Combinación antiproliferativa que comprende CYC-682 y un agente citotóxico.

Combinación que comprende 2'-ciano-2'-desoxi-N4-palmitoil-1--D-arabinofuranosil-citosina,

o un metabolito de la misma que es 1-(2-C-ciano-2-desoxi--D-arabino-pentafuranosil)-citosina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un agente citotóxico seleccionado de:

(a) vinorelbina;

(b) docetaxel; y

(c) un agente antineoplásico de platino seleccionado de cisplatino y oxaliplatino.

Combinación antiproliferativa que comprende cyc-682 y un agente citotóxico.

La presente invención se refiere a una combinación farmacéutica adecuada para el tratamiento de trastornos proliferativos.

Antecedentes de la invención

El uso terapéutico de nucleósidos de pirimidina en el tratamiento de trastornos proliferativos se ha documentado bien en la técnica. A modo de ejemplo, los agentes antitumorales disponibles comercialmente de la serie de pirimidina incluyen 5-fluorouracilo (Duschinsky, R., et al., J. Am. Chem. Soc., 79, 4559 (1957) ) , tegafur (Hiller, SA., et al., Dokl. Akad. Nauk USSR, 176, 332 (1967) ) , UFT (Fujii, S., et al., Gann, 69, 763 (1978) ) , carmofur (Hoshi, A., et al., Gann, 67, 725 (1976) ) , doxifluridina (Cook, A. F., et al., J. Med. Chem., 22, 1330 (1979) ) , citarabina (Evance, J. S., et al., Proc. Soc. Exp. Bio. Med., 106. 350 (1961) ) , ancitabina (Hoshi, A., et al., Gann, 63, 353, (1972) ) y enocitabina (Aoshima, M., et al., Cancer Res., 36, 2726 (1976) ) .

Se han usado satisfactoriamente análogos de nucleósidos que muestran actividad antimetabólica en células cancerosas en el tratamiento de diversos tumores malignos humanos. Nucleósidos tales como 1-beta-Darabinofuranosilcitosina (Ara-C) , fludarabina y cladribina desempeñan un papel importante en el tratamiento de leucemias, mientras que la gemcitabina se usa de manera extensa en el tratamiento de muchos tipos de tumores sólidos. Estos compuestos se metabolizan de una manera similar a nucleósidos y nucleótidos endógenos. Los metabolitos activos interfieren con la síntesis de novo de nucleósidos y nucleótidos y/o inhiben la elongación de la cadena de ADN tras incorporarse en las hebras de ADN, actuando como terminadores de cadena. Además, los antimetabolitos nucleósido incorporados en hebras de ADN inducen roturas de hebras que pueden dar como resultado en última instancia la inducción de la apoptosis.

Los antimetabolitos nucleósido seleccionan como diana una o más enzima (s) específica (s) (Galmarini et al, Nucleoside analogues and nucleobases in cancer treatment. Lancet Oncol. Julio de 2002; 3 (7) :415-24; revisión) . El modo de acción inhibidora sobre las enzimas diana puede diferir entre antimetabolitos nucleósido, que tienen la misma base de nucleósido, tal como Ara-C y gemcitabina. Aunque ambos nucleósidos se fosforilan por desoxicitidina cinasa y también son buenos sustratos de citidina desaminasa, sólo la gemcitabina muestra actividad antitumoral contra tumores sólidos. Esto sugiere que hay diferencias en la actividad farmacológica de estos antimetabolitos nucleósido, lo que puede reflejar diferentes modos de acción sobre moléculas diana.

Se demostró que la deficiencia de dCK se ha asociado con resistencia a Ara-C en diversos modelos celulares y animales (Galmarini et al, In vivo mechanisms of resistance to cytarabine in acute myeloid leukaemia, Br J Haematol. Junio de 2002; 117 (4) :860-8) . Alteraciones en la expresión del gen de dCK o una disminución significativa en la actividad de esta enzima en pacientes con LMA tratados con Ara-C se han correlacionado también con desenlace clínico. Estos datos concuerdan con el concepto de que la fosforilación intracelular de Ara-C por dCK es esencial para la citotoxicidad en modelos celulares y en pacientes. También se ha sugerido la deficiencia de hENT1 en membranas plasmáticas de blastocitos como un mecanismo de resistencia celular a Ara-C. Otros autores han sugerido que los mecanismos de resistencia farmacológica a Ara-C están asociados con un aumento de los niveles de enzimas catabólicas de Ara-C tales como CDA.

El documento EP 536936 (Sankyo Company Limited) da a conocer diversos derivados de 2’-ciano-2’-desoxi de 1- D-arabinofuranosilcitosina que se ha demostrado que presentan actividad antitumoral valiosa. Un compuesto particular dado a conocer en el documento EP 536936 es 2’-ciano-2’-desoxi-N4-palmitoil-1--Darabinofuranosilcitosina (denominado a continuación en el presente documento “CYC682”) , este compuesto está

actualmente en investigación adicional.

CYC682, también conocido como 1- (2-C-ciano-2-desoxi- -D-arabino-pentofuranosil) -N4-palmitoil-citosina (Hanaoka, K., et al, Int. J. Cancer, 1999:82:226-236; Donehower R, et al, Proc Am Soc Clin Oncol, 2000: abstract 764; Burch, PA, et al, Proc Am Soc Clin Oncol, 2001: abstract 364) , es un profármaco de antimetabolito de 2’ -desoxicitidina novedoso administrado por vía oral del nucleósido CNDAC, 1- (2-C-ciano-2-desoxi--D-arabino-pentafuranosil) citosina.

CYC682 tiene un modo de acción único con respecto a otros metabolitos de nucleósido tales como gemcitabina porque tiene una acción espontánea de rotura de la hebra de ADN, dando como resultado una potente actividad antitumoral en una variedad de líneas celulares, modelo de xenoinjerto y de cáncer metastásico (Hanaoka et al, 1999; Kaneko et al, 1997; Wu et al, 2003) .

CYC682 ha sido el centro de varios estudios en vista de su biodisponibilidad oral y su actividad mejorada con respecto a gemcitabina (el análogo de nucleósido líder en el mercado) y 5-FU (un fármaco antimetabolito usado ampliamente) basándose en datos preclínicos en tumores sólidos. Recientemente, los investigadores notificaron que CYC682 presentaba una fuerte actividad anticancerígena en un modelo de cáncer de colon. En el mismo modelo, se encontró que CYC682 era superior a o bien gemcitabina o bien 5-FU en cuanto a aumento de la supervivencia y también prevención de la diseminación de las metástasis de cáncer de colon al hígado (Wu M, et al, Cancer Research, 2003:63:2477-2482) . Hasta la fecha, los datos de fase I de pacientes con una variedad de cánceres sugieren que CYC682 se tolera bien en seres humanos, con mielosupresión como la toxicidad limitante de la dosis.

Está bien establecido en la técnica que pueden administrarse a menudo agentes farmacéuticos activos en combinación con el fin de optimizar el régimen de tratamiento. Por ejemplo, se dan a conocer combinaciones que comprenden un inhibidor de CDK y 1- (2-C-ciano-2-desoxi--D-arabino-pentofuranosil) -N4-palmitoil-citosina, o un metabolito de la misma, y su uso en el tratamiento de trastornos proliferativos en el documento WO 2005/053699 (Cyclacel Limited) .

La presente invención busca proporcionar nuevas combinaciones de agentes farmacéuticos conocidos que sean particularmente adecuadas para el tratamiento de trastornos proliferativos, especialmente cáncer. Más específicamente, la invención se refiere a combinaciones que comprenden 2’-ciano-2’-desoxi-N4-palmitoil-1--Darabinofuranosil-citosina, o un metabolito de la misma que es 1- (2-C-ciano-2-desoxi--D-arabino-pentafuranosil) citosina, con fármacos citotóxicos clásicos, seleccionados de vinorelbina, docetaxel, cisplatino y oxaliplatino.

Declaración de la invención

Un primer aspecto de la invención se refiere a una combinación que comprende 2’-ciano- 2’-desoxi-N4-palmitoil-1D-arabinofuranosil-citosina, o un metabolito de la misma que es 1- (2-C-ciano-2-desoxi--D-arabino-pentafuranosil) citosina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un agente citotóxico seleccionado de: (a) vinorelbina; (b) docetaxel; y (c) un agente antineoplásico de platino seleccionado de cisplatino y oxaliplatino.

Aunque 2’-ciano-2’-desoxi-N4-palmitoil-1- -D-arabinofuranosil-citosina y los agentes citotóxicos mencionados anteriormente están bien establecidos en la técnica como agentes terapéuticos individuales, no ha habido ninguna sugerencia de que las combinaciones específicas reivindicadas en la presente invención sean particularmente eficaces en el tratamiento del cáncer.

Un segundo aspecto se refiere a una composición farmacéutica que comprende una combinación según la invención y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Un tercer aspecto se refiere al uso de una combinación según la invención en la preparación de un medicamento para tratar un trastorno proliferativo.

También se hace referencia a un producto farmacéutico que comprende (i) 2’-ciano-2’-desoxi-N4-palmitoil-1- -Darabinofuranosil-citosina, o un metabolito de la misma tal como se definió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y (ii) un agente citotóxico seleccionado de: (a) un alcaloide de la vinca; (b) un taxano; (c) un análogo de citosina; (d) una antraciclina;... [Seguir leyendo]

1. Combinación que comprende o un metabolito de la misma que eso una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un agente citotóxico seleccionado de: (a) vinorelbina; (b) docetaxel; y

(c) un agente antineoplásico de platino seleccionado de cisplatino y oxaliplatino.

2. Combinación según la reivindicación 1, en la que el agente citotóxico es vinorelbina.

3. Combinación según la reivindicación 1, en la que el agente citotóxico es docetaxel.

4. Combinación según la reivindicación 1, en la que el agente antineoplásico de platino es cisplatino.

5. Combinación según la reivindicación 1, en la que el agente antineoplásico de platino es oxaliplatino.

6. Combinación según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que comprende 1- (2-C-ciano-2-desoxi- -Darabino-pentafuranosil) -citosina y vinorelbina.

7. Combinación según la reivindicación 1 o la reivindicación 4, que comprende 1- (2-C-ciano-2-desoxi--Darabino-pentafuranosil) -citosina y cisplatino.

8. Combinación según cualquier reivindicación anterior, que comprende además un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

9. Uso de una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la preparación de un medicamento para tratar un trastorno proliferativo.

10. Uso de 2’-ciano- 2’-desoxi-N4-palmitoil-1--D-arabinofuranosil-citosina, o un metabolito de la misma que es 1- (2-C-ciano-2-desoxi--D-arabino-pentafuranosil) -citosina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno proliferativo, en el que dicho tratamiento comprende administrar simultáneamente, secuencialmente o por separado un agente citotóxico seleccionado de (a) vinorelbina; (b) docetaxel; y (c) un agente antineoplásico de platino seleccionado de cisplatino y oxaliplatino, a un sujeto.

11. Uso según la reivindicación 10, en el que la 2’-ciano-2’-desoxi-N4-palmitoil-1- -D-arabinofuranosil-citosina,

o metabolito de la misma según la reivindicación 10, y el agente citotóxico según la reivindicación 10 van a administrarse simultáneamente.

12. Uso según la reivindicación 10, en el que la 2’-ciano-2’-desoxi-N4-palmitoil-1- -D-arabinofuranosil-citosina,

o metabolito de la misma según la reivindicación 10, y el agente citotóxico según la reivindicación 10 van a administrarse secuencialmente o por separado.

13. Uso según la reivindicación 12, en el que el agente citotóxico según la reivindicación 10 va a administrarse secuencialmente o por separado antes de la 2’-ciano-2’-desoxi-N4-palmitoil-1--D-arabinofuranosilcitosina, o metabolito de la misma según la reivindicación 10.

14. Uso según la reivindicación 12, en el que la 2’-ciano-2’-desoxi-N4-palmitoil-1--D-arabinofuranosil-citosina,

o metabolito según la reivindicación 10 de la misma, va a administrarse secuencialmente o por separado antes del agente citotóxico según la reivindicación 10.

15. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, en el que el trastorno proliferativo es cáncer.

16. Uso según la reivindicación 15, en el que el cáncer es cáncer de colon.

17. Combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en el tratamiento de un trastorno proliferativo.