Combinaciones de sapacitabina o CNDAC con inhibidores de ADN metiltransferasa tales como decitabina y procaína.

Combinación que comprende un inhibidor de ADN metiltransferasa y 1-(2-C-ciano-2-desoxi-ß-D-arabino-pentofuranosil)-N4-palmitoilcitosina,

o un metabolito de la misma, que es 1-(2-C-ciano-2-desoxi-ß-D-arabino-pentafuranosil)-citosina; en la que el inhibidor de ADN metiltransferasa se selecciona de azacitidina y decitabina.

Combinaciones de sapacitabina o cndac con inhibidores de adn metiltransferasa tales como decitabina y procaína Campo de la invención a presente invención se refiere a una combinación farmacéutica adecuada para el tratamiento de cáncer y otros trastornos proliferativos.

Antecedentes de la invención Las ADN metiltransferasas son una familia de enzimas que promueven la adición covalente de un grupo metilo a una base de nucleótido específica en una molécula de ADN. Todas las ADN metiltransferasas conocidas usan S-adenosilmetionina (SAM) como donador de metilo. Se han identificado cuatro ADN metiltransferasas activas en mamíferos. Se denominan DNMT1, DNMT2, DNMT3A y DNMT3B.

DNMT1 es la ADN metiltransferasa más abundante en células de mamífero y se considera que es la metiltransferasa de mantenimiento clave en mamíferos. Predominantemente, metila dinucleótidos CpG hemimetilados en el genoma de mamíferos y es responsable del mantenimiento de los patrones de metilación establecidos en el desarrollo. La enzima tiene aproximadamente 1620 aminoácidos de longitud, constituyendo los primeros 1100 aminoácidos el dominio regulador, y constituyendo los residuos restantes el dominio catalítico. Estos se unen mediante repeticiones de Gly-Lys. Se requieren ambos dominios para la función catalítica de DNMT1. DNMT3 es una familia de ADN metiltransferasas que pueden metilar CpG hemimetilado y no metilado a la misma velocidad. La arquitectura de las enzimas DNMT3 es similar a DNMT1 con una región reguladora unida a un dominio catalítico.

El trabajo reciente ha revelado la vinculación de la metilación del ADN y la estructura de la cromatina al nivel molecular y cómo las anomalías en la metilación desempeñan un papel causal directo en tumorigénesis y enfermedad genética. Ha salido a la luz mucha nueva información referente a ADN metiltransferasas, en cuanto a su papel en el desarrollo de mamíferos y los tipos de proteínas con las que se sabe que interaccionan. En vez de enzimas que actúan de manera aislada copiando los patrones de metilación tras la replicación, los tipos de interacciones descubiertas hasta la fecha indican que las ADN metiltransferasas pueden ser componentes de complejos mayores implicados de manera activa en el control de la transcripción y la modulación de la estructura de la cromatina. Estos hallazgos deben potenciar la comprensión de los miles de papeles de la metilación del ADN en la enfermedad, así como conducir a terapias novedosas para prevenir o reparar estos defectos.

Está bien establecido en la técnica que pueden administrarse a menudo agentes farmacéuticos activos en combinación con el fin de optimizar el régimen de tratamiento. La presente invención busca por tanto proporcionar una nueva combinación de agentes farmacéuticos conocidos que es particularmente adecuada para el tratamiento de trastornos proliferativos, especialmente cáncer. Más específicamente, la invención se centra en los efectos sorprendentes e inesperados asociados con el uso de determinados agentes farmacéuticos en combinación.

Declaración de la invención En un primer aspecto, la invención proporciona una combinación que comprende un inhibidor de ADN metiltransferasa y 1- (2-C-ciano-2-desoxi-º-D-arabino-pentofuranosil) -N4-palmitoilcitosina, o un metabolito de la misma, que es 1- (2-C-ciano-2-desoxi-º-D-arabino-pentafuranosil) -citosina, seleccionándose el inhibidor de ADN metiltransferasa de azacitidina y decitabina.

Qin T et al (2007, 13, Clin. Cancer Res. 4225-4232) dan a conocer el efecto de combinaciones de citarabina y decitabina en diversas líneas celulares leucémicas humanas. Asimismo, Kong XB et al (1991, Molecular Pharmacol. 39, 250-257) sugieren que 5-azacitidina provoca la regulación por incremento de dCK en una línea celular que es resistente a citarabina, dando como resultado una disminución en el valor de CI50 para citarabina desde 12, 5 hasta 0, 55 !M. Sin embargo, hasta la fecha no hay ninguna enseñanza sobre el uso de inhibidores de ADN metiltransferasa en combinación con sapacitabina, que tiene un modo de acción único sobre otros metabolitos de nucleósidos.

Un segundo aspecto proporciona una composición farmacéutica que comprende una combinación según la invención mezclada con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Un tercer aspecto se refiere al uso de una combinación según la invención en la preparación de un medicamento para tratar un trastorno proliferativo Un cuarto aspecto se refiere a un producto farmacéutico que comprende un inhibidor de ADN metiltransferasa y 1- (2-C-ciano-2-desoxi-º-D-arabino-pentofuranosil) -N4-palmitoilcitosina, o un metabolito de la misma que es

1. (2-C-ciano-2-desoxi-º-D-arabino-pentafuranosil) -citosina, como una preparación combinada para uso simultáneo, secuencial o separado en terapia, seleccionándose el inhibidor de ADN metiltransferasa de azacitidina y decitabina.

Un aspecto adicional se refiere al uso de un inhibidor de ADN metiltransferasa en la preparación de un medi

camento para el tratamiento de un trastorno proliferativo, comprendiendo dicho tratamiento administrar a un sujeto simultánea, secuencialmente o por separado 1- (2-C-ciano-2-desoxi-º-D-arabino-pentofuranosil) -N4palmitoilcitosina, o un metabolito de la misma que es 1- (2-C-ciano-2-desoxi--D-arabino-pentafuranosil) citosina, y un inhibidor de ADN metiltransferasa, seleccionándose el inhibidor de ADN metiltransferasa de azacitidina y decitabina.

Un aspecto adicional se refiere al uso de un inhibidor de ADN metiltransferasa y 1- (2-C-ciano-2-desoxi-º-Darabinopentofuranosil) -N4-palmitoilcitosina, o un metabolito de la misma que es 1- (2-C-ciano-2-desoxi--Darabino-pentafuranosil) -citosina en la preparación de un medicamento para tratar un trastorno proliferativo, seleccionándose el inhibidor de ADN metiltransferasa de azacitidina y decitabina.

Un aspecto adicional se refiere al uso de un inhibidor de ADN metiltransferasa en la preparación de un medi

camento para el tratamiento de un trastorno proliferativo, siendo dicho medicamento para su uso en terapia de combinación con 1- (2-C-ciano-2-desoxi--D-arabino-pentofuranosil) -N4-palmitoilcitosina, o un metabolito de la misma, que es 1- (2-C-ciano-2-desoxi-º-D-arabino-pentafuranosil) -citosina y seleccionándose el inhibidor de ADN metiltransferasa de azacitidina y decitabina.

Un aspecto adicional se refiere al uso de 1- (2-C-ciano-2-desoxi-º-D-arabino-pentofuranosil) -N4

palmitoilcitosina, o un metabolito de la misma que es 1- (2-C-ciano-2-desoxi--D-arabino-pentafuranosil) citosina, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno proliferativo, siendo dicho medicamento para su uso en terapia de combinación con un inhibidor de ADN metiltransferasa, seleccionándose el inhibidor de ADN metiltransferasa de azacitidina y decitabina.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a una combinación tal como se describió anteriormente para 25 su uso en el tratamiento de un trastorno proliferativo.

Descripción detallada El efecto de las combinaciones de fármacos es inherentemente impredecible y a menudo hay una propensión a que un fármaco inhiba parcial o completamente los efectos del otro. La presente invención se basa en la sorprendente observación de que la administración de 1- (2-C-ciano-2-desoxi-º-D-arabino

pentofuranosil) -N4-palmitoilcitosina y un inhibidor de ADN metiltransferasa en combinación, o bien simultáneamente, por separado o bien secuencialmente, no conduce a ninguna interacción adversa entre los dos agentes. La ausencia inesperada de ninguna interacción antagonista de este tipo es crítica para aplicaciones clínicas.

En una realización preferida, la combinación de 1- (2-C-ciano-2-desoxi-º-D-arabino-pentofuranosil) -N4

palmitoilcitosina e inhibidor de ADN metiltransferasa produce un efecto potenciado en comparación con cualquier fármaco administrado solo. La naturaleza sorprendente de esta observación está en contraposición con lo esperado basándose en la técnica anterior.

Las realizaciones preferidas tal como se exponen a continuación pueden aplicarse a todos los aspectos anteriormente mencionados de la invención.

1- (2-C-ciano-2-desoxi-º-arabino-pentofuranosil) -N4-palmitoilcitosina (I) , también conocida como 2’-ciano-2desoxi-N4-palimotoil-1-º-D-arabinofuranosilcitosina (Hanaoka, K., et al, Int. J. Cancer, 1999:82:226-236; Donehower R, et al, Proc Am Soc Clin Oncol, 2000: resumen 764; Burch, PA, et al, Proc Am Soc Clin Oncol, 2001: resumen 364) , es un profármaco antimetabolito de 2’-desoxicitidina novedoso administrado por vía oral del nucleósido CNDAC, 1- (2-C-ciano-2-desoxi-º-D-arabino-pentafuranosil)... [Seguir leyendo]

1. Combinación que comprende un inhibidor de ADN metiltransferasa y 1- (2-C-ciano-2-desoxi-º-Darabino-pentofuranosil) -N4-palmitoilcitosina, o un metabolito de la misma, que es 1- (2-C-ciano-2-desoxi-º-Darabino-pentafuranosil) -citosina; en la que el inhibidor de ADN metiltransferasa se selecciona de azacitidina y decitabina.

2. Combinación según la reivindicación 1, en la que el inhibidor de ADN metiltransferasa es decitabina.

3. Composición farmacéutica que comprende una combinación según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

4. Uso de una combinación según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno proliferativo.

5. Combinación según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, para su uso en el tratamiento de un trastorno proliferativo.

6. Producto farmacéutico que comprende un inhibidor de ADN metiltransferasa y 1- (2-C-ciano-2desoxi-º-D-arabinopentofuranosil) -N4-palmitoilcitosina, o un metabolito de la misma que es 1- (2-C-ciano-2desoxi-º-D-arabino-pentafuranosil) -citosina, como una preparación combinada para uso simultáneo, secuencial o separado en terapia, seleccionándose el inhibidor de ADN metiltransferasa de azacitidina y decitabina.

7. Producto farmacéutico según la reivindicación 6, en forma de una composición farmacéutica que comprende un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

8. Producto farmacéutico según la reivindicación 6 o la reivindicación 7, para su uso en el tratamiento de un trastorno proliferativo.

9. Uso según la reivindicación 4, en el que el trastorno proliferativo es cáncer, más preferiblemente cáncer de pulmón, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer renal, cáncer gástrico, cáncer hepático, sarcoma, linfoma, linfoma de células T cutáneo o mieloma múltiple.

10. Uso según la reivindicación 4, en el que el trastorno proliferativo se selecciona de cáncer de pulmón, leucemia linfoblástica y leucemia mielógena aguda.

11. Uso de un inhibidor de ADN metiltransferasa en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno proliferativo, comprendiendo dicho tratamiento administrar a un sujeto simultánea, secuencialmente o por separado 1- (2-C-ciano-2-desoxi--D-arabino-pentofuranosil) -N4-palmitoilcitosina, o un metabolito de la misma que es 1- (2-C-ciano-2-desoxi--D-arabino-pentafuranosil) -citosina, y un inhibidor de ADN metiltransferasa, seleccionándose el inhibidor de ADN metiltransferasa de azacitidina y decitabina.

12. Uso de un inhibidor de ADN metiltransferasa y 1- (2-C-ciano-2-desoxi--D-arabino-pentofuranosil) N4-palmitoilcitosina, o un metabolito de la misma que es 1- (2-C-ciano-2-desoxi--D-arabino-pentafuranosil) citosina en la preparación de un medicamento para tratar un trastorno proliferativo, seleccionándose el inhibidor de ADN metiltransferasa de azacitidina y decitabina.

13. Uso de un inhibidor de ADN metiltransferasa en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno proliferativo, siendo dicho medicamento para su uso en terapia de combinación con 1 (2-C-ciano-2-desoxi-º-D-arabino-pentofuranosil) -N4-palmitoilcitosina, o un metabolito de la misma, que es 1 (2-C-ciano-2-desoxi-º-D-arabino-pentafuranosil) -citosina y seleccionándose el inhibidor de ADN metiltransferasa de azacitidina y decitabina.

14. Uso de 1- (2-C-ciano-2-desoxi--D-arabino-pentofuranosil) -N4-palmitoilcitosina, o un metabolito de la misma que es 1- (2-C-ciano-2-desoxi-º-D-arabino-pentafuranosil) -citosina, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno proliferativo, siendo dicho medicamento para su uso en terapia de combinación con un inhibidor de ADN metiltransferasa, seleccionándose el inhibidor de ADN metiltransferasa de azacitidina y decitabina.