Procedimiento para la preparación de sitagliptina.

Procedimiento de preparación de sitagliptina de fórmula I**Fórmula**

que comprende la hidrogenación de un precursor de enamina-amida de fórmula II**Fórmula**

caracterizado porque la hidrogenación se lleva a cabo en una suspensión o una solución bajo catálisis con un compuesto complejo formado por Ru y un ligando de (R) o (S)-pseudo-o-bisfosfino-[2,

2]-paraciclofano de fórmula general VI**Fórmula**

en la que R son sustituyentes iguales o diferentes del grupo que comprende alquilos C1-4, cicloalquilos C3-8 y Ar, y Ar es un arilo no sustituido o sustituido,

y, opcionalmente, otro componente o componentes necesarios para la formación del compuesto complejo.

Procedimiento para la preparación de sitagliptina Sector técnico La presente invención se refiere a un procedimiento eficaz de preparación de sitagliptina. El procedimiento comprende la hidrogenación enantioselectiva del derivado proquiral de ácido betaaminoacrılico catalizada por un complejo de Ru con un ligando de paraciclofanobisfosfina.

Estado de la técnica

La sitagliptina es (R) -7- (1-oxo-3 (R) -amino]-4- (2, 4, 5-trifluorofenil) -butil) -3- (trifluorometil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-1, 2, 4triazolo[4, 3-a]pirazina representada por la fórmula I.

La sitagliptina es un inhibidor oral de la enzima dipeptidilpeptidasa-4 (DPP-IV) , que facilita la regulación del metabolismo de los sacáridos en pacientes con diabetes de tipo II. La sitagliptina se puede utilizar en monoterapia o en combinación con metformina, o con agonistas de PPARy (por ejemplo, tiazolidinedionas) .

El documento US 6 699 871 se refiere a la clase de beta-amino-tetrahidrotriazolo[4, 3-a]pirazinas que tienen capacidad para inhibir la DPP-IV y, por lo tanto, se pueden utilizar para el tratamiento de la diabetes de tipo II.

La sitagliptina representada por la fórmula I se prepara por reducción asimétrica del precursor de enamino-amida representado por la fórmula II. Un elevado exceso enantiomérico y, al mismo tiempo, un alto rendimiento de la reducción asimétrica del doble enlace C=C de la enamino-amida representada por la fórmula II hasta ahora sólo se ha conseguido mediante catalizadores complejos de Ru con ligandos BINAP y SEGPHOS (J. Am. Chem. Soc. 2009 (131) , 11316-11317) , o de Rh con ligandos ferrocenilbisfosfina del tipo Josiphos.

La solicitud internacional WO 2004/085378 se refiere a un procedimiento de preparación de sitagliptina por hidrogenación asimétrica de la penúltima enamino-amida de fórmula II utilizando un complejo de Rh con un ligando de ferrocenilbisfosfina quiral.

La solicitud internacional WO 2006/081151 extiende el procedimiento mencionado anteriormente de hidrogenación asimétrica mediante la utilización de compuestos complejos de metales de transición con ligandos de ferrocenilbisfosfina en presencia de una sal de amonio.

La solicitud internacional WO 2005/097733 se refiere a la hidrogenación utilizando catalizadores complejos de Rh con ligandos de monofosfina y bisfosfina.

La verificación de los procedimientos conocidos ha demostrado que, en las hidrogenaciones sobre catalizadores utilizados hasta ahora para este propósito, siempre se produce la reducción de uno de los átomos de flúor del anillo aromático en una medida no despreciable con la formación, como mínimo, de uno de los tres isómeros de desfluorositagliptina representados por las fórmulas III, IV y V.

Además, se ha descubierto que las impurezas III, IV y V prácticamente no se pueden eliminar de manera eficaz de la sitagliptina mediante etapas de purificación habituales, tales como cristalización o cromatografía preparativa con el fin de que el producto tenga la calidad requerida para los ingredientes farmacéuticos activos (API) . Tal como se 10 muestra en los ejemplos comparativos, en un producto fabricado según el estado de la técnica, hay que contar con un contenido, como mínimo, de una de las impurezas III, IV y V en una cantidad que supera el límite para una sola impureza identificada permitido para los API por las directivas de ICH (Conferencia Internacional de Armonización) . La figura 1 muestra cuán difícil es la separación cromatográfica de desfluorositagliptinas en condiciones de separación analítica optimizadas. Se ha descubierto que con mayores cargas de columnas, modelando la separación preparativa, las desfluorositagliptinas III, IV y V coeluyen con el pico principal de sitagliptina.

Características de la invención La presente solicitud de patente se refiere a un procedimiento eficaz de preparación de sitagliptina de fórmula I por 20 hidrogenación del derivado de enamina-amida de fórmula II utilizando un complejo formado por la reacción de un precursor de Ru con el ligando quiral (R) o (S) -pseudo-o-bisfosfino-[2, 2]-paraciclofano de fórmula general VI

en la que R son sustituyentes iguales o diferentes del grupo que comprende alquilos C1-4, cicloalquilos C3-8 y Ar, en la que Ar es un arilo no sustituido o sustituido, que puede ser, por ejemplo, fenilo, 4-metil-fenilo, 3, 5-dimetil-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-fluoro-fenilo, o 3, 5-bis- (trifluorometil) fenilo, como catalizador.

Sorprendentemente, la hidrogenación mediante este procedimiento ha demostrado ser altamente enantioselectiva y quimioselectiva; inesperadamente de forma preferente, se resuelve el problema de la formación de impurezas difíciles de eliminar. Dicho procedimiento se lleva a cabo preferentemente en presencia de una sal de amonio en la mezcla de reacción.

Una ventaja del procedimiento descrito de hidrogenación del derivado de enamino-amida de fórmula II a betaaminoácido de fórmula I utilizando un complejo formado por la reacción de un precursor de Ru con el ligando quiral

(R) o (S) -pseudo-o-bisfosfino-[2, 2]-paraciclofano de fórmula general VI, consiste en la elevada enantioselectividad (ee mayor del 96%) alcanzado en combinación con una inesperada buena quimioselectividad de manera que el procedimiento, según la presente invención, resuelve satisfactoriamente el problema de la reducción indeseable de uno de los átomos de flúor del anillo aromático del compuesto II con la formación de la impurezas no extraíbles III, IV y V. En el producto, según la presente invención, estas impurezas no están presentes en cantidades detectables.

Una ventaja no despreciable de dicho procedimiento en comparación con procedimientos conocidos también es la elevada estabilidad del catalizador complejo utilizado, así como los componentes respectivos a partir de los cuales 45 se puede preparar el catalizador complejo deseado.

La presente invención también se refiere a un producto obtenible mediante el procedimiento descrito anteriormente, que está caracterizado por un exceso enantiomérico mayor del 96% y el contenido de las desfluorositagliptinas III, IV y V inferior al 0, 05% (es decir, % de área de HPLC, % de área es una proporción de la respuesta integrada del pico con respecto a la respuesta integrada de todos los picos detectados en el cromatograma, HPLC se refiere a cromatografía líquida de alto rendimiento) .

Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere a un procedimiento altamente eficaz de preparación de sitagliptina de fórmula I. El procedimiento se basa en la hidrogenación de la enamina-amida proquiral de fórmula II en una suspensión o disolución en presencia de un complejo formado por la reacción de un precursor de Ru con el ligando quiral (R) o (S) -pseudo-o-bisfosfino-[2, 2]-paraciclofano de fórmula general VI, en el que el catalizador complejo puede ser:

a) generado in situ mediante la adición simultánea o sucesiva del precursor de Ru y el (R) o (S) -pseudo-obisfosfino-[2, 2]-paraciclofano quiral de fórmula general VI a la mezcla de reacción, o b) preparado por separado (aislado o sin aislamiento) y, a continuación, añadido a la mezcla de reacción.

Algunos ligandos de fórmula general VI están disponibles comercialmente y son conocidos con nombres tales como, por ejemplo, PhanePhos o xililo-PhanePhos.

La enantioselectividad de la hidrogenación está dada por el enantiómero utilizado del ligando de fórmula general VI, la configuración del cual determina la configuración del centro quiral recién formado en el compuesto de fórmula I.

La hidrogenación asimétrica se lleva a cabo en un disolvente capaz, bajo condiciones de hidrogenación, de disolver, como mínimo, una pequeña parte del catalizador introducido y el sustrato. El disolvente utilizado puede ser, en particular:

bajo las condiciones de hidrogenación, hidrocarburos líquidos alicíclicos o aromáticos, alifáticos no ramificados o ramificados, por ejemplo, éter de petróleo, hexano, heptano, ciclohexano, metilciclohexano, benceno, tolueno, xileno, etilbenceno, cumeno; éteres, por ejemplo, éter dietílico, metil-terc-butiléter, diisopropiléter, dimetoxietano, tetrahidrofurano, anisol o dioxano; alcoholes alifáticos no ramificados o ramificados, alcoholes alicíclicos, o arilalquilalcoholes, tales como por ejemplo, metanol, etanol, propanol, butanol, alcohol amílico, ciclohexanol o alcohol bencílico, ésteres de ácidos carboxílicos con alcoholes alifáticos no ramificados o ramificados, por ejemplo, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo o acetato de butilo; haloderivados, tales como diclorometano, dicloroetano, clorobenceno o freones; ácidos carboxílicos inferiores,... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento de preparación de sitagliptina de fórmula I

que comprende la hidrogenación de un precursor de enamina-amida de fórmula II

10

15 caracterizado porque la hidrogenación se lleva a cabo en una suspensión o una solución bajo catálisis con un compuesto complejo formado por Ru y un ligando de (R) o (S) -pseudo-o-bisfosfino-[2, 2]-paraciclofano de fórmula general VI

en la que R son sustituyentes iguales o diferentes del grupo que comprende alquilos C1-4, cicloalquilos C3-8 y Ar, y Ar es un arilo no sustituido o sustituido,

y, opcionalmente, otro componente o componentes necesarios para la formación del compuesto complejo.

2. Procedimiento, según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto complejo que sirve como catalizador comprende un ligando de (R) o (S) -pseudo-o-bisfosfino-[2, 2]-paraciclofano de fórmula general VI, en la que R es un arilo no sustituido o sustituido.

3. Procedimiento, según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el compuesto complejo que sirve como catalizador contiene un ligando de (R) o (S) -pseudo-o-bisfosfino-[2, 2]-paraciclofano de fórmula X

4. Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el compuesto complejo que

sirve como el catalizador contiene un ligando de (R) -pseudo-o-bisfosfino-[2, 2]-paraciclofano de fórmula X 5

5. Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el compuesto complejo que sirve como catalizador se prepara por separado o in situ.

6. Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque se lleva a cabo en una 10 atmósfera que contiene hidrógeno gaseoso.

7. Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque se lleva a cabo en presencia de una sal de amonio.

8. Procedimiento, según la reivindicación 7, caracterizado porque la sal de amonio se selecciona del grupo que comprende cloruro de amonio, fosfato de amonio, formiato de amonio, acetato de amonio, oxalato de amonio, carbonato de amonio, sales de amonio de los ácidos salicílico, cítrico o canfórico.

9. Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones 7 y 8, caracterizado porque la sal de amonio se selecciona del grupo que comprende la sal de amonio del ácido salicílico, la sal de amonio del ácido fórmico y la sal de amonio del ácido canfórico.

10. Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque se lleva a cabo en una atmósfera que contiene hidrógeno. 25

11. Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque se lleva a cabo a una presión de hidrógeno de 1 - 4 MPa.

12. Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque se lleva a cabo a 30 temperatura de 10 – 90ºC.

13. Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque se lleva a cabo a temperatura de 40 – 70ºC.

14. Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque se lleva a cabo en alcoholes C1 - C6.

15. Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque se lleva a cabo en 2, 2, 2

trifluoroetanol. 40