Combinaciones de agentes abridores de los canales de potasio y de agentes inhibidores de los canales de sodio o de sustancias activas que influyen sobre los canales de sodio para el tratamiento de algias.

Uso de flupirtina en combinación con tolperisona o sus compuestos análogos eperisona o silperisona,

o de sussales utilizables farmacéuticamente, para la producción de un medicamento destinado al tratamiento de algias, quevan acompañadas de un tono muscular aumentado

Combinaciones de agentes abridores de los canales de potasio y de agentes inhibidores de los canales de sodio o de sustancias activas que influyen sobre los canales de sodio para el tratamiento de algias El invento se refiere a unas combinaciones de medicamentos a base del agente abridor de los canales de potasio flupirtina y de agentes inhibidores de los canales de sodio tomados del conjunto que comprende tolperisona y sus compuestos análogos eperisona o silperisona, o sus sales utilizables farmacéuticamente, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de algias (es decir estados de dolor) , que van acompañadas de un tono muscular aumentado.

Una serie de diferentes enfermedades dolorosas van acompañadas en algunos casos de un tono aumentado de los músculos del esqueleto, el desarrollo del dolor es provocado por inflamaciones en la articulación, y como consecuencia de ello resulta una actitud dolorida, que con frecuencia está acompañada de espasmos musculares dolorosos. La terapia de tales enfermedades comprende p.ej. benzodiazepinas, las cuales, sin embargo, contienen un manifiesto potencial adictivo y con ello están limitadas en cuanto a su empleo. El tratamiento de la enfermedad que constituye su fundamento, la inflamación reumatoide, no da como resultado con frecuencia unos correspondientes éxitos terapéuticos satisfactorios. Por lo tanto, está indicada con frecuencia la administración adicional de agentes analgésicos y/o relajadores de los músculos del esqueleto.

Los agentes relajadores de los músculos que actúan sobre el sistema nervioso central son empleados en la práctica clínica con el fin de aliviar un tono muscular anormalmente aumentado en unos pacientes, que padecen de espasmos musculares dolorosos y/o de rigidez en el caso de enfermedades reumatoides o de espasmos en conexión con enfermedades neurológicas. Se encuentran en el mercado una serie de correspondientes sustancias activas, cuya eficacia clínica es sin embargo con frecuencia dudosa o está limitada por unos efectos secundarios indeseados.

Una clase de tales sustancias activas la constituyen las sustancias que inhiben a los canales de Na+. A esta clase pertenece por ejemplo la sustancia diclofenaco, que se emplea como agente analgésico (Kuo y colaboradores, Mol. Pharmacology 2000 nº 57 1: 135 - 143) . Existen indicios acerca de que éstas están en situación de provocar un tono muscular aumentado. Se pudo mostrar que el propofol, en unas concentraciones clínicamente relevantes, actúa de una manera manifiestamente inhibidora sobre los canales de sodio del sarcolema. Este mecanismo podría contribuir a la reducción del tono muscular (Haeseler y colaboradores, Anesth Analg 2001; 92: 1192-8) . Se pudo mostrar asimismo que la inhibición de los canales de N+ da lugar a la inhibición de la segregación de neurotransmisores en los terminales presinápticos (Obrenovitch, lnt Rev Neurobiol 1997;40:109-35) . La sustancia activa neuroprotectora riluzol en una sustancia inhibidora de los canales de sodio y una sustancia anti-excitotóxica, que se emplea para la tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica. Kennel y colaboradores (J Neurol Sci 2000; 180:55-61) pudieron mostrar hace poco tiempo que el riluzol retrasa de una manera significativa el comienzo de la parálisis y decelera el progreso de los parámetros funcionales en vinculación con la fuerza muscular en un modelo de ratones de la enfermedad de las motoneuronas. La metilexina, que es una sustancia antiarrítmica y antimiotónica, bloquea a los canales de sodio de los músculos del esqueleto (Duranti y colaboradores, Eur J Med Chem 2000; 35: 147-56) y provoca la hiperexcitabilidad de los músculos del esqueleto en un modelo en ratón de la miotonía hereditaria (De Luca y colaboradores, J Pharmacol Exp Ther 1997; 282:93-100) . La importante función de los canales de sodio de los músculos del esqueleto en el caso de la conservación del tono normal es demostrada por el hecho de que unas mutaciones en el gen para la subunidad α del canal de Na+ inducido por tensión (SCN4A) podían ser puestas en vinculación con una miotonía no distrófica heredada. De manera interesante, la miotonía se relajaba espectacularmente al recibir la administración de la sustancia inhibidora de los canales de Na+ Flecai nid (Rosenfeld y colaboradores, Ann Neurol 1997; 42:811-4) .

La tolperisona es un agente relajador muscular que actúa sobre el sistema central con una compatibilidad clínica relativamente buena. Hasta ahora, relativamente pocas publicaciones se ocupan del mecanismo de acción de los compuestos similares a la tolperisona. La tolperisona reprime la transmisión del reflejo de un segmento espinal y reduce eficazmente la transmisión de los nervios aferentes, inducida por fibras C tantoin vivo como también in vitro (Farkas y colaboradores, Neurobiology 1997; 5:57-58) . En comparación con la lidocaína, que es un agente anestésico local, la sustancia actúa menos bloqueando la transmisión de las fibras A. Su efecto más característico es la fuerte inhibición de los reflejos espinales mono- y polisinápticos (Farkas y colaboradores en Neurobiology 1997; 5:57-58, Kocsis y colaboradores en Acta Pharm Hung 2002;72{1) :49-61, Okada y colaboradores en Jpn J Pharmacol 2001; 86:134-136) . Ono y colaboradores (en J Pharmacobio Dynam 1984; 7:171-178) pudieron mostrar que la tolperisona muestra in vitro un efecto similar al de un agente anestésico local (“estabilizando a las membranas”) tanto en motoneuronas como también en aferentes primarios in vivo, como también sobre los nervios periféricos en el caso de ratas. El efecto de la tolperisona parece ser similar al de la lidocaína, de la que se conoce que ella actúa como una sustancia inhibidora de los canales de sodio dependientes de tensión (Strathmann 2002, www.ifap-index.de/bda/hausarzt/19-2002/64-83.pdf) . Se pudo mostrar que la tolperisona, de manera similar a la lidocaína, bloquea las corrientes sensibles a tetrodotoxina (TTX) y resistentes a TTX y de esta manera se asemeja a un efecto inhibidor sobre ambos tipos de los canales de sodio dependientes de tensión (Bastigkeit, MMW-Forschr

Med 2000; 142: 50-51, Farkas y colaboradores, 2000, http://www.asso.univ-paris5.fr/ewcbr/Francais/EWCBR2000/ Abstracts/ABST126.htm; Kocsis y colaboradores, en Acta Pharm Hung 2002;72 (1) :49-61) . En este caso, probablemente el mecanismo de acción de la tolperisona es algo diferente que el de la lidocaína. Existen además unos indicios de que la tolperisona disminuye la permeabilidad al sodio. Este efecto podría ser responsable del efecto reductor de la excitabilidad de la tolperisona y por consiguiente podría ser responsable del efecto antiespástico, que pudo ser documentado en observaciones clínicas (Hinck y Koppenhofer, Gen Physiol Biophys 2001; 20:413-29) . Adicionalmente, en unos experimentos de pinza de voltaje en neuronas de caracol se pudo mostrar que la tolperisona y sus compuestos análogos inhiben a corrientes de calcio dependientes de tensión (Novalies-Li y colaboradores, Eur J Pharmacol 1989; 168:299-305) . Unos compuestos análogos a la tolperisona tales como eperisona y silperisona, mostraron un comportamiento similar en unos experimentos electrofisiológicos. Así, se pudo mostrar p.ej. que la silperisona disminuye la permeabilidad al sodio (During y Koppenhofer, Gen Physiol Biophys 2001; 20:157-73) . A partir de esto se puede sacar la conclusión de que estas sustancias podrían disminuir el tono de los músculos espásticos del esqueleto.

En unos estudios clínicos se pudo mostrar además que estas sustancias pueden aliviar espasmos dolorosos que van acompañadas de enfermedades neurológicas o reumatoides. Se describió que la tolperisona se emplea de una manera eficaz en el tratamiento de espasmos musculares (Pratzel y colaboradores, Pain 1996; 67:417-25) . Algunos derivados de la tolperisona p.ej. la eperisona, mostraron asimismo una eficacia en el caso del tratamiento de espasmos musculares dolorosos (Bose, Methods Find Exp Clin Pharmacol 1999; 21:209-13) . En determinadas condiciones patológicas, las neuronas se encuentran en un estado de despolarización constante, de manera tal que sus canales de sodio reaccionan de una manera más sensible frente al efecto inhibidor de determinadas sustancias. De esta manera, se establece la posibilidad de aliviar espasmos musculares y un dolor con un perfil favorable de efectos secundarios. Unos datos más recientes apuntan a que la tolperisona y sus compuestos análogos actúan inhibiendo selectivamente sobre los canales de sodio dependientes de tensión. Este mecanismo podría ser responsable de su efecto supresor de reflejos espinales y relajador de los músculos. Adicionalmente, esta propiedad podría dar lugar al efecto aliviador del dolor que, a causa de las pequeñas diferencias... [Seguir leyendo]

1. Uso de flupirtina en combinación con tolperisona o sus compuestos análogos eperisona o silperisona, o de sus sales utilizables farmacéuticamente, para la producción de un medicamento destinado al tratamiento de algias, que van acompañadas de un tono muscular aumentado.

2. Uso de flupirtina en combinación con tolperisona o sus compuestos análogos eperisona o silperisona, o de sus sales utilizables farmacéuticamente según la reivindicación 1, caracterizado porque en el caso de las algias se trata de neuralgias.

3. Uso de flupirtina en combinación con tolperisona o sus compuestos análogos eperisona o silperisona, o de sus sales utilizables farmacéuticamente según la reivindicación 1, caracterizado porque en el caso de las algias se 10 trata de una artritis o artrosis.

4. Uso de flupirtina en combinación con tolperisona o sus compuestos análogos eperisona o silperisona, o de sus sales utilizables farmacéuticamente según la reivindicación 1, caracterizado porque en el caso de las algias se trata de un dolor de cabeza por tensión, crónico o episódico.

5. Uso de flupirtina en combinación con tolperisona o sus compuestos análogos eperisona o silperisona, o de sus

sales utilizables farmacéuticamente según la reivindicación 1, caracterizado porque en el caso de las algias se trata de un síndrome de paraparesis espástica inferior (p.ej. un paraespasmo inferior, una mielitis transversal, esclerosis múltiple, paraplejia espástica inferior heredable (paraplejia de Stuempel) , trastornos de la circulación sanguínea espinal, parálisis cerebral con paresis espástica inferior) .

6. Uso de flupirtina en combinación con tolperisona o sus compuestos análogos eperisona o silperisona, o de sus sales utilizables farmacéuticamente según la reivindicación 1, caracterizado porque en el caso de las algias se trata de una tetraparesis en el caso de una mielopatía cervical, una braquialgia cervical o una displasia vertebral.

7. Uso de flupirtina en combinación con tolperisona o sus compuestos análogos eperisona o silperisona, o de sus sales utilizables farmacéuticamente según la reivindicación 1, caracterizado porque en el caso de las algias se trata de la enfermedad de Parkinson.

8. Uso de flupirtina en combinación con tolperisona o sus compuestos análogos eperisona o silperisona, o de sus sales utilizables farmacéuticamente según la reivindicación 1, caracterizado porque el medicamento es apropiado para la administración por vía oral, rectal, intravenosa, transdérmica, sub- o intracutánea.