Combinación que comprende roscovitina o un enantiómero de la misma,

y 1-(2-C-ciano-2-dioxi-β-D-arabinopentofuranosil)-N4-palmitoil citosina o 1-(2-C-ciano-2-desoxi-β-D-arabino-pentafuranosil)-citosina

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una combinación farmacéutica adecuada para el tratamiento del cáncer y de otros trastornos proliferativos.

Antecedentes de la invención

La iniciación, la progresión y el final del ciclo celular de las células de los mamíferos están regulados por múltiples complejos de cinasas dependientes de ciclinas (CDK), que resultan críticos para el crecimiento celular. Estos complejos comprenden por lo menos una subunidad catalítica (la propia CDK) y una subunidad reguladora (ciclina). Algunos de los complejos más importantes para la regulación del ciclo celular comprenden la ciclina A (CDK1también conocida como cdc2, y CDK2), ciclina B1-B3 (CDK1), ciclina C (CDK8), ciclina D1-D3 (CDK2, CDK4, CDK5, CDK6) ciclina E (CDK2), ciclinas K y T (CDK9) y ciclina H (CDK7). Cada uno de estos complejos está implicado en una fase particular del ciclo celular.

La actividad de las CDK está regulada postranslacionalmente, mediante asociaciones transitorias con otras proteínas, y por alteraciones de su localización intracelular. El desarrollo de los tumores está muy asociado a la alteración y la desregulación de las CDK y sus reguladores, lo que sugiere que los inhibidores de las CDK pueden ser útiles agentes terapéuticos anticancerosos. Desde luego, los resultados iniciales sugieren que las células transformadas y normales difieren en sus requerimientos de por ejemplo Ciclina A/CDK2 y que puede ser posible desarrollar nuevos agentes antineoplásicos desprovistos de la toxicidad general para el huésped observada en los fármacos citotóxicos y citostáticos convencionales.

La función de las CDK consiste en fosforilar y modo activar o desactivar así ciertas proteínas, que comprenden, por ejemplo las proteínas de retinoblastoma, lamininas, histona H1 y componentes del huso mitótico. La etapa catalítica mediada por las CDK comprende una reacción de fosfotransferencia del ATP al sustrato macromolecular del enzima. Se han descubierto múltiples grupos de compuestos (revisados en, por ejemplo, N. Gray, L. Détivaud, C. Doerig, L. Meijer, Curr. Med. Chem. 6:859, 1999) que poseen propiedades antiproliferadoras en virtud de su antagonismo CDK-específico al ATP.

La roscovitina es el compuesto 6-bencilamimo-2[(R)-1-etil-2-hidroxietilamino]-9-isopropilpurina. Se ha demostrado que la roscovitina es un potente inhibidor de los enzimas dependientes de los enzimas cinasas dependientes de ciclinas, en particular CDK2. Este compuesto se desarrolla en la actualidad como un agente anticanceroso. Se conoce que los inhibidores de las CDK bloquean el paso de las células por la fase G2/M del ciclo celular.

En estudios clínicos se ha investigado la utilización de la roscovitina en combinación con gemcitabina y cisplatino para el tratamiento de los carcinomas broncopulmonares no microcíticos y en combinación con capecitabina, el profármaco 5-FU, en el tratamiento del cáncer de mama avanzado (PHARMAML, 27 enero 2002; Pharma Market Letter).

Está bien establecido en la técnica que los agentes farmacológicos activos se pueden administrar frecuentemente en combinación con el fin de optimizar el régimen de tratamiento. El objetivo de la presente invención consiste por lo tanto en proporcionar una nueva combinación de agentes farmacéuticos conocidos que sea particularmente adecuada para el tratamiento de los trastornos proliferativos, particularmente el cáncer. Más específicamente, la presente invención se centra en el sorprendente e inesperado efecto asociado a la utilización de ciertos agentes farmacéuticos en combinación.

Exposición de la invención

En un primer aspecto, la presente invención proporciona una combinación que comprende roscovitina y 1-(2-Cciano-2-dioxi-β-D-arabino-pentofuranosil)-N4-palmitoil) citosina o 1-(2-C-ciano-2-desoxi-β-D-arabino-pentafuranosil)citosina.

Un segundo aspecto proporciona una combinación farmacéutica que comprende una combinación según la presente invención mezclada con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptables.

Un tercer aspecto se refiere a la utilización de una combinación según la presente invención en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de los trastornos proliferativos.

Un cuarto aspecto se refiere a un producto farmacéutico que comprende roscovitina y 1-(2-C-ciano-2-dioxi-β-Darabino-pentofuranosil)-N4-palmitoil-citosina, o 1-(2-C-ciano-2-desoxi-β-D-arabino-pentafuranosil)-citosina, como una preparación combinada para uso terapéutico simultáneo, secuencial o por separado.

Un quinto aspecto se refiere a la utilización de roscovitina en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno proliferativo, en el que dicho tratamiento comprende administrar roscovitina y 1-(2-C-ciano-2-dioxi-βD-arabino-pentofuranosil)-N4-palmitoil-citosina o 1-(2-C-ciano-2-desoxi-β-D-arabino-pentafuranosil)-citosina

5 simultáneamente, en secuencia o por separado a un sujeto.

Un sexto aspecto se refiere a la utilización de roscovitina y 1-(2-C-ciano-2-dioxi-β-D-arabino-pentofuranosil)-N4palmitoil-citosina o 1-(2-C-ciano-2-desoxi-β-D-arabino-pentafuranosil)-citosina en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno proliferativo.

10 Un séptimo aspecto se refiere a la utilización de roscovitina en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de un trastorno proliferativo, en el que dicho medicamento está destinado a la utilización en una terapia de combinación con 1-(2-C-ciano-2-dioxi-β-D-arabino-pentofuranosil)-N4-palmitoil-citosina o 1-(2-C-ciano-2-desoxi-βD-arabino-pentafuranosil)-citosina.

15 Un octavo aspecto se refiere a la utilización de 1-(2-C-ciano-2-dioxi-β-D-arabino-pentofuranosil)-N4-palmitoil-citosina

o 1-(2-C-ciano-2-desoxi-β-D-arabino-pentafuranosil)-citosina en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno proliferativo, en el que dicho medicamento está destinado a la utilización en una terapia de combinación con roscovitina.

Descripción detallada de la invención

El efecto de las combinaciones de fármacos es inherentemente impredecible y frecuentemente existe la propensión a que un fármaco inhiba completa o parcialmente el efecto del otro. La presente invención se basa en la sorprendente observación de que la administración de 1-(2-C-ciano-2-dioxi-β-D-arabino-pentofuranosil)-N4-palmitoilcitosina y roscovitina en combinación, simultáneamente, por separado o en secuencia, no produce interacciones adversas entre los dos agentes. La inesperada ausencia de cualquiera de tales interacciones antagonísticas resulta crítica para las aplicaciones clínicas. En una forma de realización preferida, la combinación de 1-(2-C-ciano-2-dioxi-β-D-arabino-pentofuranosil)-N4palmitoil-citosina y roscovitina produce un efecto amplificado en comparación con uno cualquiera de entre los fármacos administrados por sí solos. La sorprendente naturaleza de esta observación está en contraste con lo esperado sobre la base de la técnica anterior. Las formas de realización preferidas, tal como se describen a continuación son de aplicación a todos los aspectos de la presente invención mencionados anteriormente.

La 1-(2-C-ciano-2-dioxi-β-D-arabino-pentofuranosil)-N4-palmitoil-citosina (I), también conocida como 2'-ciano-2desoxi-N4-palmitoil-1-β-D-arabinofuranosilcitosina (Hanaka, K., et al., Int. J. Cancer, 82:226-236 1999; Donehower R,

40 et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., abstract 764, 2000; Burch, PA., et al. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., Abstract 364, 2001), es un nuevo antimetabolito de 2'-desoxicitidina, profármaco del nucleósido CNDAC, 1-(2-C-ciano-2-desoxi-βD-arabino-pentafuranosil)-citosina de administración oral.

**(Ver fórmula)**

45 La 1-(2-C-cano-2-dioxi-β-D-arabino-pentofuranosil)-N4-palmitoil citosina (I) presenta una forma de acción especial respecto a otros metabolitos nucleósidos tales como la gemcitabina ya que tiene una actividad espontánea rompedora de la cadena de ADN, que produce una potente actividad antitumoral en una multiplicidad de líneas celulares, xenotransplantes y modelos de cáncer metastático.

50 La 1-(2-C-ciano-2-dioxi-β-D-arabino-pentofuranosil)-N4-palmitoi citosina (I) ha centrado múltiples estudios en vista de su biodisponibilidad oral y mejor actividad que la gemcitabina (el análogo... [Seguir leyendo]

1. Combinación que comprende roscovitina o un enantiómero de la misma, y 1-(2-C-ciano-2-dioxi-β-D-arabinopentofuranosil)-N4-palmitoil citosina o 1-(2-C-ciano-2-desoxi-β-D-arabino-pentafuranosil)-citosina.

2. Composición farmacéutica que comprende una combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

3. Utilización de una combinación según la reivindicación 1 ó 2 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno proliferativo.

4. Producto farmacéutico que comprende roscovitina o un enantiómero de la misma, y 1-(2-C-ciano-2-dioxi-β-Darabino-pentofuranosil)-N4-palmitoil citosina o 1-(2-C-ciano-2-desoxi-β-D-arabino-pentafuranosil)-citosina como una preparación combinada para la utilización simultánea, en secuencia o por separado en terapia.

5. Producto farmacéutico según la reivindicación 4 en forma de una composición farmacéutica que comprende un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

6. Producto farmacéutico según la reivindicación 4 en el tratamiento de un trastorno proliferativo.

7. Producto farmacéutico según la reivindicación 6, en el que el trastorno proliferativo es cáncer.

8. Producto farmacéutico según la reivindicación 7, en el que el trastorno proliferativo se selecciona de entre cáncer de pulmón, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, cáncer de cuello y cabeza, cáncer de colon, sarcoma y linfoma.

9. Utilización de la roscovitina o de un enantiómero de la misma, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno proliferativo, en la que dicho tratamiento comprende administrar a un sujeto simultáneamente, en secuencia o por separado 1-(2-C-ciano-2-dioxi-β-D-arabino-pentofuranosil)-N4-palmitoil citosina, o 1-(2-C-ciano-2-desoxi-β-D-arabino-pentafuranosil)-citosina, y roscovitina.

10. Utilización de la roscovitina o de un enantiómero de la misma y 1-(2-C-ciano-2-dioxi-β-D-arabino-pentofuranosil)N4-palmitoil citosina o 1-(2-C-ciano-2-desoxi-β-D-arabino-pentafuranosil)-citosina en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno proliferativo.

11. Utilización de la roscovitina o de un enantiómero de la misma, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno proliferativo, en el que dicho medicamento está destinado a la utilización en una terapia de combinación con 1-(2-C-ciano-2-dioxi-β-D-arabino-pentofuranosil)-N4-palmitoil citosina o 1-(2-C-ciano-2-desoxi-βD-arabino-pentafuranosil)-citosina.

12. Utilización de la 1-(2-C-ciano-2-dioxi-β-D-arabino-pentofuranosil)-N4-palmitoil citosina, o de la 1-(2-C-ciano-2desoxi-β-D-arabino-pentafuranosil)-citosina en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno proliferativo, en el que dicho medicamento está destinado a la utilización en una terapia de combinación con la roscovitina o un enantiómero de la misma.