Combinaciones sinérgicas que comprenden un inhibidor de la renina para enfermedades cardiovasculares.

Una composición farmacéutica que comprende el inhibidor de la renina de fórmula (I)**Fórmula**

o una sal de este farmacéuticamente aceptable y el amlodipino o una sal de este farmacéuticamente aceptable, y unportador.

Combinaciones sinérgicas que comprenden un inhibidor de la renina para enfermedades cardiovasculares La invención se refiere a una combinación, tal como una preparación combinada o composición farmacéutica, respectivamente, que comprende el inhibidor de la renina de fórmula (I)

o una sal de este farmacéuticamente aceptable y el amlodipino o una sal de este farmacéuticamente aceptable, y un portador.

La divulgación se refiere a una combinación, tal como una preparación combinada o composición farmacéutica, respectivamente, que comprende el inhibidor de la renina de fórmula (I) o una sal de este farmacéuticamente 10 aceptable y al menos un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste de

(i) un antagonista del receptor AT1 o una sal de este farmacéuticamente aceptable,

(ii) un inhibidor de HMG-Co-A reductasa o una sal de este farmacéuticamente aceptable,

(iii) un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) o una sal de este farmacéuticamente aceptable,

(iv) un bloqueador del canal del Calcio o una sal de este farmacéuticamente aceptable,

(v) un inhibidor de la aldosterona sintasa o una sal de este farmacéuticamente aceptable,

(vi) un antagonista de la aldosterona o una sal de este farmacéuticamente aceptable,

(vii) un inhibidor doble de la enzima convertidora de angiotensina/endopeptidasa neutra (ACE/NEP) o una sal de este farmacéuticamente aceptable,

(viii) un antagonista de la endotelina o una sal de este farmacéuticamente aceptable, y

(ix) un diurético o una sal de este farmacéuticamente aceptable.

El término "al menos un agente terapéutico" se entenderá que además del compuesto de fórmula (I) , se pueden combinar uno o más, por ejemplo dos, aún más tres, ingredientes activos como se especifica.

La renina inhibe la acción de la enzima natural renina. Esta última pasa de los riñones a la sangre dónde se realiza la escisión de angiotensinógeno, liberando el decapéptido angiotensina I, que luego se escinde en los pulmones, los 25 riñones y otros órganos para formar el octapéptido angiotensinógeno II. El octapéptido aumenta la presión arterial tanto directamente por vasoconstricción arterial como indirectamente por la liberación de las glándulas adrenales la hormona aldosterona que retiene el ión sodio, acompañada por un incremento en volumen de fluido extracelular. Este incremento se puede atribuir a la acción de la angiotensina II. Los inhibidores de la actividad enzimática de renina logran una reducción en la formación de angiotensina I. Como resultado, se produce una cantidad más pequeña de angiotensina II. La concentración reducida de esa hormona de péptido activo es la causa directa de por ejemplo el efecto hipotensor de los inhibidores de la renina.

El inhibidor de la renina de fórmula (I) , se define químicamente como 2 (S) , 4 (S) , 5 (S) , 7 (S) -N- (3-amino-2, 2-dimetil) -3ºxopropil) -2, 7-di (1-metiletil) -4-hidroxi-5-amino-8-[4-metoxi-3- (3-metoxi-propoxi) fenil]-octanamida, se revela específicamente en EP 678503 A. Especialmente se prefiere la sal de este hemi-fumarato.

Van der Vring et al. (Current Therapeutic Research, 59, 1998, 754-761) revela el efecto del inhibidor de la renina de 5 fórmula (I) , aliskiren.

Se entiende que los antagonistas del receptor AT1 (también llamados antagonistas del receptor de la angiotensina II) son aquellos ingredientes activos que se unen al subtipo del receptor AT1 del receptor de angiotensina II, pero no resultan en la activación del receptor. Como consecuencia de la inhibición del receptor AT1, estos antagonistas, por ejemplo, pueden ser empleados como antihipertensivos o para tratar la insuficiencia cardíaca congestiva.

La clase de agonistas del receptor AT1 comprende los compuestos que tienen diferentes características estructurales, esencialmente se prefieren los no-peptídicos. Por ejemplo, se puede hacer mención de los compuestos que se seleccionan del grupo que consiste de valsartán (cf. EP 443983) , losartán (cf. EP253310) , candesartán (cf. 459136) , eprosartán (cf. EP 403159) , irbesartán (cf. EP454511) , olmesartán (cf. EP 503785) , tasosartán (cf. EP539086) , telmisartán (cf. EP 522314) , el compuesto con la designación E-1477 de la siguiente fórmula el compuesto con la designación SC-52458 de la siguiente fórmula y el compuesto con la designación el compuesto ZD-8731 de la siguiente fórmula o, en cada caso, una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Los antagonistas del receptor AT1 preferidos son los agentes que han sido comercializados, el más preferido es el valsartán o una sal de este farmacéuticamente aceptable. Se entiende que, los inhibidores de la HMG-Co-A reductasa (también denominados inhibidores de la 1-hidroxi-1-metilglutaril-coenzima-A reductasa) , son aquellos agentes activos que se pueden utilizar para reducir los niveles de lípidos incluyendo el colesterol en sangre.

La clase de inhibidores de la HMG-Co-A reductasa comprende los compuestos que tienen diferentes características estructurales. Por ejemplo, se puede hacer mención de los compuestos que se seleccionan del grupo que consiste de atorvastatina, cerivastatina, compactina, dalvastatina, dihidrocompactina, fluindostatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, mevastatina, pravastatina, rivastatina, simvastatina, y velostatina, o, en cada caso, una sal de estos farmacéuticamente aceptable.

Los inhibidores de la HMG-Co-A reductasa preferidos son aquellos agentes que han sido comercializados, el más preferido es la fluvastatina y la pitavastatina y también la atorvastatina o, en cada caso, una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

La interrupción de la degradación enzimática de angiotensina I a angiotensina II con los así denominados inhibidores ACE (también denominados inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina) es una variante exitosa para la regulación de la presión arterial y por lo tanto, también hace disponible un método terapéutico para el tratamiento de insuficiencia cardíaca congestiva.

La clase de inhibidores ACE comprende los compuestos que tienen diferentes características estructurales. Por ejemplo, se puede hacer mención de los compuestos que se seleccionan del grupo que consiste de alacepril, benazepril, benazeprilat, captopril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalapril, enaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, moveltopril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, temocapril, y trandolapril, o, en cada caso, una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Los inhibidores ACE preferidos son aquellos agentes que han sido comercializados, los más preferidos son el benazepril y el enalapril.

La clase de CCBs esencialmente comprende dihidropiridinas (DHPs) y no-DHPs tal como CCBs del tipo diltiazem y del tipo verapamilo.

Un CCB útil en dicha combinación preferiblemente es un DHP representativo seleccionado del grupo que consiste de amlodipino, felodipino, riosidina, isradipino, lacidipino, nicardipino, nifedipino, niguldipino, niludipino, nimodipino, nisoldipino, nitrendipino, y nivaldipino, y preferiblemente un representante no-DHP seleccionado del grupo que consiste de flunarizina, prenilamina, diltiazem, fendilina, galopamilo, mibefradil, anipamilo, tiapamilo y verapamilo, y en cada caso, una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Todos estos CCBs se utilizan terapéuticamente, por ejemplo como fármacos anti-hipertensivos, anti-angina de pecho o anti-arrítmicos. Los CCBs preferidos comprenden amlodipino, diltiazem, isradipino, nicardipino, nifedipino, nimodipino, nisoldipino, nitrendipino, y verapamilo, o, por ejemplo dependiendo del CCB específico, una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Una DHP preferida especialmente es el amlodipino o una sal de este farmacéuticamente aceptable, especialmente el besilato. Un representante especialmente preferido de non-DHPs es el verapamilo o una sal de este farmacéuticamente aceptable, especialmente el clorhidrato.

El inhibidor de la aldosterona sintasa es una enzima que convierte la corticosterona a aldosterona mediante la hidroxilación de la corticosterona para formar 18-OH-corticosterona y la 18-OH-corticosterona en aldosterona. Se sabe que la clase de inhibidores de la aldosterona sintasa se aplica para el tratamiento de la hipertensión y el aldosteronismo primario comprende los inhibidores de la aldosterona sintasa tanto esteroideos como no-esteroideos, siendo los últimos los más preferidos.

Se da preferencia a los inhibidores de la aldosterona sintasa disponibles comercialmente o aquellos inhibidores de la aldosterona sintasa que han sido aprobados por las autoridades sanitarias.

La clase... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende el inhibidor de la renina de fórmula (I)

o una sal de este farmacéuticamente aceptable y el amlodipino o una sal de este farmacéuticamente aceptable, y un 5 portador.

2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el inhibidor de la renina está presente en forma del hemi-fumarato.

3. La composición de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en donde el amlodipino está presente en forma del besilato.

4. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1a 3, en donde la composición comprende un tercer agente activo, el cual es la hidroclorotiazida.

5. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en la prevención, el retraso de la progresión, o tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de:

(a) hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, falla renal, especialmente falla renal crónica, restenosis después 15 de angioplastía transluminal percutánea, y restenosis después de cirugía de bypass de la arteria coronaria;

(b) aterosclerosis, resistencia a la insulina y síndrome X, diabetes mellitus tipo 2, obesidad, nefropatía, falla renal, por ejemplo falla renal crónica, hipotiroidismo, supervivencia después del infarto del miocardio (MI) , enfermedades cardíacas coronarias, hipertensión en la tercera edad, hipertensión dislipidémica familiar, aumento de formación de colágeno, fibrosis, y remodelación después de la hipertensión (efecto antiproliferativo de la combinación) , todas estas enfermedades o condiciones asociadas con o sin hipertensión;

(c) disfunción endotelial con o sin hipertensión;

(d) hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia, aterosclerosis y hipercolesterolemia; y

(e) glaucoma.

6. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en la prevención, el retraso 25 de la progresión, o el tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de:

(f) hipertensión sistólica aislada (ISH) ,

(g) retinopatía diabética, y

(h) enfermedad vascular periférica.

7. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso simultáneo, secuencial o 30 separado.

8. Un kit para la prevención, el retraso de la progresión, o el tratamiento de acuerdo con la reivindicación 5 o 6, que comprende:

(a) una cantidad del inhibidor de la renina de fórmula (I) o una sal de este farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosificación unitaria;

(b) una cantidad de amlodipino o una sal de este farmacéuticamente aceptable, en una segunda forma de dosificación unitaria; y

(c) un recipiente que contiene las citadas primera y segunda formas unitarias.

9. Uso de una combinación del inhibidor de la renina de fórmula (I) o una sal de este farmacéuticamente aceptable con amlodipino o una sal de este farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para la prevención, el retraso de la progresión, o el tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de:

(a) hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, falla renal, especialmente falla renal crónica, restenosis después de angioplastía transluminal percutánea, y restenosis después de cirugía de bypass de la arteria coronaria;

(b) aterosclerosis, resistencia a la insulina y síndrome X, diabetes mellitus tipo 2, obesidad, nefropatía, falla renal, por ejemplo falla renal crónica, hipotiroidismo, supervivencia post infarto del miocardio (MI) , enfermedades cardíacas coronarias, hipertensión en la tercera edad, hipertensión dislipidémica familiar, aumento de formación de colágeno, fibrosis, y remodelación después de la hipertensión (efecto antiproliferativo de la combinación) , todas estas enfermedades o condiciones asociadas con o sin hipertensión;

(c) disfunción endotelial con o sin hipertensión;

(d) hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia, aterosclerosis y hipercolesterolemia; y

(e) glaucoma.

10. Uso de una combinación del inhibidor de la renina de fórmula (I) o una sal de este farmacéuticamente aceptable con amlodipino o una sal de este farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para la prevención, el retraso de la progresión, o el tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de:

(f) hipertensión sistólica aislada (ISH) ,

(g) retinopatía diabética, y

(h) enfermedad vascular periférica.