Inhibidores purínicos y pirimidínicos de CDK y su uso para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias.

Uso de un inhibidor purínico de CDK2 y/o CDK7 y/o CDK9 seleccionado de **Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la preparación de un medicamento para el tratamiento de lupus inducido por fármacos o lupus sistémico eritematoso (LSE).

Inhibidores purínicos y pirimidínicos de CDK y su uso para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias La presente invención se refiere a compuestos para uso en un procedimiento de tratamiento de enfermedades asociadas a anticuerpos antinucleares. Más específicamente, pero no exclusivamente, la invención se refiere a compuestos para uso en procedimientos de tratamiento de enfermedades reumáticas autoinmunitarias tales como lupus sistémico eritematoso (LSE) humano y a composiciones farmacéuticas y combinaciones de los mismos.

Antecedentes de la invención El fin del sistema inmunitario es proteger al cuerpo de sustancias potencialmente dañinas (antígenos) tales como microorganismos, toxinas, células cancerosas y sangre o tejidos extraños de otra persona o especie. Los antígenos se destruyen por la respuesta inmunitaria, que incluye la producción de anticuerpos (moléculas que se unen al antígeno y lo hacen más sensible a la destrucción) y linfocitos sensibilizados (leucocitos especializados que reconocen y destruyen antígenos particulares) .

Los trastornos del sistema inmunitario aparecen cuando la respuesta inmunitaria es inapropiada, excesiva o ausente. Trastornos autoinmunitarios designa cualquier enfermedad caracterizada por un funcionamiento anormal del sistema inmunitario que cause que el sistema inmunitario produzca anticuerpos contra sus propios tejidos. Esto está causado por una reacción de hipersensibilidad en que el sistema inmunitario reacciona ante sustancias que normalmente ignoraría, concretamente, tejidos corporales “propios” normales.

Normalmente, el sistema inmunitario es capaz de diferenciar el tejido “propio” del “no propio”. Algunas células del sistema inmunitario (linfocitos) se sensibilizan frente a células de tejido “propias”, pero estos linfocitos defectuosos habitualmente se controlan (suprimen) por otros linfocitos. Los trastornos autoinmunitarios aparecen cuando se perturba el proceso de control normal, o si el tejido se altera de modo que no se reconozca ya como “propio”.

Los trastornos autoinmunitarios dan típicamente como resultado la destrucción de uno o más tipos de tejido corporal, el crecimiento anormal de un órgano o cambios en la función del órgano. El trastorno puede afectar solo a un órgano o tejido o puede afectar a múltiples órganos y tejidos. Los órganos y tejidos afectados comúnmente por trastornos autoinmunitarios incluyen componentes sanguíneos tales como eritrocitos, vasos sanguíneos, tejidos conectivos, glándulas endocrinas tales como tiroides o páncreas, órganos tales como riñón o hígado, músculos, articulaciones y piel.

Los ejemplos de trastornos autoinmunitarios o relacionados con autoinmunidad incluyen: tiroiditis de Hashimoto, anemia perniciosa, enfermedad de Addison, diabetes de tipo I, artritis reumatoide, lupus sistémico eritematoso, dermatomiositis, síndrome de Sjogren, lupus eritematoso inducido por fármacos, esclerosis múltiple, miastenia grave, síndrome de Reiter y enfermedad de Grave.

Los síntomas de enfermedades autoinmunitarias varían ampliamente dependiendo del tipo de enfermedad. Sin embargo, los trastornos autoinmunitarios están asociados a menudo a síntomas inespecíficos tales como fatiga, mareos, malestar (sensación inespecífica de no sentirse bien) , fiebre y elevaciones de temperatura de bajo grado.

La enfermedad autoinmunitaria específica da como resultado la destrucción de un órgano o tejido, dando como resultado un funcionamiento reducido de un órgano o tejido (por ejemplo, las células de islotes pancreáticos se destruyen en la diabetes) y/o un aumento de tamaño de un órgano o tejido (por ejemplo, agrandamiento de tiroides en enfermedad de Grave) . Los síntomas varían dependiendo del trastorno específico y del órgano o tejido afectado.

La autoinmunidad se controla mediante una supresión equilibrada del sistema inmunitario. El objetivo es reducir la respuesta inmunitaria contra el tejido corporal normal dejando intacta la respuesta inmunitaria contra microorganismos y tejidos anormales. Los tratamientos clínicos para enfermedades autoinmunitarias implican típicamente el uso de corticosteroides e inmunosupresores (incluyendo ciclofosfamida o azatioprina) que reducen la respuesta inmunitaria. Sin embargo, muchos de los tratamientos disponibles hasta la fecha están asociados a efectos secundarios adversos graves.

La presente invención busca proporcionar compuestos alternativos para uso en procedimientos terapéuticos para tratar enfermedades autoinmunitarias que idealmente sean capaces de reducir los síntomas y controlar el proceso autoinmunitario manteniendo la capacidad de luchar contra la enfermedad. Más particularmente, la invención se refiere a compuestos para uso en el tratamiento de enfermedades asociadas a anticuerpos antinucleares, especialmente a enfermedades autoinmunitarias tales como lupus sistémico eritematoso humano. La invención busca también proporcionar combinaciones y composiciones farmacéuticas adecuadas para tratar dichos trastornos.

Exposición de la invención Un primer aspecto de la invención se refiere al uso de un inhibidor purínico de CDK2 y/o CDK7 y/o CDK9 seleccionado de o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para tratar lupus inducido por fármacos o lupus sistémico eritematoso (LSE) .

Un segundo aspecto de la invención se refiere a una combinación que comprende un inhibidor purínico de CDK2 y/o CDK7 y/o CDK9 seleccionado de:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y metilprednisolona.

Un tercer aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende la combinación anterior y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Un cuarto aspecto de la invención se refiere a un producto farmacéutico que comprende un inhibidor purínico de CDK2 y/o CDK7 y/o CDK9 seleccionado de o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y metilprednisolona como preparación combinada para uso simultáneo, secuencial o separado en terapia. Un quinto aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende: 10 (i) un inhibidor purínico de CDK2 y/o CDK7 y/o CDK9 seleccionado de o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y

(ii) metilprednisolona;

mezclados con un diluyente, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Un sexto aspecto de la invención se refiere al uso de un inhibidor purínico de CDK2 y/o CDK7 y/o CDK9 seleccionado de o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para tratar lupus inducido por fármacos o lupus sistémico eritematoso (LSE) , en el que el medicamento es para uso en combinación con metilprednisolona.

Un séptimo aspecto de la invención se refiere al uso de metilprednisolona en la preparación de un medicamento para tratar lupus inducido por fármacos o lupus sistémico eritematoso (LSE) , en el que el medicamento es para uso en combinación con un inhibidor purínico de CDK2 y/o CDK7 y/o CDK9 seleccionado de

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Un octavo aspecto de la invención se refiere al uso de un inhibidor purínico de CDK2 y/o CDK7 y/o CDK9 seleccionado de

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y metilprednisolona, en la preparación de un medicamento para tratar lupus inducido por fármacos o lupus sistémico eritematoso (LSE) .

Un noveno aspecto se refiere al uso de un inhibidor purínico de CDK2 y/o CDK7 y/o CDK9 seleccionado de o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de lupus inducido por fármacos o lupus sistémico eritematoso (LSE) , en el que dicho tratamiento comprende administrar a un sujeto simultánea, secuencial o separadamente el inhibidor purínico de CDK2 y/o CDK7 y/o CDK9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y metilprednisolona.

Un décimo aspecto de la invención se refiere a un inhibidor purínico de CDK2 y/o CDK7 y/o CDK9 seleccionado de o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de lupus inducido por fármacos o lupus sistémico eritematoso.

Un undécimo aspecto de la invención se refiere a un inhibidor purínico de CDK2 y/o CDK7 y/o CDK9 seleccionado de o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y metilprednisolona, para uso en el tratamiento de lupus inducido por fármacos o lupus sistémico eritematoso.

Por facilidad de referencia, se examinan ahora estos y otros aspectos de la presente invención en los títulos de sección apropiados. Sin embargo, las enseñanzas en cada sección... [Seguir leyendo]

1. Uso de un inhibidor purínico de CDK2 y/o CDK7 y/o CDK9 seleccionado de o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de lupus inducido por fármacos o lupus sistémico eritematoso (LSE) .

2. Uso según la reivindicación 1, en el que el medicamento es para tratar lupus sistémico eritematoso (LSE) . 15

3. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el medicamento es para uso en terapia de combinación con metilprednisolona.

4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el inhibidor de CDK2 y/o CDK7 y/o CDK9 20 está en una cantidad suficiente para retardar el inicio de la proteinuria y el deterioro de la función renal.

5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el inhibidor de CDK2 y/o CDK7 y/o CDK9 está en una cantidad suficiente para reducir los cambios glomerulares y tubointersticiales.

6. Una combinación que comprende un inhibidor purínico de CDK2 y/o CDK7 y/o CDK9 seleccionado de: 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y metilprednisolona.

7. Una composición farmacéutica que comprende una combinación según la reivindicación 6 y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

8. Un producto farmacéutico que comprende un inhibidor purínico de CDK2 y/o CDK7 y/o CDK9 seleccionado de o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y metilprednisolona como preparación combinada para uso simultáneo, secuencial o separado en terapia.

9. Un producto farmacéutico según la reivindicación 8, en el que el inhibidor purínico de CDK2 y/o CDK7 y/o CDK9,

o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y metilprednisolona se administran simultáneamente. 10

10. Un producto farmacéutico según la reivindicación 8 o la reivindicación 9, que comprende adicionalmente un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

11. Un producto farmacéutico según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, para uso en el tratamiento de 15 enfermedad reumática autoinmunitaria o autoinmunidad específica de órgano.

12. Un producto farmacéutico según la reivindicación 11, en el que la enfermedad reumática autoinmunitaria se selecciona de lupus inducido por fármacos o lupus sistémico eritematoso (LSE) .

13. Un producto farmacéutico según la reivindicación 12, en el que la enfermedad reumática autoinmunitaria es lupus sistémico eritematoso (LSE) .

14. Una composición farmacéutica que comprende:

(i) un inhibidor purínico de CDK2 y/o CDK7 y/o CDK9 seleccionado de o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y

(ii) metilprednisolona;

mezclados con un diluyente, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 10

15. Una composición farmacéutica según la reivindicación 7 o 14, o un producto farmacéutico según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, en los que el inhibidor purínico de CDK2 y/o CDK7 y/o CDK9 se selecciona de roscovitina y olomoucina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

16. Una composición farmacéutica según la reivindicación 7 o 14, o un producto farmacéutico según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, en los que el inhibidor purínico de CDK2 y/o CDK7 y/o CDK9 es roscovitina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

17. Uso de una combinación según la reivindicación 6 en la preparación de un medicamento para tratar lupus 20 inducido por fármacos o lupus sistémico eritematoso (LSE) .

18. Uso de un inhibidor purínico de CDK2 y/o CDK7 y/o CDK9 seleccionado de o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para tratar lupus inducido por fármacos o lupus sistémico eritematoso (LSE) , en el que el medicamento es para uso en combinación con metilprednisolona.

19. Uso de metilprednisolona en la preparación de un medicamento para tratar lupus inducido por fármacos o lupus sistémico eritematoso (LSE) , en el que el medicamento es para uso en combinación con un inhibidor purínico de CDK2 y/o CDK7 y/o CDK9 seleccionado de o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

20. Uso de un inhibidor purínico de CDK2 y/o CDK7 y/o CDK9 seleccionado de o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y metilprednisolona, en la preparación de un medicamento para tratar lupus inducido por fármacos o lupus sistémico eritematoso (LSE) .

21. Uso de un inhibidor purínico de CDK2 y/o CDK7 y/o CDK9 seleccionado de:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de lupus inducido por fármacos o lupus sistémico eritematoso (LSE) , en el que dicho tratamiento comprende administrar a un sujeto simultánea, secuencial o separadamente el inhibidor purínico de CDK2 y/o CDK7 y/o CDK9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y metilprednisolona.

22. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 21 en el que la enfermedad reumática autoinmunitaria es lupus sistémico eritematoso (LSE) .

23. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o 17 a 22, en el que el inhibidor purínico de CDK2 y/o CDK7 y/o CDK9 se selecciona de roscovitina y olomoucina. 15

24. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o 17 a 22, en el que el inhibidor purínico de CDK2 y/o CDK7 y/o CDK9 es roscovitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

25. Un inhibidor purínico de CDK2 y/o CDK7 y/o CDK9 seleccionado de 20

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de lupus inducido por fármacos o lupus sistémico eritematoso.

26. Un inhibidor purínico de CDK2 y/o CDK7 y/o CDK9 seleccionado de o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y metilprednisolona, para uso en el tratamiento de lupus inducido por fármacos o lupus sistémico eritematoso.