es dióxido de silicio; 1, 0 % p/p de un lubricante, que es estereato de magnesio y de 81, 0 % p/p a 95, 0 % p/p de un diluyente/relleno que es lactosa/celulosa microcristalina, el recubrimiento opacificante comprende Opadr y II®, en donde el Opadr y II® contiene monohidrato de lactosa, hidroxipropilmetilcelulosa, dióxido de titanio, triacetina y FD&C Yellow No. 6 Aluminum Lake, y el recubrimiento pulido comprende Opadr y clear®, en donde el Opadr y clear® contiene hidroxipropilmetilcelulosa y triacetina.

En una realización el núcleo del comprimido comprende 0.3 % p/p de (-) -cis-6-fenil-5-[4- (2-pirrolidin-1iletoxi) fenil]-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftaleno-2-ol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; 70 % p/p de lactosa; 25 % p/p de celulosa microcristalina; 3 % p/p de croscarmelosa de sodio; 0.5 % p/p de dióxido de silicio; y 1.0 % p/p de estereato de magnesio.

En otra realización el núcleo del comprimido comprende 0, 7 % p/p de (-) -cis-6-fenil-5-[4- (2-pirrolidin-1iletoxi) fenil]-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftaleno-2-ol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; 70 % p/p de lactosa; 25 % p/p de celulosa microcristalina; 3 % p/p de croscarmelosa de sodio; 0, 5 % p/p de dióxido de silicio; y 1, 0 % p/p de estereato de magnesio.

Concretamente el (-) -cis-6-fenil-5-[4- (2-pirrolidin-1-iletoxi) fenil]-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftaleno-2-ol está en forma de sal D-tartrato.

Además, la presente invención proporciona un método de fabricar una composición farmacéutica con distribución y potencia uniforme del medicamento. El método incluye (en el siguiente orden) los pasos de: (1) mezclar dióxido de silicio y al menos un excipiente, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, en un granulador de alta cizalladura durante un período de tiempo apropiado (unos 5 minutos) para producir una mezcla combinada; (2) añadir un ingrediente activo al granulador y mezclar durante un periodo de tiempo adicional (unos 10 hasta unos 15 minutos) para formar una mezcla activa; (3) transferir la mezcla activa del granulador a un mezclador;

(4) como opción, añadir uno o más excipientes, portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables a la mezcla activa; y (5) mezclar durante un periodo de tiempo adecuado (unos 5 minutos) para formar una composición farmacéutica con distribución uniforme del ingrediente activo y potencia uniforme. La composición mezclada resultante puede entonces ser procesada además en una forma deseada de dosificación unitaria. En una forma de dosificación preferida, el ingrediente activo está presente en una cantidad de 0, 01 hasta 10, 0 mg por dosis unitaria (preferiblemente de 0.05 to 5.0 mg, más preferiblemente de 0, 05 a 4, 0 mg, más preferiblemente todavía de 0, 1 a 3.5 mg, y más preferiblemente de 0, 1 a 2, 5 mg por dosis unitaria) y el dióxido de silicio está presente en una cantidad de 0, 1 a 2% en peso de la forma de dosificación unitaria (más preferiblemente de 0, 15 a 1.0% en peso de la forma de dosificación unitaria y más preferiblemente de 0, 25 a 0, 75% en peso de la forma de dosificación unitaria) .

En otra realización de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica utilizando el método antes descrito. En particular, se proporciona una composición farmacéutica de baja dosificación que comprende lasofoxifeno, un dióxido de silicio, y al menos un excipiente, portador, o diluyente farmacéuticamente aceptable en donde el ingrediente activo está presente en una cantidad de menos del 4, 0% p/p de ingrediente activo (más preferiblemente¢ 0, 01% p/p de ingrediente activo y< 4% p/p de ingrediente activo, más preferiblemente todavía ¢ 0.01% p/p de ingrediente activo y º ¢

3, 5% p/p de ingrediente activo, más preferiblemente 0, 1% p/p de ingrediente activo y º

2, 5% p/p de ingrediente activo) y el dióxido de silicio está presente en una cantidad de 0, 1 a 2 por ciento en peso.

En otra realización más de la presente invención, se proporciona un medicamento que se prepara por el método antes descrito en forma de dosificación unitaria, en particular una forma de dosificación baja.

Definiciones [0010] Como aquí se usa, el término "distribución uniforme" se refiere a una mezcla combinada, que cumple los criterios de la FDA (Guidance for Industr y ANDA’s: Blend Uniformity Analysis, publicada Agosto 1999) de 10 muestras individuales de mezcla alcanzando el 90-110% de potencia de la fuerza teórica con una DER <5% para todas las muestras de la mezcla.

El término "potencia uniforme" se refiere a una mezcla combinada que mantiene un nivel de actividad de la sustancia del medicamento mayor o igual que un 90% en todo el proceso de fabricación.

La frase "farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o composición debe ser químicamente y/o toxicológicamente compatible, con los otros ingredientes que comprenden una formulación, y/o el mamífero que es tratado con la misma.

El término "ingrediente activo" se refiere a un compuesto terapeúticamente activo, asi como unas sales, hidratos y solvatos del compuesto farmacéuticamente aceptables.

El término "periodo de tiempo apropiado " o "periodo de tiempo adecuado " se refiere al periodo de tiempo necesario para alcanzar un efecto o resultado deseado. Por ejemplo, una mezcla puede mezclarse hasta que se alcanze una distribución de potencia que está dentro de un intervalo cualitativo adecuado para una aplicación o uso dado de la... [Seguir leyendo]

1. Un comprimido farmacéutico revestido con una pelicula que consta de un núcleo del comprimido, un recubrimiento opacificante y una capa abrillantadora en el que el núcleo del comprimido contiene de 0, 3 % p/p a 14.0 % p/p de (-) -cis-6-fenil-5-[4- (2-pirrolidin-1

iletoxi) fenil]-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftaleno-2-ol (también conocido como lasofoxifeno) , o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto, 3, 0 % p/p de un desintegrante que es croscarmelosa de sodio; 0, 5 % p/p de un deslizante, que es dióxido de silicio; 1, 0 % p/p de un lubricante, que es estereato de magnesio y de 81, 0 % p/p a 95, 0 % p/p de un diluyente/relleno que es lactosa/celulosa microcristalina,

el recubrimiento opacificante comprende Opadr y II®, en donde el Opadr y II® contiene monohidrato de 10 lactosa, hidroxipropilmetilcelulosa, dióxido de titanio, triacetina y FD&C Yellow No. 6 Aluminum Lake, y

la capa abrillantadora comprende Opadr y clear®, en donde el Opadr y clear® contiene hidroxipropilmetilcelulosa y triacetina.

2. La composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 1, en donde el núcleo del comprimido comprende 0, 3 % p/p de (-) -cis-6-fenil-5-[4- (2-pirrolidina-1-iletoxi) fenil]-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftaleno-2-ol o una sal

farmacéuticamente aceptable del mismo; 70 % p/p de lactosa; 25 % p/p de celulosa microcristalina; 3 % p/p de croscarmelosa de sodio; 0, 5 % p/p de dióxido de silicio; y 1, 0 % p/p de estereato de magnesio.

3. La composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 1, en donde el núcleo del comprimido comprende 0, 7 % p/p de (-) -cis-6-fenil-5-[4- (2-pirrolidin-1-iletoxi) fenil]-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftaleno-2-ol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; 70 % p/p de lactosa; 25 % p/p de celulosa microcristalina; 3 % p/p de croscarmelosa de sodio; 0.5 % p/p de dióxido de silicio; y 1.0 % p/p de estereato de magnesio.

4. La composición farmacéutica de las reivindicaciones 1, 2 o 3 en donde el (-) -cis-6-fenil-5-[4- (2-pirrolidin-1iletoxi) fenil]-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftaleno-2-ol está en forma de sal D-tartrato.