Derivados de pirimidina como inhibidores de proteína cinasa.

Compuesto de fórmula VIII, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

**Fórmula**

en la que:

X es NR7;

Y es O o N-(CH2)nR19;

n es 1, 2 ó 3;

m es 1 ó 2;

R1 y R2 son cada uno independientemente H, alquilo o cicloalquilo;

R4 y R4' son cada uno independientemente H o alquilo; o

R4 y R4' forman juntos un grupo espiro-cicloalquilo;

R19 es H, alquilo, arilo o un grupo cicloalquilo;

R6 es OR8 o halógeno; y

R7 y R8 son cada uno independientemente H o alquilo.

Derivados de pirimidina como inhibidores de proteína cinasa La presente invención se refiere a derivados de pirimidina sustituidos per se y para su uso en terapia. Más específicamente, pero no exclusivamente, la invención se refiere a compuestos que pueden inhibir una o más proteína cinasas, particularmente cinasas de tipo polo.

Antecedentes de la invención La familia de cinasas de tipo polo consiste en enzimas reguladoras clave del ciclo celular con papeles integrales en el control de la entrada en y la progresión a través de la mitosis. Muchas células tumorales expresan altos niveles de PLK1 y son sensibles a oligonucleótidos antisentido que seleccionan como diana esta proteína.

La iniciación de la mitosis requiere la activación del factor promotor de la fase M (MPF) , es decir, el complejo entre CDK1 y ciclinas de tipo B [Nurse, P. (1990) Nature, 344, 503-508]. Éstas últimas se acumulan durante las fases S y G2 del ciclo celular y promueven la fosforilación inhibidora del complejo MPF por cinasas WEE1, MIK1 y MYT1. Al final de la fase G2, la desfosforilación correspondiente por la fosfatasa de especificidad doble CDC25C desencadena la activación de MPF [Nigg, E.A. (2001) Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2, 21-32]. En la interfase, la ciclina B se localiza en el citoplasma y se fosforila durante la profase, seguido por translocación nuclear. Se cree que la acumulación nuclear de MPF activo durante la profase es importante para iniciar los acontecimientos de la fase M [Takizawa,

C.G. y Morgan, D.O. (2000) Curr. Opin. Cell Biol., 12, 658-665]. Sin embargo, el MPF nuclear se mantiene inactivo por WEE1 a menos que se contrarreste por CDC25C. La propia fosfatasa CDC25C, localizada en el citoplasma durante la interfase, se acumula en el núcleo en la profase. La entrada al núcleo de tanto ciclina B como CDC25C se promueve a través de fosforilación por PLK1 [Roshak, A.K., Capper, E.A., Imburgia, C., Fornwald, J., Scott, G. y Marshall, L.A. (2000) Cell. Signalling, 12, 405-411]. Por tanto, esta cinasa es un regulador importante de la iniciación de la fase M.

En seres humanos, existen tres cinasas de tipo polo (PLK) estrechamente relacionadas [Glover, D.M., Hagan, I.M. y Tavares, A.A. (1998) Genres Dev., 12, 3777-3787]. Contienen un dominio cinasa catalítico N-terminal altamente homólogo y sus extremos C-terminales contienen dos o tres regiones conservadas, las cajas polo. La función de las cajas polo sigue sin comprenderse completamente pero se requiere la actividad de PLK1 dependiente de las cajas polo para la citocinesis y transición metafase/anafase apropiadas [Seong, Y. S., Kamijo, K., Lee, J. S., Fernandez, E., Kuriyama, R., Miki, T. y Lee, K.S. (2002) J. Biol. Chem., 277, 32282-32293]. De las tres PLK, PLK1 es la mejor 35 caracterizada; regula varios efectos del ciclo de división celular, incluyendo el inicio de la mitosis, la activación de los puntos de control de daño al ADN, la regulación del complejo promotor de la anafase, la fosforilación del proteasoma y la duplicación y maduración de los centrosomas. Originalmente se mostró que PLK2 (también conocida como SNK) y PLK3 (también conocida como PRK y FNK) de mamífero eran productos génicos tempranos inmediatos. La actividad de la cinasa PLK3 parece alcanzar un máximo durante la fase G2 y S tardía. También se activa durante la activación del punto de control de daño al ADN y estrés oxidativo grave. PLK3 también desempeña un papel importante en la regulación de la dinámica de microtúbulos y la función de los centrosomas en la célula y la expresión de PLK3 desregulada da como resultado detención del ciclo celular y apoptosis [Wang, Q., Xie, S., Chen, J., Fukusawa, K., Naik, U., Traganos, F., Darzynkiewicz, Z., Jhanwar-Uniyal, M. y Dai, W. (2002) Mol. Cell. Biol., 22, 3450-3459]. PLK2 es el homólogo peor entendido de las tres PLK. Tanto PLK2 como PLK3 pueden tener funciones 45 posmitóticas importantes adicionales [Kauselmann, G., Weiler, M., Wulff, P., Jessberger, S., Konietzko, U., Scafidi, J., Staubli, U., Bereiter-Hahn, J., Strebhardt, K. y Kuhl, D. (1999) EMBO J., 18, 5528-5539].

El hecho de que las PLK humanas regulen algunos aspectos fundamentales de la mitosis se mostró mediante microinyección de anticuerpo anti-PLK1 de células tumorales humanas [Lane, H.A. y Nigg, E.A. (1996) J. Cell. Biol., 135, 1701-1713]. Este tratamiento no tuvo ningún efecto sobre la replicación del ADN pero alteró la división celular. Se detuvieron las células en mitosis y mostraban una distribución anómala de cromatina condensada y microtúbulos monoastrales nucleados a partir de centrosomas duplicados pero no separados. Por el contrario, células humanas no inmortalizadas se detuvieron como células mononucleadas, individuales en G2. Además, cuando se bloqueó la función de PLK1 a través de suministro mediado por adenovirus de un gen dominante negativo, se observó 55 apoptosis selectiva de tumor en muchas líneas celulares tumorales, mientras que de nuevo células epiteliales normales, aunque se detuvieron en mitosis, escaparon de la catástrofe mitótica observada en células tumorales [Cogswell, J.P., Brown, C.E., Bisi, J.E. y Neill, S.D. (2000) Cell Growth Differ., 11, 615-623]. Por tanto la actividad de PLK1 es necesaria para la maduración funcional de centrosomas en G2 tardía/profase temprana y el posterior establecimiento de un huso bipolar. Además, estos resultados sugieren la presencia en células normales de un punto de control de maduración de centrosomas que es sensible a la alteración de PLK1. El agotamiento de PLK1 celular a través de la técnica de ARN de interferencia pequeño (ARNip) también confirmó que esta proteína se requiere para múltiples procesos mitóticos y para completar la citocinesis [Liu, X. y Erikson, R.L. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100, 5789-5794]. Un posible fundamento terapéutico para la inhibición de PLK también se sugiere mediante el trabajo con oligonucleótidos antisentido específicos de PLK1, que se mostró que inducían inhibición del 65 crecimiento en células cancerosas tanto in vitro como in vivo [Spankuch-Schmitt, B., Wolf, G., Solbach, C., Loibl, S., Knecht, R., Stegmuller, M., von Minckwitz, G., Kaufmann, M. y Strebhardt, K (2002) Oncogene, 21, 3162-3171]. Se mostró que la expresión constitutiva de PLK1 en células de mamífero conducía a transformación maligna [Smith, M.R., Wilson, M.L., Hamanaka, R., Chase, D., Kung, H., Longo, D.L. y Ferris, D.K. (1997) Biochem. Biophys. Res. Commun., 234, 397-405]. Además, se observa frecuentemente sobreexpresión de PLK1 en tumores humanos y la expresión de PLK1 es de valor pronóstico para pacientes que padecen diversos tipos de tumores [Takahashi, T.,

Sano, B., Nagata, T., Kato, H., Sugiyama, Y., Kunieda, K., Kimura, M., Okano, Y. y Saji, S. (2003) Cancer Science, 94, 148-152; Tokumitsu, Y., Mori, M., Tanaka, S., Akazawa, K., Nakano, S. y Niho, Y. (1999) Int. J. Oncol., 15, 687692; Wolf, G., Elez, R., Doermer, A., Holtrich, U., Ackermann, H., Stutte, H.J., Altmannsberger, H. M., Rübsamen-Waigmann, H. y Strebhardt, K. (1997) Oncogene, 14, 543-549].

Aunque se ha apreciado el potencial terapéutico de la inhibición farmacológica de PLK [Kraker, A.J. y Booher, R.N. (1999) en Annual Reports in Medicinal Chemistr y (vol. 34) (Doherty, A.M., ed.) , págs. 247-256, Academic Press], se ha notificado muy poco hasta la fecha con respecto a inhibidores de PLK de molécula pequeña que puedan ser útiles como fármacos. Uno de los pocos inhibidores de PLK1 bioquímicos caracterizado hasta la fecha es la escitonemina, un producto natural marino indólico simétrico [Stevenson, C.S., Capper, E.A., Roshak, A.K., Marquez,

B., Eichman, C., Jackson, J.R, Mattern, M., Gerwick, W.H., Jacobs, R.S. y Marshall, L.A. (2002) J. Pharmacol. Exp. Ther., 303, 858-866; Stevenson, C.S., Capper, E.A., Roshak, A.K., Marquez, B., Grace, K., Gerwick, W.H., Jacobs,

R.S. y Marshall, L.A. (2002) Inflammation Research, 51, 112-114]. La escitonemina inhibe la fosforilación de CDC25C por PLK1 recombinante con un valor de CI50 de aproximadamente 2 μM (a una concentración de ATP de 10 μM) . La inhibición aparentemente es reversible y el mecanismo con respecto a ATP de modo competitivo mixto.

Se observó una potencia similar frente a otras proteína serina/treonina cinasas y cinasas del ciclo celular de especificidad doble, incluyendo MYT1, CHK1, CDK1/ciclina B y PKC. La escitonemina mostró efectos antiproliferativos pronunciados sobre diversas líneas celulares humanas in vitro. Se describen inhibidores de PLK de molécula pequeña adicionales y su uso en el tratamiento de trastornos proliferativos en la solicitud de patente internacional WO2004/067000 a nombre de Cyclacel Limited.

La presente invención busca dilucidar nuevos inhibidores de... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula VIII, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

X es NR7;

Y es O o N- (CH2) nR19;

n es 1, 2 ó 3;

m es 1 ó 2; R1 y R2 son cada uno independientemente H, alquilo o cicloalquilo; R4 y R4’ son cada uno independientemente H o alquilo; o R4 y R4’ forman juntos un grupo espiro-cicloalquilo; R19 es H, alquilo, arilo o un grupo cicloalquilo;

R6 es OR8 o halógeno; y R7 y R8 son cada uno independientemente H o alquilo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, que es de fórmula VIIIa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

X es NR7; R1 y R2 son cada uno independientemente H, alquilo o cicloalquilo; R4 y R4’ son cada uno independientemente H o alquilo; o R4 y R4’ forman juntos un grupo espiro-cicloalquilo;

R19 es H, alquilo, arilo o un grupo cicloalquilo; 5 R6 es OR8 o halógeno; y

R7 y R8 son cada uno independientemente H o alquilo.

3. Compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R1 es H o alquilo, más preferiblemente, metilo.

4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 es cicloalquilo, más preferiblemente,

ciclopentilo o ciclohexilo. 15

5. Compuesto según cualquier reivindicación anterior, en el que R7 es H o alquilo, más preferiblemente, H.

6. Compuesto según cualquier reivindicación anterior, en el que R4 y R4’ son cada uno independientemente alquilo,

más preferiblemente, metilo. 20

7. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R4 y R4’ forman juntos un grupo espirocicloalquilo, más preferiblemente, un grupo espiro-cicloalquilo C3.

8. Compuesto según cualquier reivindicación anterior, en el que R6 es OR8, más preferiblemente, OMe. 25

9. Compuesto según cualquier reivindicación anterior, en el que R19 es ciclopropilo.

10. Compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona de los siguientes:

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

11. Compuesto de fórmula VI, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

Compuesto n.º Nombre

371 4- (9’-ciclopentil-5’-metil-6’-oxo-5’, 6’, 8’, 9’-tetrahidroespiro[ciclopropano-1, 7’-pirimido[4, 5b][1, 4]diazepin]-2’-ilamino) -N- ( (trans) -4- (4- (ciclopropilmetil) piperazin-1-il) ciclohexil) -3metoxibenzamida

372 4- (9-ciclopentil-5, 7, 7-trimetil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4, 5-b][1, 4]diazepin-2-ilamino) -N ( (trans) -4- (4- (ciclopropilmetil) piperazin-1-il) ciclohexil) -3-metoxibenzamida

377 4- (9’-ciclopentil-5’-metil-6’-oxo-5’, 6’, 8’, 9’-tetrahidroespiro[ciclobutano-1, 7’-pirimido[4, 5b][1, 4]diazepin]-2’-ilamino) -N- ( (trans) -4- (4- (ciclopropilmetil) piperazin-1-il) ciclohexil) -3metoxibenzamida

378 4- (9-ciclopentil-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4, 5-b][1, 4]diazepin-2-ilamino) -N ( (trans) -4- (4- (ciclopropilmetil) piperazin-1-il) ciclohexil) -3-metoxibenzamida

379 4- (9’-ciclopentil-5’-metil-6’-oxo-5’, 6’, 8’, 9’-tetrahidroespiro[ciclopropano-1, 7’-pirimido[4, 5b][1, 4]diazepin]-2’-ilamino) -N- ( (trans) -4- (4-etilpiperazin-1-il) ciclohexil) -3-metoxibenzamida

380 4- (9’-ciclopentil-5’-metil-6’-oxo-5’, 6’, 8’, 9’-tetrahidroespiro[ciclopropano-1, 7’-pirimido[4, 5b][1, 4]diazepin]-2’-ilamino) -N- ( (cis) -4- (4-etilpiperazin-1-il) ciclohexil) -3-metoxibenzamida

381 4- (9’-ciclopentil-5’-metil-6’-oxo-5’, 6’, 8’, 9’-tetrahidroespiro[ciclopropano-1, 7’-pirimido[4, 5b][1, 4]diazepin]-2’-ilamino) -N- (4- (4- (ciclopropilmetil) -1, 4-diazepan-1-il) ciclohexil) -3metoxibenzamida

382 4- (9’-ciclopentil-5’-metil-6’-oxo-5’, 6’, 8’, 9’-tetrahidroespiro[ciclopropano-1, 7’-pirimido[4, 5b][1, 4]diazepin]-2’-ilamino) -N- (4- (4-etil-1, 4-diazepan-1-il) ciclohexil) -3-metoxibenzamida

383 N- (4- (4-bencil-1, 4-diazepan-1-il) ciclohexil) -4- (9’-ciclopentil-5’-metil-6’-oxo-5’, 6’, 8’, 9’tetrahidroespiro[ciclopropano-1, 7’-pirimido[4, 5-b][1, 4]diazepin]-2’-ilamino) -3-metoxibenzamida

384 4- (9’-ciclopentil-5’-metil-6’-oxo-5’, 6’, 8’, 9’-tetrahidroespiro[ciclopropano-1, 7’-pirimido[4, 5b][1, 4]diazepin]-2’-ilamino) -N- ( (trans) -4- (4-metilpiperazin-1-il) ciclohexil) -3-metoxibenzamida

385 4- (9’-ciclopentil-5’-metil-6’-oxo-5’, 6’, 8’, 9’-tetrahidroespiro[ciclopropano-1, 7’-pirimido[4, 5b][1, 4]diazepin]-2’-ilamino) -N- ( (cis) -4- (4-metilpiperazin-1-il) ciclohexil) -3-metoxibenzamida

386 N- ( (trans) -4- (4-bencilpiperazin-1-il) ciclohexil) -4- (9’-ciclopentil-5’-metil-6’-oxo-5’, 6’, 8’, 9’tetrahidroespiro[ciclopropano-1, 7’-pirimido[4, 5-b][1, 4]diazepin]-2’-ilamino) -3-metoxibenzamida

387 N- ( (cis) -4- (4-bencilpiperazin-1-il) ciclohexil) -4- (9’-ciclopentil-5’-metil-6’-oxo-5’, 6’, 8’, 9’tetrahidroespiro[ciclopropano-1, 7’-pirimido[4, 5-b][1, 4]diazepin]-2’-ilamino) -3-metoxibenzamida

388 4- (9-ciclopentil-5, 7, 7-trimetil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4, 5-b][1, 4]diazepin-2-ilamino) -3metoxi-N- ( (trans) -4-morfolinociclohexil) benzamida

389 4- (9-ciclopentil-5, 7, 7-trimetil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4, 5-b][1, 4]diazepin-2-ilamino) -3metoxi-N- ( (cis) -4-morfolinociclohexil) benzamida

390 4- (9’-ciclopentil-5’-metil-6’-oxo-5’, 6’, 8’, 9’-tetrahidroespiro[ciclopropano-1, 7’-pirimido[4, 5b][1, 4]diazepin]-2’-ilamino) -3-metoxi-N- ( (trans) -4-morfolinociclohexil) benzamida

391 4- (9’-ciclopentil-5’-metil-6’-oxo-5’, 6’, 8’, 9’-tetrahidroespiro[ciclopropano-1, 7’-pirimido[4, 5b][1, 4]diazepin]-2’-ilamino) -3-metoxi-N- ( (cis) -4-morfolinociclohexil) benzamida

en la que:

X es NR7; R1 y R2 son cada uno independientemente H, alquilo o cicloalquilo; R4 y R4’ son cada uno independientemente H o alquilo; o R4 y R4’ forman juntos un grupo espiro-cicloalquilo; R18 es H o alquilo, en el que dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido con R6;

cada R6 es independientemente OR8 o halógeno; y R7 y R8 son cada uno independientemente H o alquilo.

12. Compuesto según la reivindicación 11, en el que R1, R2, R4, R4’, R6, R7 y R8 son según una cualquiera de las 25 reivindicaciones 3 a 8.

13. Compuesto según la reivindicación 11 que se selecciona de los siguientes:

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

14. Compuesto que se selecciona de los siguientes:

Compuesto n.º Nombre

254 4- (9’-ciclopentil-5’-metil-6’-oxo-5’, 6’, 8’, 9’-tetrahidroespiro[ciclopropano-1, 7’-pirimido[4, 5b][1, 4]diazepin]-2’-ilamino) -3-metoxi-N- (4-metilpiperazin-1-il) benzamida

195 4- (9-ciclopentil-5, 7, 7-trimetil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4, 5-b][1, 4]diazepin-2-ilamino) -3metoxi-N- (4-metil-piperazin-1-il) -benzamida

221 4- (9’-ciclopentil-5’-metil-6’-oxo-5’, 6’, 8’, 9’-tetrahidroespiro[ciclobutano-1, 7’-pirimido[4, 5b][1, 4]diazepin]-2’-ilamino) -3-metoxi-N- (4-metilpiperazin-1-il) benzamida

373 4- (9’-ciclopentil-5’-metil-6’-oxo-5’, 6’, 8’, 9’-tetrahidroespiro[ciclobutano-1, 7’-pirimido[4, 5b][1, 4]diazepin]-2’-ilamino) -3-fluoro-N- (4-metilpiperazin-1-il) benzamida

374 4- (9’-ciclopentil-5’-metil-6’-oxo-5’, 6’, 8’, 9’-tetrahidroespiro[ciclopropano-1, 7’-pirimido[4, 5b][1, 4]diazepin]-2’-ilamino) -3-fluoro-N- (4-metilpiperazin-1-il) benzamida

375 4- (9’-ciclopentil-5’-metil-6’-oxo-5’, 6’, 8’, 9’-tetrahidroespiro[ciclopropano-1, 7’-pirimido[4, 5b][1, 4]diazepin]-2’-ilamino) -N- (4- (2-hidroxietil) piperazin-1-il) -3-metoxibenzamida

Compuesto n.º Nombre

218 (±) -4- (9’-ciclopentil-5’-metil-6’-oxo-5’, 6’, 8’, 9’-tetrahidroespiro[ciclobutano-1, 7’-pirimido[4, 5b][1, 4]diazepin]-2’-ilamino) -3-metoxi-N- (quinuclidin-3-il) benzamida

194 (±) -4- (9-ciclopentil-5, 7, 7-trimetil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4, 5-b][1, 4]diazepin-2-ilamino) 3-metoxi-N- (quinuclidin-3-il) benzamida

186 (±) -4- (9’-ciclopentil-5’-metil-6’-oxo-5’, 6’, 8’, 9’-tetrahidroespiro[ciclopropano-1, 7’-pirimido[4, 5b][1, 4]diazepin]-2’-ilamino) -3-metoxi-N- (quinuclidin-3-il) benzamida

347 (R) -4- (9’-ciclopentil-5’-metil-6’-oxo-5’, 6’, 8’, 9’-tetrahidroespiro[ciclopropano-1, 7’-pirimido[4, 5b][1, 4]diazepin]-2’-ilamino) -3-metoxi-N- (quinuclidin-3-il) benzamida

348 (S) -4- (9’-ciclopentil-5’-metil-6’-oxo-5’, 6’, 8’, 9’-tetrahidroespiro[ciclopropano-1, 7’-pirimido[4, 5b][1, 4]diazepin]-2’-ilamino) -3-metoxi-N- (quinuclidin-3-il) benzamida

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

15. Compuesto que se selecciona de los siguientes:

Compuesto n.º Nombre

254 4- (9’-ciclopentil-5’-metil-6’-oxo-5’, 6’, 8’, 9’-tetrahidroespiro[ciclopropano-1, 7’-pirimido[4, 5b][1, 4]diazepin]-2’-ilamino) -3-metoxi-N- (4-metilpiperazin-1-il) benzamida

218 (±) -4- (9’-ciclopentil-5’-metil-6’-oxo-5’, 6’, 8’, 9’-tetrahidroespiro[ciclobutano-1, 7’-pirimido[4, 5b][1, 4]diazepin]-2’-ilamino) -3-metoxi-N- (quinuclidin-3-il) benzamida

195 4- (9-ciclopentil-5, 7, 7-trimetil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4, 5-b][1, 4]diazepin-2-ilamino) -3metoxi-N- (4-metil-piperazin-1-il) -benzamida

221 4- (9’-ciclopentil-5’-metil-6’-oxo-5’, 6’, 8’, 9’-tetrahidroespiro[ciclobutano-1, 7’-pirimido[4, 5b][1, 4]diazepin]-2’-ilamino) -3-metoxi-N- (4-metilpiperazin-1-il) benzamida

371 4- (9’-ciclopentil-5’-metil-6’-oxo-5’, 6’, 8’, 9’-tetrahidroespiro[ciclopropano-1, 7’-pirimido[4, 5b][1, 4]diazepin]-2’-ilamino) -N- ( (trans) -4- (4- (ciclopropilmetil) piperazin-1-il) ciclohexil) -3metoxibenzamida

372 4- (9-ciclopentil-5, 7, 7-trimetil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4, 5-b][1, 4]diazepin-2-ilamino) -N ( (trans) -4- (4- (ciclopropilmetil) piperazin-1-il) ciclohexil) -3-metoxibenzamida

345 4- (9-ciclopentil-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4, 5-b][1, 4]diazepin-2-ilamino) -3-metoxiN-[1- (tetrahidro-piran-4-il) -piperidin-4-il]-benzamida

373 4- (9’-ciclopentil-5’-metil-6’-oxo-5’, 6’, 8’, 9’-tetrahidroespiro[ciclobutano-1, 7’-pirimido[4, 5b][1, 4]diazepin]-2’-ilamino) -3-fluoro-N- (4-metilpiperazin-1-il) benzamida

374 4- (9’-ciclopentil-5’-metil-6’-oxo-5’, 6’, 8’, 9’-tetrahidroespiro[ciclopropano-1, 7’-pirimido[4, 5b][1, 4]diazepin]-2’-ilamino) -3-fluoro-N- (4-metilpiperazin-1-il) benzamida

194 (±) -4- (9-ciclopentil-5, 7, 7-trimetil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4, 5-b][1, 4]diazepin-2-ilamino) 3-metoxi-N- (quinuclidin-3-il) benzamida

186 (±) -4- (9’-ciclopentil-5’-metil-6’-oxo-5’, 6’, 8’, 9’-tetrahidroespiro[ciclopropano-1, 7’-pirimido[4, 5b][1, 4]diazepin]-2’-ilamino) -3-metoxi-N- (quinuclidin-3-il) benzamida

375 4- (9’-ciclopentil-5’-metil-6’-oxo-5’, 6’, 8’, 9’-tetrahidroespiro[ciclopropano-1, 7’-pirimido[4, 5b][1, 4]diazepin]-2’-ilamino) -N- (4- (2-hidroxietil) piperazin-1-il) -3-metoxibenzamida

376 4- (9’-ciclopentil-5’-metil-6’-oxo-5’, 6’, 8’, 9’-tetrahidroespiro[ciclopropano-1, 7’-pirimido[4, 5b][1, 4]diazepin]-2’-ilamino) -3-metoxi-N-morfolinobenzamida

347 (R) -4- (9’-ciclopentil-5’-metil-6’-oxo-5’, 6’, 8’, 9’-tetrahidroespiro[ciclopropano-1, 7’-pirimido[4, 5b][1, 4]diazepin]-2’-ilamino) -3-metoxi-N- (quinuclidin-3-il) benzamida

348 (S) -4- (9’-ciclopentil-5’-metil-6’-oxo-5’, 6’, 8’, 9’-tetrahidroespiro[ciclopropano-1, 7’-pirimido[4, 5b][1, 4]diazepin]-2’-ilamino) -3-metoxi-N- (quinuclidin-3-il) benzamida

377 4- (9’-ciclopentil-5’-metil-6’-oxo-5’, 6’, 8’, 9’-tetrahidroespiro[ciclobutano-1, 7’-pirimido[4, 5b][1, 4]diazepin]-2’-ilamino) -N- ( (trans) -4- (4- (ciclopropilmetil) piperazin-1-il) ciclohexil) -3metoxibenzamida

378 4- (9-ciclopentil-5-metil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4, 5-b][1, 4]diazepin-2-ilamino) -N ( (trans) -4- (4- (ciclopropilmetil) piperazin-1-il) ciclohexil) -3-metoxibenzamida

379 4- (9’-ciclopentil-5’-metil-6’-oxo-5’, 6’, 8’, 9’-tetrahidroespiro[ciclopropano-1, 7’-pirimido[4, 5b][1, 4]diazepin]-2’-ilamino) -N- ( (trans) -4- (4-etilpiperazin-1-il) ciclohexil) -3-metoxibenzamida

380 4- (9’-ciclopentil-5’-metil-6’-oxo-5’, 6’, 8’, 9’-tetrahidroespiro[ciclopropano-1, 7’-pirimido[4, 5b][1, 4]diazepin]-2’-ilamino) -N- ( (cis) -4- (4-etilpiperazin-1-il) ciclohexil) -3-metoxibenzamida

381 4- (9’-ciclopentil-5’-metil-6’-oxo-5’, 6’, 8’, 9’-tetrahidroespiro (ciclopropano-1, 7’-pirimido[4, 5b][1, 4]diazepin]-2’-ilamino) -N- (4- (4- (ciclopropilmetil) -1, 4-diazepan-1-il) ciclohexil) -3metoxibenzamida

382 4- (9’-ciclopentil-5’-metil-6’-oxo-5’, 6’, 8’, 9’-tetrahidroespiro[ciclopropano-1, 7’-pirimido[4, 5b][1, 4]diazepin]-2’-ilamino) -N- (4- (4-etil-1, 4-diazepan-1-il) ciclohexil) -3-metoxibenzamida

383 N- (4- (4-bencil-1, 4-diazepan-1-il) ciclohexil) -4- (9’-ciclopentil-5’-metil-6’-oxo-5’, 6’, 8’, 9’tetrahidroespiro[ciclopropano-1, 7’-pirimido[4, 5-b][1, 4]diazepin]-2’-ilamino) -3-metoxibenzamida

384 4- (9’-ciclopentil-5’-metil-6’-oxo-5 ’ , 6’, 8’, 9’-tetrahidroespiro[ciclopropano-1, 7’-pirimido[4, 5b][1, 4]diazepin]-2’-ilamino) -N- ( (trans) -4- (4-metilpiperazin-1-il) ciclohexil) -3-metoxibenzamida

385 4- (9’-ciclopentil-5’-metil-6’-oxo-5’, 6’, 8’, 9’-tetrahidroespiro[ciclopropano-1, 7’-pirimido[4, 5b][1, 4]diazepin]-2’-ilamino) -N- ( (cis) -4- (4-metilpiperazin-1-il) ciclohexil) -3-metoxibenzamida

386 N- ( (trans) -4- (4-bencilpiperazin-1-il) ciclohexil) -4- (9’-ciclopentil-5’-metil-6’-oxo-5’, 6’, 8’, 9’tetrahidroespiro[ciclopropano-1, 7’-pirimido[4, 5-b][1, 4]diazepin]-2’-ilamino) -3-metoxibenzamida

387 N- ( (cis) -4- (4-bencilpiperazin-1-il) ciclohexil) -4- (9’-ciclopentil-5’-metil-6’-oxo-5’, 6’, 8’, 9’tetrahidroespiro[ciclopropano-1, 7’-pirimido[4, 5-b][1, 4]diazepin]-2’-ilamino) -3-metoxibenzamida

388 4- (9-ciclopentil-5, 7, 7-trimetil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4, 5-b][1, 4]diazepin-2-ilamino) -3metoxi-N- ( (trans) -4-morfolinociclohexil) benzamida

389 4- (9-ciclopentil-5, 7, 7-trimetil-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4, 5-b][1, 4]diazepin-2-ilamino) -3metoxi-N- ( (cis) -4-morfolinociclohexil) benzamida

390 4- (9’-ciclopentil-5’-metil-6’-oxo-5’, 6’, 8’, 9’-tetrahidroespiro[ciclopropano-1, 7’-pirimido[4, 5b][1, 4]diazepin]-2’-ilamino) -3-metoxi-N- ( (trans) -4-morfolinociclohexil) benzamida

391 4- (9’-ciclopentil-5’-metil-6’-oxo-5’, 6’, 8’, 9’-tetrahidroespiro[ciclopropano-1, 7’-pirimido[4, 5b][1, 4]diazepin]-2’-ilamino) -3-metoxi-N- ( (cis) -4-morfolinociclohexil) benzamida

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

16. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquier reivindicación anterior mezclado con 5 un diluyente, excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.

17. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno proliferativo.

18. Uso según la reivindicación 17, en el que el trastorno proliferativo es cáncer o leucemia.

19. Uso según la reivindicación 17, en el que el trastorno proliferativo es glomerulonefritis, artritis reumatoide, psoriasis o trastorno pulmonar obstructivo crónico.

20. Procedimiento para preparar un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:

(i) convertir un compuesto de fórmula (II) en un compuesto de fórmula (IV) o bien directamente o bien mediante aislamiento de un compuesto de fórmula (III) ; y 20

(ii) convertir dicho compuesto de fórmula (IV) en un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15

21. Procedimiento según la reivindicación 20, en el que la etapa (i) comprende calentar dicho compuesto de fórmula (II) con NH4Cl y Fe en EtOH/H2O.

22. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para su uso en medicina.

23. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para su uso en el tratamiento de un trastorno proliferativo.