COMBINACIÓN DE FLUPIRTINA Y TRAMADOL.

Uso de flupirtina en combinación con tramadol o de sus respectivas sales fisiológicamente aceptables para la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor causado por estados seleccionados entre cáncer,

dolor reumático, síndrome de la espalda baja, isquiolumbalgia, y aquellos que resultan de lesiones en la médula espinal, osteoporosis, rigidez/espasticidad o neuralgia/neuropatía (por ejemplo, dolor miofascial, neuralgia trigeminal y neuralgia herpética), cefalea episódica (tensión), migraña, dolor posquirúrgico, dolor postraumático (por ejemplo, fractura ósea), dolor dental, síndrome de paraparesia espástica inferior, tetraparesia [por ejemplo, paraespasmo inferior, mielitis transversa, esclerosis múltiple, paraplejia espástica hereditaria inferior (paraplejia de Stuempel), alteraciones de la circulación sanguínea espinal y parálisis cerebral con paresia espástica inferior], y cólico biliar o renal

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2004/014025.

Solicitante: MEDA PHARMA GMBH & CO. KG.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: BENZSTRASSE 1 61352 BAD HOMBURG ALEMANIA.

Inventor/es: SZELENYI, ISTVAN, MAUS,JOACHIM, CNOTA,PETER,JURGEN.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 9 de Diciembre de 2004.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/137 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Arilalquilaminas, p. ej. Anfetamina, epinefrina, salbutamol, efedrina.
  • A61K31/445 A61K 31/00 […] › Piperidinas no condensadas, p. ej. piperocaína.

Clasificación PCT:

  • A61K31/137 A61K 31/00 […] › Arilalquilaminas, p. ej. Anfetamina, epinefrina, salbutamol, efedrina.
  • A61K31/445 A61K 31/00 […] › Piperidinas no condensadas, p. ej. piperocaína.
  • A61P25/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Analgésicos que actúan sobre el sistema nervioso central, p.ej. opioides.

Clasificación antigua:

  • A61K31/137 A61K 31/00 […] › Arilalquilaminas, p. ej. Anfetamina, epinefrina, salbutamol, efedrina.
  • A61K31/445 A61K 31/00 […] › Piperidinas no condensadas, p. ej. piperocaína.
  • A61P25/04 A61P 25/00 […] › Analgésicos que actúan sobre el sistema nervioso central, p.ej. opioides.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania.

PDF original: ES-2373957_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Combinación de flupirtina y tramadol El objeto del presente invento es proporcionar una combinación de dos analgésicos de acción central, flupirtina y tramadol, o de sus respectivas sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento del dolor causado por estados seleccionados entre cáncer, dolor reumático, síndrome de la espalda baja, isquiolumbalgia, aquellos que resultan de lesiones en la médula espinal, osteoporosis, rigidez/espasticidad o neuralgia/neuropatía (por ejemplo, dolor miofascial, neuralgia trigeminal y neuralgia herpética) , cefalea episódica (tensión) , migraña, dolor posquirúrgico, dolor postraumático (por ejemplo, fractura ósea) , dolor dental, síndrome de paraparesia espástica inferior, tetraparesia [por ejemplo, paraespasmo inferior, mielitis transversa, esclerosis múltiple, paraplejia espástica hereditaria inferior (paraplejia de Stuempel) , alteraciones de la circulación sanguínea espinal y parálisis cerebral con paresia espástica inferior], y cólico biliar o renal.

El dolor de múltiples etiologías sigue siendo un problema sustancial para muchos pacientes, que se presenta en el escenario clínico.

El tratamiento de los dolores agudo y crónico es importante, no sólo para el bienestar del paciente sino también para evitar complicaciones y morbidez a largo plazo. Además, el dolor agudo puede evolucionar rápidamente hasta dolor crónico si se deja sin tratar. El dolor crónico sigue siendo un problema porque a menudo es tratado inadecuadamente. Los efectos negativos y los temas de seguridad asociados con muchos analgésicos han limitado el uso de estos agentes y han contribuido al tratamiento inadecuado del dolor. Con respecto a los fármacos más comúnmente utilizados para tratar el dolor, los analgésicos de acción central (por ejemplo, morfina y codeína) se asocian con depresión respiratoria, tolerancia y dependencia, y la mayoría de los fármacos antiinflamatorios no esteroides (NSAIDs; del inglés, non-steroidal anti-inflammator y drugs) clásicos producen efectos gastrointestinales negativos.

El tramadol {trans- (+/-) -2-[ (dimetilamino) metil]-1- (3-metoxifenil) ciclohexanol}, es un agente analgésico con un doble mecanismo de acción, que incluye efectos agonistas débiles en el receptor μ opioide así como inhibición de la reabsorción de neurotransmisores (por ejemplo, noradrenalina) . El tramadol presenta una baja afinidad por los receptores opioides y también inhibe la reabsorción de noradrenalina (NA) y serotonina (5-HT) dentro de las rutas del dolor del sistema nervioso central. La afinidad del tramadol por los receptores μ del CNS permanece baja, siendo 6000 veces más pequeña que la de la morfina y 10 veces más débil que la de la codeína (Raffa, J. Clin. Pharm. Ther. 2001, 26: 257-64; Raffa et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992, 260: 275-85; Lee et al., Drugs 1993, 46: 313-40) . El (+) -tramadol y su metabolito son agonistas selectivos de receptores μ (Raffa et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993, 267: 331-40) . El isómero (-) inhibe principalmente la reabsorción de NA. De este modo, los dos enantiómeros son complementarios y sinérgicos (Raffa et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993, 267: 331-40; Raffa, J. Clin. Pharm. Ther. 2001, 26: 257-64) . Lo mismo es válido para los principales metabolitos farmacodinámicamente activos (Garrido et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000, 295: 352-9) .

Se ha demostrado que el tramadol es eficaz en el tratamiento de los dolores agudo y crónico de diversos orígenes (es decir; Lewis y Han, Am. J. Health Syst. Pharm., 15 de marzo de 1997, 54 (6) : 643-52; Hoogewijs et al., Eur. J. Emerg. Med. 2000, 7: 119-23; Courtney y Cabraal, Arch. Otolar y ngol. Head Neck Surg. 2001, 127: 385-8) . Se halló que el tramadol oralmente administrado era un analgésico eficaz en lo relativo a los pasos 2 y 3 de las directrices de la Organización Mundial de la Salud para el tratamiento de pacientes con dolor canceroso. Sin embargo, el tramadol es menos eficaz para ciertos tipos de dolor crónico, tal como el dolor de la espalda baja (Lewis y Han, Am. J. Health Syst. Pharm., 15 de marzo de 1997, 54 (6) : 643-52) .

Aparte de la analgesia, la administración de tramadol puede producir una constelación de síntomas (incluyendo mareos, somnolencia, náuseas, estreñimiento, vómitos, sudoración y prurito) similares a los de un opioide (Silvasti et al., Eur. J. Anaesthesiol. 1999, 16: 834-9) . Similarmente a otros opiáceos/opioides, el tramadol causa depresión respiratoria (PDR, 2002) . En estudios sobre toxicidad en roedores, los síntomas clínicos de intoxicación fueron principalmente trastornos del comportamiento y convulsiones (Matthiesen et al., Toxicol. Lett. 1998, 95: 63-71) . En consecuencia, en dosis más elevadas y especialmente en niños, el tramadol puede causar ataques epilépticos.

La popularidad clínica de los opioides está limitada en cierta medida por su tendencia a causar rigidez muscular (hipertonía musculoesquelética, PDR 2002) . La rigidez muscular provocada por opioides es también evidente en animales de laboratorio, como demostraron Havemann et al. (Life Sci. 1982, 31: 2319-22) , Jerussi et al. (Pharmacol. Biochem. Behav. 1987, 28: 283-9) y Nickel et al. (Arzn. Forsch./Drug Res. 1990a, 40: 909-11; Arzn. Forsch./Drug Res. 1997, 47: 1081-6) . A partir de estudios con animales, existe la evidencia de que el tramadol, similarmente a otros opiáceos, puede aumentar el tono del músculo esquelético (Nickel et al., Arzn. Forsch./Drug Res. 1990a, 40: 909-11; Arzn. Forsch./Drug Res. 1990b, 40: 905-908; Arzn. Forsch./Drug Res. 1997, 47: 1081-6) . El efecto relajante de los músculos del que carece el tramadol podría explicar su menor eficacia en el tratamiento del síndrome de la espalda baja dolorosa. Lo mismo puede ser también válido en pacientes con dolor musculoesquelético agudo (Turturro et al., 1998) .

El tramadol tiene el potencial para causar dependencias psíquica y física del tipo de la morfina. El fármaco ha sido asociado con ansias, conducta de búsqueda de fármacos y desarrollo de tolerancia. Se han comunicado casos de abuso y dependencia relativos al tramadol (Senay et al., Drug Alcohol Depend. 2003, 69: 233-41) . El tramadol no debería ser utilizado en pacientes dependientes de opioides. El tramadol puede reiniciar una dependencia física en pacientes que han sido previamente dependientes de, o que han usado crónicamente, otros opioides.

La flupirtina es un derivado de triaminopiridina y se utiliza como un agente analgésico no opioide con propiedades relajantes de músculos. Se ha demostrado que la flupirtina reduce el tono del músculo esquelético en dosis comparables con sus dosis eficaces antinociceptivas eficaces (Nickel et al., Arzn. Forsch./Drug Res. 1990a, 40: 909-11) . El modo de los efectos farmacodinámicos de la flupirtina está relacionado con su actividad de apertura del canal del potasio, lo que también podría explicar la actividad funcional antagónica de NMDA de la flupirtina. Además, la flupirtina activa las vías noradrenérgicas descendentes que modulan el dolor.

Puesto que el diazepam y otras benzodiazepinas se usan en gran medida como relajantes musculares, resultó obvio comparar las características farmacodinámicas de la flupirtina con las de las benzodiazepinas. En estudios sobre unión a receptores, no se halló afinidad alguna para la unión específica de [3H]flunitrazepam hasta 10 micromoles/l (Nickel et al., Arzn. Forsch./Drug Res. 1990b, 40: 905-908) . Hay una evidencia de que la flupirtina presenta su actividad antinociceptiva a través de la activación de vías noradrenérgicas descendentes (Szelenyi et al., Ann. Emerg. Med. 1998, 32: 139-43) . Recientes investigaciones señalan que la flupirtina activa canales de potasio independientes del voltaje (Komhuber et al., J. Neural Transm. 1999, 106: 857-67) . Además de la activación de las vías noradrenérgicas descendentes que modulan el dolor, este efecto de apertura del canal del potasio de la flupirtina puede ser responsable de sus actividades relajante del músculo esquelético y analgésica.

Se ha demostrado que la flupirtina posee un significativo potencial antiepiléptico (Kupferberg y Swinyard, Study Report, Informe nº D-099981FP2-01/00, 6 de agosto de 1980, Viatris AG) . Este efecto puede ser explicado por sus propiedades funcionales antagónicas de NMDA y de apertura del canal de K+.

Además, hay evidencia de que la flupirtina es capaz de atenuar los síntomas de abstinencia por abuso de opiáceos [Nickel y Szelenyi, Luzem, 17-19 de agosto de 1993, Regional Anesthesia 1993, 18 (Supl. 4) ].

La flupirtina... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Uso de flupirtina en combinación con tramadol o de sus respectivas sales fisiológicamente aceptables para la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor causado por estados seleccionados entre cáncer, 5 dolor reumático, síndrome de la espalda baja, isquiolumbalgia, y aquellos que resultan de lesiones en la médula espinal, osteoporosis, rigidez/espasticidad o neuralgia/neuropatía (por ejemplo, dolor miofascial, neuralgia trigeminal y neuralgia herpética) , cefalea episódica (tensión) , migraña, dolor posquirúrgico, dolor postraumático (por ejemplo, fractura ósea) , dolor dental, síndrome de paraparesia espástica inferior, tetraparesia [por ejemplo, paraespasmo inferior, mielitis transversa, esclerosis múltiple, paraplejia espástica hereditaria inferior (paraplejia de Stuempel) , alteraciones de la circulación sanguínea espinal y parálisis cerebral con paresia espástica inferior], y cólico biliar o renal.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que el medicamento es para administración oral, rectal, intravenosa, transdérmica o subcutánea o intracutánea. 15

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado por que la dosificación diaria para el tramadol es de entre 50 y 400 mg/día y la dosificación diaria de la flupirtina es de entre 100 y 800 mg/día.


 

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