Derivados de purina 2,6,9-sustituidos que tienen propiedades antiproliferativas.

Compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

R1 y R2 son cada uno independientemente H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;

uno de R3 y R4 es H y el otro es alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;

R5 es alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-12 o clicloalquil C3-12-alquilo C1-6, cada uno de los cuales puede estar sustituidoopcionalmente con uno o más grupos OH;

R6 es

en la que Y es N y X y Z son CR9;

R7, R8 y cada R9 son independientemente H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6, en los que al menos uno de R7, R8y cada R9 es distinto de H.

Derivados de purina 2, 6, 9-sustituidos que tienen propiedades antiproliferativas Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos derivados de purina 2, 6, 9-sustituidos y a sus aplicaciones biológicas. En particular, la invención se refiere a derivados de purina que tienen propiedades antiproliferativas que son útiles en el tratamiento de trastornos proliferativos tales como cáncer, leucemia, psoriasis y similares.

Antecedentes El inicio, la progresión y la finalización del ciclo celular de los mamíferos están regulados por diversos complejos de cinasas dependientes de ciclina (CDK) , que son críticos para el crecimiento celular. Estos complejos comprenden al menos una subunidad catalítica (la propia CDK) y una reguladora (ciclina) . Algunos de los complejos más importantes para la regulación del ciclo celular incluyen ciclina A (CDK1 – también conocida como cdc2, y CDK2) , ciclina B1-B3 (CDK1) , ciclina D1-D3 (CDK2, CDK4, CDK5, CDK6) , ciclina E (CDK2) . Cada uno de estos complejos está implicado en una fase particular del ciclo celular. Sin embargo, no todos los miembros de la familia de CDK están implicados exclusivamente en el control del ciclo celular. Por ejemplo, CDK 7, 8 y 9 están implicadas en la regulación de la transcripción, mientras que la CDK5 desempeña un papel en la función de células neuronales y secretoras.

La actividad de las CDK está regulada de manera postraduccional mediante asociaciones transitorias con otras proteínas y mediante alteraciones de su localización intracelular. El desarrollo tumoral está estrechamente asociado con la alteración y desregulación genética de CDK y sus reguladores, lo que sugiere que los inhibidores de CDK pueden ser agentes terapéuticos anticancerígenos útiles. De hecho, los resultados iniciales sugieren que las células transformadas y normales difieren en sus requerimientos de, por ejemplo, ciclina A/CDK2 y que puede ser posible desarrollar agentes antineoplásicos novedosos que carezcan de la toxicidad para el huésped general observada con fármacos citotóxicos y citostáticos convencionales. Aunque la inhibición de las CDK relacionadas con el ciclo celular es claramente relevante, por ejemplo, en aplicaciones oncológicas, esto puede no ser el caso para la inhibición de CDK que regulan la ARN polimerasa. Por otro lado, la inhibición de la función de CDK9/ciclina T se ha vinculado recientemente con la prevención de la replicación del VIH y, por tanto, el descubrimiento de una nueva biología de CDK continúa abriendo nuevas indicaciones terapéuticas para los inhibidores de CDK (Sausville, E.A. Trends Molec. Med. 2002, 8, S32-S37) .

La función de las CDK es fosforilar y, por tanto, activar o desactivar determinadas proteínas, incluyendo por ejemplo proteínas del retinoblastoma, láminas, histona H1 y componentes del huso mitótico. La etapa catalítica mediada por CDK implica una reacción de fosfotransferencia de ATP al sustrato enzimático macromolecular. Se ha hallado que varios grupos de compuestos (revisados, por ejemplo, en Fischer, P.M. Curr. Opin. Drug Discover y Dev. 2001, 4, 623-634) presentan propiedades antiproliferativas en virtud del antagonismo de ATP específico de CDK.

El documento WO 98/05335 (CV Therapeutics Inc) da a conocer derivados de purina 2, 6, 9trisustituidos que son inhibidores selectivos de cinasas del ciclo celular. Tales compuestos son útiles en el tratamiento de trastornos autoinmunitarios, por ejemplo artritis reumatoide, lupus, diabetes tipo I, esclerosis múltiple; el tratamiento de cáncer, enfermedad cardiovascular, tal como reestenosis, enfermedad de injerto contra huésped, gota, enfermedad renal poliquística y otras enfermedades proliferativas cuya patogenia implica una proliferación celular anómala.

El documento WO 99/07705 (The Regents of the University of California) da a conocer análogos de purina que inhiben entre otros proteína cinasas, proteínas G y polimerasas. Más específicamente, la invención se refiere a métodos de uso de tales análogos de purina para tratar trastornos proliferativos celulares y enfermedades neurodegenerativas.

El documento WO 97/20842 (CNRS) también da a conocer derivados de purina que presentan propiedades antiproliferativas que son útiles en el tratamiento de cáncer, psoriasis y trastornos neurodegenerativos. Se describen derivados de purina adicionales en los documentos WO 03/002565, WO 04/016613 y WO 04/016612.

La presente invención busca proporcionar nuevos derivados de purina 2, 6, 9-sustituidos , particularmente los que tienen propiedades antiproliferativas.

Exposición de la invención Un primer aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que: R1 y R2 son cada uno independientemente H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6; uno de R3 y R4 es H y el otro es alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6; R5 es alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-12 o cicloalquil C3-12-alquilo C1-6, cada uno de los cuales puede estar susti

tuido opcionalmente con uno o más grupos OH; R6 es

en la que Y es N y X y Z son CR9;

R7, R8 y cada R9 son independientemente H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6, en los que al menos uno de R7, R8 y cada R9 es distinto de H. Un segundo aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Un tercer aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de la invención en la pre15 paración de un medicamento para tratar uno o más de los siguientes trastornos: un trastorno proliferativo; un trastorno viral; un accidente cerebrovascular; alopecia; 20 un trastorno del SNC; un trastorno neurodegenerativo; y diabetes. Un cuarto aspecto de la invención se refiere a un compuesto de la invención para su uso en medicina, en particular, para su uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa, un trastorno viral, un 25 trastorno neurodegenerativo, un trastorno del SNC, diabetes, alopecia y accidente cerebrovascular.

Un quinto aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de la invención en un ensayo para identificar compuestos candidatos adicionales que influyen en la actividad de una o más enzimas CDK, una aurora cinasa, una GSK y una enzima PLK.

Descripción detallada 5 Tal como se mencionó anteriormente, un primer aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) tal como se definió anteriormente en el presente documento. Tal como se usa en el presente documento, el término “alquilo” incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como ramificados saturados. Preferiblemente, el grupo alquilo es un grupo alquilo C1-6, más preferiblemente un grupo alquilo C1-3. Los grupos alquilo particularmente preferidos incluyen, por ejemplo, 10 metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo y hexilo. Tal como se usa en el presente documento, el término “cicloalquilo” se refiere a un grupo alquilo cíclico. Preferiblemente, el grupo cicloalquilo es un grupo cicloalquilo C3-12. Tal como se usa en el presente documento, el término “cicloalquil-alquilo” se refiere a un grupo que tiene funcionalidades tanto cicloalquilo como alquilo.

Preferiblemente, uno de R1 y R2 es H y el otro es alquilo C1-6. Más preferiblemente, uno de R1 y R2 es H y es otro es metilo, etilo o isopropilo. En una realización preferida, R1 es etilo y R2 es H. En una realización preferida, R3 es H y R4 es alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6. Más preferiblemente, R3 es H y R4 es metilo.

En una realización preferida de la invención, R6 es en la que X es CH, Z es C-alquilo, R7 es H y R8 es alquilo C1-6. Más preferiblemente, para esta realización, X es CH, Z es C-Me y R7 es H y R8 es Me. En una realización preferida alternativa, X es CH, Z es C-Me y R7 y R8 son ambos H. Aún en otra realización preferida alternativa, X es CH, Z es C-CF3 y R7 y R8 son ambos H.

En otra realización preferida de la invención, R5 es isopropilo.

En una realización altamente preferida, el compuesto de la invención se selecciona de los siguientes:

[1] (2R, 3S-3- (6- ( (4, 6-dimetilpiridin-3-ilmetilamino) -9-isopropil-9H-purin-2-ilamino) pentan-2ºl

[2] 2R, 3S-3- (9-isopropil-6- ( (6-metilpiridin-3-il) metilamino) -9H-purin-2-ilamino) pentan-2-ol

[11] 2R, 3S-3- (9-isopropil-6- ( (6- (trifluorometil) piridin-3-il) metilamino) -9H-purin-2ilamino) pentan-2-ol

[17] 1, 1, 1-trifluoro-3- (9-isopropil-6- ( (6- (trifluorometil) piridin-3-il) metilamino) -9H-2ilamino) pentan-2-ol

En una realización especialmente preferida de la invención, el compuesto se selecciona de: [1] u [11].

Preferiblemente,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que: R1 y R2 son cada uno independientemente H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6; uno de R3 y R4 es H y el otro es alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6; R5 es alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-12 o clicloalquil C3-12-alquilo C1-6, cada uno de los cuales puede estar susti

tuido opcionalmente con uno o más grupos OH; 10 R6 es en la que Y es N y X y Z son CR9;

R7, R8 y cada R9 son independientemente H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6, en los que al menos uno de R7, R8 y cada R9 es distinto de H.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que uno de R1 y R2 es H y el otro es alquilo C1-6, preferiblemente metilo, etilo o isopropilo.

3. Compuesto según cualquier reivindicación anterior, en el que X es CH, Z es C-Me y R7 es H y R8 es Me.

4. Compuesto según cualquier reivindicación anterior, en el que X es CH, Z es C-Me y R7 y R8 son 20 ambos H.

5. Compuesto según cualquier reivindicación anterior, en el que X es CH, Z es C-CF3 y R7 y R8 son ambos H.

6. Compuesto según cualquier reivindicación anterior, en el que R5 es isopropilo.

7. Compuesto seleccionado de los siguientes:

8. Compuesto según la reivindicación 1, que es (2R, 3S-3- (6- ( (4, 6-dimetilpiridin-3-ilmetilamino) -9isopropil-9H-purin-2-ilamino) pentan-2-ol, o sal o éster farmacéuticamente aceptables del mismo.

9. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindica

[1] (2R, 3S-3- (6- ( (4, 6-dimetilpiridin-3-ilmetilamino) -9-isopropil-9H-purin-2-ilamino) pentan-2ºl

[2] 2R, 3S-3- (9-isopropil-6- ( (6-metilpiridin-3-il) metilamino) -9H-purin-2-ilamino) pentan-2-ol

[11] 2R, 3S-3- (9-isopropil-6- ( (6- (trifluorometil) piridin-3-il) metilamino) -9H-purin-2ilamino) pentan-2-ol

[17] 1, 1, 1-trifluoro-3- (9-isopropil-6- ( (6- (trifluorometil) piridin-3-il) metilamino) -9H-2ilamino) pentan-2-ol

ciones 1 a 8, mezclada con un diluyente, excipiente o portador farmacéuticamente aceptable, o una mezcla 10 de los mismos.

10. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la preparación de un medicamento para tratar un trastorno seleccionado de un trastorno proliferativo, un trastorno viral, un trastorno neurodegenerativo, un trastorno del SNC, diabetes, alopecia y un accidente cerebrovascular.

11. Uso según la reivindicación 10, en el que dicho trastorno proliferativo es cáncer o leucemia.

12. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en un ensayo para identificar compuestos candidatos adicionales que pueden inhibir una o más de una cinasa dependiente de ciclina, una aurora cinasa, una GSK y una enzima PLK.

13. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para su uso en medicina.

14. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para su uso en el tratamiento de un

trastorno seleccionado de un trastorno proliferativo, un trastorno viral, un trastorno neurodegenerativo, un trastorno del SNC, diabetes, alopecia y un accidente cerebrovascular. .