Composición polimérica con efecto sinérgico en el tratamiento de enfermedades tumorales.

Composición farmacéutica que presenta una actividad antitumoral citotóxica importante y un efecto antitumoralautoestimulante simultáneo,

con el principio activo doxorrubicina, en la que la composición comprende doscomponentes, en la que:

a) el primer componente que forma la composición es un copolímero de N-(2-hidroxipropil)metacrilamida (HPMA)denominado PK1, en el que la doxorrubicina está unida al portador polimérico a través de la secuencia deloligopéptido GlyPheLeuGly enzimáticamente escindible, en el que la cadena polimérica comprende de 50 a 1.000unidades monoméricas que comprende del 80 al 99% molar de unidades de N-(2-hidroxipropil)metacrilamida(HPMA), del 1 al 5% molar del oligopéptido (GlyPheLeuGly) metacriloilado terminado con un enlace amida de ladoxorrubicina unida, del 0 al 10% molar del oligopéptido (GlyPheLeuGly) metacriloilado terminado con un grupocarboxilo, del 0 al 10% molar del oligopéptido (GlyPheLeuGly) metacriloilado terminado con el grupo2-hidroxipropilamida y, de manera opcional, del 0,5 al 10% molar de unidades de un oligopéptido (GlyPheLeuGly)metacriloilado terminado con una molécula de un anticuerpo no específico humano, tal como Hulg, Endobulina,Intraglobina, o anticuerpo monoclonal, tal como Erbitux, o Herceptin;

b) el segundo componente es un copolímero de HPMA denominado H, en el que la doxorrubicina está unida alportador polimérico a través de un espaciador que comprende un enlace hidrazona hidrolíticamente lábil sensible alpH, que comprende de 30 a 3.500 unidades monoméricas conectadas en una cadena polimérica lineal o ramificadaformada del 60 al 98,5% de unidades de HPMA y comprende además del 1 al 20% de unidades de hidrazonasmetacriloiladas de a-aminoácidos, e-aminoácidos, aminoácidos aromáticos u oligopéptidos terminados con unamolécula de doxorrubicina, del 0,5 al 15% de unidades de hidrazidas de hidrazonas metacriloiladas dea-aminoácidos, e-aminoácidos, aminoácidos aromáticos u oligopéptidos o sus sales sódicas, y, de manera opcional,del 0,5 al 5% de unidades de a-aminoácidos metacriloilados, e-aminoácidos, aminoácidos aromáticos uoligopéptidos terminados con una molécula de una inmunoglobulina o un anticuerpo monoclonal específico.

Composicion polimerica con efecto sinergico en el tratamiento de enfermedades tumorales 5 Sector tecnico

La presente invencion se refiere a una composicion polimerica que comprende una mezcla de dos farmacos polimericos (conjugados de doxorrubicina) que proporciona un tratamiento muy eficaz de enfermedades tumorales. La utilizacion de la composicion polimerica se centra en una terapia dirigida de enfermedades tumorales, en particular de tumores solidos, en medicina humana.

Tecnica anterior

La quimioterapia de las enfermedades tumorales esta dirigida a la utilizacion de farmacos con efectos secundarios minimizados sobre tejidos sanos y un efecto especifico maximo sobre un tejido tumoral o incluso celulas tumorales particulares. La utilizacion de portadores polimericos en la preparacion de nuevas generaciones de agentes canceroestaticos ofrece tanto la posibilidad de conseguir un transporte dirigido de un farmaco canceroestatico a un tejido tumoral, como la activacion controlada del farmaco unido al portador en el punto del efecto requerido, es decir, en el tejido tumoral o incluso en el interior de una celula tumoral. Se observo que un peso molecular apropiado de un portador polimerico puede proporcionar una deposicion preferente del farmaco polimerico en el tejido tumoral en toda la gama de tumores solidos (denominado efecto EPR) [Maeda y otros 2000]. La liberacion del agente citoestatico del portador polimerico se puede realizar a traves de un enlace biodegradable utilizado para unir el farmaco al polimero. La degradacion y, por tanto, la liberacion del farmaco puede tener lugar a traves de una hidrolisis enzimatica y/o quimica.

Un grupo importante de estos farmacos incluye farmacos polimericos preparados con una base a copolimeros de N- (2-hidroxipropil) metacrilamida (HPMA) . Se desarrollo una gama de agentes canceroestaticos polimericos, preparados con una base de copolimeros de N- (2-hidroxipropil) metacrilamida (HPMA) , que proporcionan tanto un acceso pasivo [Kopecek y otros 2000, Rihova y otros 2001, Lammers y otros 2005 y 2006, Kissel y otros 2001, Ulbrich y otros 2000] como activo [Rihova y otros 2000, Jelinkova y otros 2003, Sirova y otros 2007, Ulbrich y otros 2004] de dicho agente canceroestatico al tumor. La primera de dichas sustancias canceroestaticas polimericas que proporciona un acceso pasivo del agente canceroestatico a tumores solidos, que se probo clinicamente, fue un conjugado de copolimero de HPMA con doxorrubicina (DOX) denominado PK1 [Duncan y otros 1985, Vasey y otros 1999, Julian y otros, 1999]. La DOX en este farmaco se unia al portador polimerico utilizando una secuencia de oligopeptido degradable en el medio biologico mediante enzimas lisosomicas. Recientemente, se ha demostrado [Hovorka y otros, 2002] que dicho farmaco polimerico penetra muy rapidamente en las celulas tumorales, se une a membranas de organulos celulares, tales como el reticulo endoplasmatico, aparato de Golgi, lisosomas y endosomas y provoca la destruccion de la celula que, de manera mayoritaria, tiene lugar debido a los cambios necroticos en la celula. Aunque se demostro un efecto antitumoral significativo de dicho farmaco en pacientes con varios tipos de tumores con una disminucion simultanea en la toxicidad secundaria [Rihova y otros, 2003a, 2003b y 2005], el efecto terapeutico no era tan convincente para que este farmaco se pudiera utilizar comercialmente. En 1985 se patento un farmaco estructuralmente muy similar, aunque conteniendo en su estructura unidades que permiten el acceso dirigido del agente canceroestatico polimerico a receptores de membrana de celulas tumorales 45 [Duncan y otros 1985]. Para este acceso se utilizaron algunos aminoazlcares, hormonas y, en particular, anticuerpos. El efecto antitumoral de un conjugado de copolimero de HPMA, doxorrubicina y anticuerpos de Intraglobina o Endobulina tambien se verifico clinicamente [y otros 2003, 2005]. Los experimentos in vivo en ratones mostraron una actividad antitumoral elevada de otros conjugados dirigidos por anticuerpos monoclonales. En todos los casos, la DOX estaba unida a un portador polimerico a traves de una secuencia de oligopeptido enzimaticamente escindible. En el monografico de G.S. Kwon y el trabajo de J. Kopecek y otros [Kopecek y otros 2000, Kwon 2005] y otros [Kim 2003] se elabora muy bien un resumen de los resultados conseguidos hasta ahora en esta area]. Recientemente, se han publicado algunos estudios que tratan de los efectos de farmacos polimericos, en los que la doxorrubicina canceroestatica estaba unida a un portador polimerico preparada con una base de copolimeros de 55 HPMA a traves de enlaces de hidrazona (HIDRAZONA) hidroliticamente inestables [Etr y ch y otros, y 2002, ihova y otros 2001, Ulbrich y otros 2003, 2004] y estas sustancias se patentaron en varias solicitudes de patente [Ulbrich y otros CZ 293886, Etr y ch y otros PA de 2005 y 2006, Chytila y otros PA de 2006] . Dichos farmacos mostraron una reduccion significativa de los efectos secundarios, en particular de los efectos toxicos, en un organismo sano con un incremento significativo simultaneo en el efecto antitumoral en comparacion con los agentes citoestaticos utilizados habitualmente [Rihova y otros 2001, Kovai y otros 2004, Hovorka y otros 2002], incluso en comparacion con el conjugado de PK1, tanto en una forma no dirigida como dirigida por un anticuerpo. Se observo que en el caso de la HIDRAZONA, el modo del efecto del agente canceroestatico polimerico es diferente de los efectos de los conjugados del tipo PK1 y las celulas tumorales mueren, en particular, debido a la apoptosis [Hovorka y otros 2002, Kovai y otros 2004, Kovai y otros 2007].

El objetivo de la presente invencion es una composicion que comprende dos tipos de los farmacos polimericos mencionados anteriormente que difieren en el modo del efecto en las celulas tumorales, mezclados en proporciones que dan lugar a un efecto sinergico de ambos tipos de farmacos y, de este modo, a un efecto antitumoral particularmente significativo con una toxicidad muy baja de un farmaco no especifico. La produccion de un efecto antitumoral autoestimulante es otro efecto significativo que acompafa a la terapia con la composicion.

Descripción de Ia invención La esencia de la presente invencion es una composicion que comprende conjugados polimericos de dos componentes con doxorrubicina destinada al tratamiento de enfermedades tumorales que poseen una actividad antitumoral citotoxica significativa y, de manera simultanea, un efecto antitumoral autoestimulante.

EI primer componente que forma la composicion es un copolimero de HPMA (PK1) , en el que el principio se basa en que la DOX esta unida al portador polimerico a traves de la secuencia del oligopeptido GlyPheLeuGly enzimaticamente escindible. La cadena polimerica comprende de 50 a 1000 unidades monomericas que comprende del 80 al 99% molar de unidades de N- (2-hidroxipropil) metacrilamida (HPMA) , del 1 al 5% molar del oligopeptido (GlyPheLeuGly) metacriloilado terminado con un enlace amida de la doxorrubicina unida, del 0 al 10% molar del oligopeptido (GlyPheLeuGly) metacriloilado terminado con un grupo carboxilo, del 0 al 10% molar del oligopeptido (GlyPheLeuGly) metacriloilado terminado con el grupo 2-hidroxipropilamida, o del 0, 5 al 10% molar de unidades del oligopeptido (GlyPheLeuGly) metacriloilado terminado con una molecula de anticuerpo no especifico humano (Hulg, Endobulina, Intraglobina) o anticuerpo monoclonal (Erbitux, Herceptin) .

EI segundo componente es un copolimero de HPMA (HIDRAZONA, H) , el principio del cual se basa en la DOX unida al portador polimerico a traves de un espaciador que comprende un enlace hidrazona hidroliticamente labil sensible al pH. El copolimero comprende de 30 a 3.500 unidades monomericas conectadas en una cadena polimerica lineal o ramificada formada por del 60 al 98, 5% de unidades HPMA y, comprende ademas del 1 al 20% de unidades de hidrazonas metacriloiladas de α-aminoacidos, ε-aminoacidos, aminoacidos aromaticos u oligopeptidos terminados con la molecula de doxorrubicina, del 0, 5 al 15% de unidades de hidrazidas de hidrazonas metacriloiladas de α-aminoacidos, ε-aminoacidos, aminoacidos aromaticos u oligopeptidos o sus sales sodicas. El conjugado puede estar unido a del 0, 5 al 5% de unidades de α-aminoacidos metacriloilados, ε-aminoacidos, aminoacidos aromaticos u oligopeptidos terminados con una molecula de inmunoglobulina o anticuerpo monoclonal especifico.

De manera preferente, la composicion de la presente invencion puede estar compuesta de dos componentes, el primero de los cuales se puede ilustrar mediante la formula I

en la que x, y, vy z presentanlos valores: x = 40 a 990; y = 1 a 50; v = 0 a 100 yz= 0a 100.

El segundo componente se puede ilustrar mediante la formula II:... [Seguir leyendo]

1. Composicion farmaceutica que presenta una actividad antitumoral citotoxica importante y un efecto antitumoral autoestimulante simultaneo, con el principio activo doxorrubicina, en la que la composicion comprende dos componentes, en la que:

a) el primer componente que forma la composicion es un copolimero de N- (2-hidroxipropil) metacrilamida (HPMA) denominado PK1, en el que la doxorrubicina esta unida al portador polimerico a traves de la secuencia del oligopeptido GlyPheLeuGly enzimaticamente escindible, en el que la cadena polimerica comprende de 50 a 1.000 unidades monomericas que comprende del 80 al 99% molar de unidades de N- (2-hidroxipropil) metacrilamida (HPMA) , del 1 al 5% molar del oligopeptido (GlyPheLeuGly) metacriloilado terminado con un enlace amida de la doxorrubicina unida, del 0 al 10% molar del oligopeptido (GlyPheLeuGly) metacriloilado terminado con un grupo carboxilo, del 0 al 10% molar del oligopeptido (GlyPheLeuGly) metacriloilado terminado con el grupo 2-hidroxipropilamida y, de manera opcional, del 0, 5 al 10% molar de unidades de un oligopeptido (GlyPheLeuGly) metacriloilado terminado con una molecula de un anticuerpo no especifico humano, tal como Hulg, Endobulina, Intraglobina, o anticuerpo monoclonal, tal como Erbitux, o Herceptin; b) el segundo componente es un copolimero de HPMA denominado H, en el que la doxorrubicina esta unida al portador polimerico a traves de un espaciador que comprende un enlace hidrazona hidroliticamente labil sensible al pH, que comprende de 30 a 3.500 unidades monomericas conectadas en una cadena polimerica lineal o ramificada formada del 60 al 98, 5% de unidades de HPMA y comprende ademas del 1 al 20% de unidades de hidrazonas metacriloiladas de α-aminoacidos, ε-aminoacidos, aminoacidos aromaticos u oligopeptidos terminados con una molecula de doxorrubicina, del 0, 5 al 15% de unidades de hidrazidas de hidrazonas metacriloiladas de α-aminoacidos, ε-aminoacidos, aminoacidos aromaticos u oligopeptidos o sus sales sodicas, y, de manera opcional, del 0, 5 al 5% de unidades de α-aminoacidos metacriloilados, ε-aminoacidos, aminoacidos aromaticos u oligopeptidos terminados con una molecula de una inmunoglobulina o un anticuerpo monoclonal especifico.

2. Composicion, segln la reivindicacion 1, caracterizada por eI hecho de que los componentes estan mezclados, de manera que la dosis resultante de doxorrubicina del primer componente PK1 en el que esta unido la doxorrubicina mediante un enlace amida y el segundo componente H en el que esta unido mediante un enlace hidrazona se encuentra en una proporcion en peso PK1/H de 1:3 a 3:1.

3. Composicion, segln la reivindicacion 2, caracterizada por eI hecho de que los componentes se encuentran en una proporcion tal que la dosis resultante de PK1/H con doxorrubicina se encuentra en una proporcion en peso 1:2.

4. Composicion, segln cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por eI hecho de que, como minimo, uno de los componentes esta formado por un sistema de micelas polimericas, la superficie hidrofilica de las cuales comprende un copolimero de HPMA, mientras que el nlcleo hidrofobico esta formado por carbohidratos C9 a C30 alifaticos, o sus derivados, o esta formado por carbohidratos C6 a C30 ciclicos o policiclicos.

5. Composicion, segln la reivindicacion 4, caracterizada por eI hecho de que la molecula hidrofobica se selecciona del grupo que comprende acilos de acidos grasos C10 a C18, o acidos grasos insaturados o los acidos colico, colanico (5β-colano-24-oico) o 7-deshidrocolico.

6. Composicion, segln la reivindicacion 4, caracterizada por eI hecho de que la molecula hidrofobica se selecciona del grupo que comprende esteres de colesterol o 7-deshidrocolesterol, colestanol, vitamina D o alcoholes alifaticos con cadenas C9 a C18.

7. Composicion, segln cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por eI hecho de que la estructura, como minimo, de uno de los componentes comprende la cadena principal de HPMA que contiene el principio activo y las cadenas laterales de injertos de HPMA que, de manera opcional, tambien pueden contener el principio activo, estando dichos injertos conectados a la cadena principal a traves de un enlace escindible en una celula tumoral.

8. Composicion, segln la reivindicacion 7, caracterizada por eI hecho de que el peso molecular del componente que comprende cadenas laterales se encuentra entre 50.000 y 400.000 g/mol.

9. Composicion, segln las reivindicaciones 7 u 8, caracterizada por eI hecho de que los enlaces que unen la cadena principal y las cadenas laterales son degradables de una manera enzimatica o reductora.