Cocristales farmacéuticamente aceptables de N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida y procedimientos para su preparación.

Cocristal de N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida, conocida como agomelatina,

con un formador de cocristalseleccionado entre el grupo que comprende ácido cítrico y ácido bencensulfónico.

Cocristales farmacéuticamente aceptables de N-[2- (7-metoxi-1-naftil) etil]acetamida y procedimientos para su preparación 5 Sector técnico La presente invención se refiere a formas sólidas novedosas de agomelatina, específicamente cocristales farmacéuticamente aceptables novedosos de la misma, así como a procedimientos para prepararlos. 10 Antecedentes técnicos La N-[2- (7-Metoxi-1-naftil) etil]acetamida, también conocida como agomelatina, de fórmula I

es un agonista melatogénico del receptor de melatonina 1 (MT-1) y el receptor de melatonina 2 (MT-2) y un antagonista de 5-HT2C que está autorizado como tratamiento de la depresión o trastorno depresivo mayor.

Las propiedades fisicoquímicas proporcionadas por la estructura en estado sólido son un parámetro crítico en el desarrollo de formas de dosificación sólidas de productos farmacéuticos, dado que estas propiedades pueden afectar a la biodisponibilidad, la estabilidad y la procesabilidad del ingrediente farmacéutico activo. Es conocido que un ingrediente farmacéutico activo sólido puede existir potencialmente en formas tanto amoría como cristalina. Es conocido, además, que para un sólido cristalino son posibles diversos polimorfos y solvatos.

El polimorfismo surge de la cristalización de una sustancia en más de una forma cristalina, siendo cada forma idéntica en términos de la composición química del sistema pero difiriendo en la organización de las moléculas en la red cristalina. También es posible que las moléculas de disolvente se incluyan en la estructura cristalina, además de las moléculas farmacéuticas activas para producir un solvato cristalino o, cuando el disolvente es específicamente agua, un hidrato cristalino. Es un principio aceptado que diferentes polimorfos, solvatos o hidratos de una molécula farmacéutica activa pueden tener diferentes propiedades fisicoquímicas como resultado de las diferencias en el

número, el tipo y la fuerza de interacciones intermoleculares entre las moléculas en las diferentes formas cristalinas. Por ejemplo, diferentes polimorfos y solvatos han demostrado diferir en sus solubilidades, estabilidades, higroscopicidades y diferentes propiedades mecánicas relacionadas con cualidades tales como su filtrabilidad y fluidez.

Para moléculas farmacéuticas activas que contienen un grupo funcional ácido o básico, este principio puede aprovecharse mediante la preparación de diversas sales cristalinas del ingrediente farmacéutico activo para modular y optimizar las propiedades fisicoquímicas del sólido cristalino obtenido para una aplicación específica. Los cambios en las propiedades fisicoquímicas que resultan de la inclusión de un contraión en la estructura cristalina son consecuencia tanto de la estructura molecular y de las propiedades de la molécula farmacéutica activa y el contraión como de las interacciones intermoleculares entre las moléculas en la estructura cristalina. Es posible, por lo tanto, cambiar las propiedades fisicoquímicas del sólido cristalino a través de la inclusión de diferentes contraiones, dandosales cristalinas con diferentes propiedades fisicoquímicas. Ésta es una técnica bien establecida e importante en el desarrollo farmacéutico y es una práctica estándar en el desarrollo de nuevas formas sólidas de ingredientes activos farmacéuticos (API) .

Los contraiones típicos utilizados en la formación de una sal farmacéutica son moléculas o iones ácidos o básicos que se considera que son farmacéuticamente aceptables debido a su baja toxicidad, su utilización bien establecida como aditivos alimentarios o su producción natural en el organismo humano. Los ejemplos típicos de contraiones utilizados incluyen ácidos carboxílicos, ácidos sulfónicos, hidroxiácidos, aminoácidos y ácidos inorgánicos para 50 moléculas farmacéuticas activas básicas y aminas, metales álcali, metales alcalinos y aminoácidos para sustancias farmacéuticas activas ácidas.

Una limitación fundamental de la formación de sales es que no es aplicable a API neutros. Además, la gama de posibles contraiones para API débilmente ácidos o débilmente básicos puede estar limitada por la constante de 55 ionización de los grupos de ácido o base en la molécula. Finalmente, se ha demostrado que la composición de sales moleculares cristalinas puede ser altamente impredecible, particularmente con respecto a la formación de hidrato y solvato.

Frente a estas limitaciones, la formación de cocristales farmacéuticamente aceptables de moléculas farmacéuticas activas ofrece una estrategia alternativa a la generación de nuevas formas sólidas de la sustancia activa. En este contexto se entiende que un cocristal, o como alternativa co-cristal, es un cristal molecular binario que contiene las moléculas del API junto con otra especie molecular en una relación estequiométrica definida donde ambos componentes están en su estado neutro. En este caso, generalmente se entiende que los términos “cocristal” y “cocristal” son términos sinónimos que se refieren a dicho sistema. El segundo componente en el cocristal (el componente diferente del ingrediente farmacéutico activo) se denomina habitualmente como “formador de cocristal”. Los formadores de cocristal farmacéuticamente aceptables incluyen cualquier molécula considerada aceptable como contraión para una sal farmacéutica o conocida como un excipiente farmacéutico.

Una definición ampliamente aceptada de un cocristal farmacéutico es la de un sistema cristalino que contiene una molécula farmacéutica activa y un formador de cocristal que es un sólido a temperatura y presión ambiente en una relación estequiométrica definida, aunque un cocristal no se limita a contener solamente dos componentes. Los componentes del cocristal están unidos mediante puentes de hidrógeno y otras interacciones no covalentes y no iónicas. (Aakeroy y Salmon, Cr y stEngComm, 2005, 439-448) . Esta definición distingue cocristales de solvatos cristalinos, en cuyo caso uno de los componentes es un líquido a temperatura y presión ambiente.

También se entiende que, en común con sistemas cristalinos y sales de un solo componente, los cocristales también pueden contener microondas de disolvente o agua para formar solvatos o hidratos de cocristal. Se entiende, además, que, en común con todos los demás tipos de sistemas cristalino, los cocristales son capaces de existir como diferentes organizaciones de empaquetamiento de los mismos componentes moleculares para dar formas polimórficas de un cocristal particular.

En común con otros tipos de sistema cristalino, particularmente sales cristalinas, actualmente es imposible predecir ab initio qué combinación de compuesto farmacéutico activo y formador de cocristal cristalizará como un cocristal o su estructura cristalina. Además, es imposible predecir las propiedades fisicoquímicas de un cocristal a partir de las estructuras moleculares de las moléculas componentes o a partir de la estructura cristalina del cocristal si ésta se conoce. Como resultado, el descubrimiento y la selección de una forma de cocristal apropiada de un compuesto farmacéutico activo para satisfacer requisitos de propiedad fisicoquímica particulares no es un proceso trivial y la forma de cocristal ideal no es obvia desde el principio.

La N-[2- (7-Metoxi-1-naftil) etil]acetamida está clasificada como un fármaco de alta solubilidad según el sistema de clasificación BCS y un criterio para la selección de una forma de cocristal adecuada será que muestre bioequivalencia con la forma de componente único comercializada de N-[2- (7-Metoxi-1-naftil) etil]acetamida. Un nuevo cocristal, respecto a un nuevo polimorfo, sal o hidrato, puede estar dotado de propiedades fisicoquímicas que ofrecen una ventaja respecto a la forma sólida comercializada actualmente si el nuevo cocristal muestra estabilidad superior de la forma química o sólida en condiciones de almacenamiento, reproducibilidad y pureza de la forma sólida obtenida para garantizar consistencia en la eficacia del producto farmacéutico fabricado o propiedades mecánicas o características físicas que mejoren la procesabilidad y fabricabilidad de la forma sólida.

La identificación de formas cristalinas puede no ser un proceso trivial y la utilización de técnicas complementarias que incluyen difracción de rayos X en muestra de polvo (XRPD) , calorimetría diferencial de barrido (DSC) y espectroscopía vibracional (por ejemplo espectroscopía de Raman) es aconsejable para identificar de forma clara e inequívoca la forma cristalina obtenida. La difracción de rayos X en muestra de polvo es el procedimiento rutinario para caracterizar de forma inequívoca fases cristalinas y, después de la calibración... [Seguir leyendo]

1. Cocristal de N-[2- (7-metoxi-1-naftil) etil]acetamida, conocida como agomelatina, con un formador de cocristal

seleccionado entre el grupo que comprende ácido cítrico y ácido bencensulfónico. 5

2. Cocristal de N-[2- (7-metoxi-1-naftil) etil]acetamida con ácido cítrico, según la reivindicación 1, caracterizado por una o más de las siguientes características:

i) un patrón de difracción de rayos X en muestra de polvo (XRPD) con picos principales en valores 2-teta de 5, 2; 10 12, 2; 17, 0; 19, 3; 20, 6; 22, 7 y 27, 3 ± 0, 2º

ii) un punto de fusión en el intervalo de 123 - 127ºC

iii) picos de dispersión de Raman en números de onda 2963, 1749, 1681, 944, 783 cm-1.

3. Cocristal de N-[2- (7-metoxi-1-naftil) etil]acetamida con ácido bencensulfónico, según la reivindicación 1, 15 caracterizado por una o más de las siguientes características:

i) un patrón de difracción de rayos X en muestra de polvo (XRPD) con picos principales en valores 2-teta de 11, 5, 15, 7, 17, 4, 19, 0, 24, 5 y 26, 4 ± 0, 2º

ii) un punto de fusión en el intervalo de 128 - 132ºC 20 iii) picos de dispersión de Raman en números de onda 3073, 1585, 1163, 997, 727 cm-1.

4. Proceso para preparar un cocristal, según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que comprende disolver N-[2- (7metoxi-1-naftil) etil]acetamida en un disolvente o mezcla de disolventes adecuada con un formador de cocristal y cristalizar el cocristal binario enfriando la solución o dejando que el disolvente se evapore.

5. Proceso, según la reivindicación 4, caracterizado porque se añade a la solución una cantidad de cocristal en forma de germen.