Procedimiento para la preparación a) del estereoisómero 3R, 2'R del bromuro o yoduro de glicopirronio (fórmula II:

A ≥ Br ó I), o bien b) del estereoisómero 3R, 2'S idéntico, en lo referente a la configuración relativa de sus dos centros quirales, del análogo de tienilo de glicopirronio (fórmula VI: A ≥ Br ó I)

caracterizado porque se emplea a) la mezcla de diastereoisómeros constituida por el isómero 3R, 2'R y el isómero 3R, 2'S (fórmula III), la cual se compone de una parte de alcohol enantiopuro y una parte de ácido racémico, o bien b) la mezcla de diastereoisómeros constituida por el isómero 3R, 2'S y el isómero 3R, 2'R (fórmula VII), la cual se compone de una parte de alcohol enantiopuro y de una parte de ácido racémico y porque las mezclas cuaternarias de los citados diastereoisómeros (de las fórmulas III y VII) se obtienen por una cuaternización de las respectivas mezclas terciarias, básicas, de diastereoisómeros, y porque en la cuaternización el estereoisómero especialmente bien cristalizable que se ha de aislar en cada caso, de la fórmula II, respectivamente de la fórmula IV, después de la reacción se obtiene fuertemente enriquecido en forma de precipitado, utilizándose disolventes o mezclas de disolventes que contienen preferentemente al menos uno del grupo constituido por alcoholes ramificados o no ramificados de bajo peso molecular tales como metanol, etanol, isopropanol, 1-propanol, terc-butanol, isobutanol. n-butanol, así como acetona, butanona, acetonitrilo, y/o las mezclas cuaternarias de los diastereoisómeros citados (eventualmente en forma ya enriquecida) se recristalizan, y el estereoisómero especialmente bien cristalizable que se ha de aislar en cada caso, de la fórmula II ó VI, se obtiene fuertemente enriquecido en forma de precipitado, utilizándose para la disolución metanol y/o etanol, y la cristalización se induce con acetato de etilo y/o terc-butilmetiléter.

Procedimiento para la preparación del estereoisómero de glicopirronio con configuración R, R (o S, S)

La presente invención se refiere a un procedimiento para el enriquecimiento de los isómeros de glicopirronio con configuración R, R o S, S y de sus análogos de tienilo con configuración R, S o S, R.

Sustancias bloqueantes de los receptores muscarínicos (antimuscarínicos) se emplean en gran amplitud en todo el mundo en numerosos cuadros patológicos (Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, novena edición, McGraw Hill, 1996; Mutschier Arzneimittelwirkungen, 8ª edición. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 2001) , como por ejemplo para el tratamiento de enfermedades obstructivas crónicas de las vías respiratorias, alteraciones en el vaciado de la vejiga, cólicos por cálculos renales y biliares, así como irritaciones de la musculatura lisa del tracto gastrointestinal (entre otros en caso de colon irritable) .

Estos efectos son mediados por cinco diferentes subtipos de receptores muscarínicos. Algunos ligandos estereoisómeros pueden presentar diferentes afinidades por estos cinco subtipos de receptores y, por consiguiente, pueden provocar preferentemente diferentes efectos - deseados - frente a otros - no deseados -. Las sustancias selectivas no se deben considerar preferentes, por sus efectos secundarios más escasos, frente a los principios activos selectivos, a lo cual se puede llegar en algunos casos por el empleo de algunos estereoisómeros puros.

El isómero de glicopirronio con la configuración R, R presenta propiedades farmacológicas particularmente favorables (documento WO9821183) . Su preparación está descrita (documento WO9821183) . El bromuro de glicopirronio o, respectivamente, los compuestos derivados de él, contienen dos centros estereogénicos, de lo cual resulta la existencia de respectivamente cuatro estereoisómeros.

Objeto de la presente invención es un procedimiento para la obtención de sales de glicopirronio de configuración 3R, 2'R, respectivamente de compuestos emparentados con el bromuro de glicopirronio, con la correspondiente configuración espacial (por ejemplo, en el caso de tienilo, en razón de la regla de Prelog, Cahn, Ingold = configuración 3R, 2'S) , caracterizado porque a partir de la mezcla de los diastereoisómeros enantiopuros del isómero 3R, 2'R y del isómero 3R, 2'S o del isómero 3R, 2'R y del isómero 3S, 2'R (respectivamente en el caso de los análogos de tienilo a partir de la mezcla de los estereoisómeros enantiopuros del isómero 3R, 2'S y del isómero 3R, 2'R o del isómero 3R, 2'S y del isómero 3S, 2'S) , se aísla el estereoisómero deseado mediante la utilización de un disolvente adecuado durante la cuaternización y/o por recristalización de las sales cuaternarias.

Fundamentalmente, el procedimiento es adecuado de igual manera para preparar los antípodas (3S, 2'S en el compuesto de fenilo, respectivamente 3S, 2'R en el análogo de tienilo) , si se emplean los antípodas (3S, 2'S + 3S, 2'R ó 3S, 2'S + 3R, 2'S en el compuesto de fenilo, respectivamente 3S, 2'R + 3S, 2'S ó 3S, 2'R + 3R, 2'R en el análogo de tienilo) .

Por tanto, objeto de la presente invención es un procedimiento a) para el aislamiento del estereoisómero 3R, 2'R del bromuro o yoduro de glicopirronio (fórmula II: A = Br o I) , a partir de la mezcla de diastereoisómeros constituida por el isómero 3R, 2'R y el isómero 3R, 2'S (fórmula III)

o a partir de la mezcla de diastereoisómeros constituida por el isómero 3R, 2'R y el isómero 3S, 2'R (fórmula IIIb) 2

o bien b) para el aislamiento del isómero 3S, 2'S (fórmula IV, A = Br o I)

a partir de la mezcla de diastereoisómeros constituida por el isómero 3S, 2'R y el isómero 3S, 2'S (fórmula V)

o a partir de la mezcla de diastereoisómeros constituida por el isómero 3R, 2'S y el isómero 3S, 2'S (fórmula Vb)

o bien c) para el aislamiento del estereoisómero 3R, 2'S del análogo de tienilo de glicopirronio (fórmula VI, A = Br o I)

o a partir de la mezcla de diastereoisómeros constituida por el isómero 3R, 2'S y el isómero 3S, 2'S (fórmula VIIb)

o bien d) para el aislamiento del isómero 3S, 2'R (fórmula VIII, A = Br o I)

a partir de la mezcla de diastereoisómeros constituida por el isómero 3R, 2'S y el isómero 3R, 2'R (fórmula VII)

a partir de la mezcla de diastereoisómeros constituida por el isómero 3S, 2'S y el isómero 3S, 2'R (fórmula IX)

o a partir de la mezcla de diastereoisómeros constituida por el isómero 3S, 2'R y el isómero 3R, 2'R (fórmula IXb)

el cual se caracteriza porque en la cuaternización para dar las mezclas de diastereoisómeros anteriormente citadas se utiliza un disolvente adecuado, para obtener el respectivo estereoisómero que se ha de aislar enriquecido, en forma de precipitado y/o porque las mezclas de diastereoisómeros de los compuestos cuaternarios, anteriormente descritas, se recristalizan en un disolvente adecuado o en una mezcla de disolventes, obteniéndose en este caso el isómero deseado, enriquecido.

En una de las formas de ejecución de la invención se utilizan en el procedimiento disolventes o mezclas de disolventes con un contenido de agua, el cual conduce a que sólo el diastereoisómero deseado precipita en forma cristalina, mientras que el otro diastereoisómero permanece en solución o precipita en forma de aceite.

Si las cuaternizaciones de las mezclas de diastereoisómeros de las bases terciarias en las que se fundamentan para dar las mezclas de diastereoisómeros de las sales de amonio citadas se llevan a cabo en un disolvente adecuado con suficiente contenido de agua, se obtienen en el precipitado los deseados estereoisómeros enriquecidos, mientras que el otro correspondiente diastereoisómero permanece en solución.

Para la ejecución del procedimiento conforme a la invención, para la cuaternización se puede utilizar un disolvente, en el cual se disuelva la base terciaria así como las sales cuaternarias que se formen, y la adición de otro disolvente provoca la cristalización del isómero deseado.

Conforme a otra característica del procedimiento conforme a la invención, para la cuaternización se utiliza un disolvente en el cual se disuelven mal los dos diastereoisómeros de las sales cuaternarias que se forman, y la adición de otro disolvente provoca que el isómero no deseado se disuelva o precipite en forma de aceite.

Como disolventes adecuados para la cuaternización se pueden citar, por ejemplo, los alcoholes de bajo peso molecular, ramificados o no ramificados, tales como metanol, etanol, isopropanol, 1-propanol, terc-butanol, isobutanol, n-butanol, así como acetona, butanona, acetonitrilo y análogos, respectivamente puros o en forma de mezclas con otros disolventes.

En la práctica, en el procedimiento conforme a la invención, para la cuaternización se utilizó como disolvente preferentemente acetona, de preferencia con un contenido de agua de aproximadamente 0, 5 - 2% (en el caso de una concentración de aproximadamente 5 - 20% de base en el disolvente) , de modo aún más preferido con un contenido de agua de aproximadamente 1%.

Conforme a otra característica del procedimiento conforme a la invención, para la recristalización se utiliza un disolvente en el cual se disuelve bien la mezcla de diastereoisómeros, y se añade un segundo disolvente que provoca la cristalización, para que tenga lugar la cristalización.

Para la disolución se utiliza (n) preferentemente metanol y/o etanol y la cristalización se provoca con acetato de etilo y/o terc-butilmetiléter.

Conforme a otra característica, en el procedimiento conforme a la invención, para la recristalización se disuelve la mezcla de diastereoisómeros en un disolvente caliente y la cristalización se consigue por enfriamiento.

Preferentemente, en el procedimiento conforme a la invención, para la recristalización se disuelve la mezcla de diastereoisómeros, a calor de ebullición, en 2-propanol o etanol y se consigue la cristalización por enfriamiento a temperatura ambiente o por debajo de ella.

Preferentemente, en el procedimiento conforme a la invención, para la recristalización la mezcla de diastereoisómeros se disolvió, a calor de ebullición, en 2-propanol que presentaba un contenido de agua de aproximadamente 0, 2 - 3% (con una concentración de aproximadamente 5 - 30% de sal... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación a) del estereoisómero 3R, 2'R del bromuro o yoduro de glicopirronio (fórmula II: A = Br ó I) , o bien b) del estereoisómero 3R, 2'S idéntico, en lo referente a la configuración relativa de sus dos centros quirales, del análogo de tienilo de glicopirronio (fórmula VI: A = Br ó I)

caracterizado porque se emplea

a) la mezcla de diastereoisómeros constituida por el isómero 3R, 2'R y el isómero 3R, 2'S (fórmula III) , la cual se compone de una parte de alcohol enantiopuro y una parte de ácido racémico, o bien b) la mezcla de diastereoisómeros constituida por el isómero 3R, 2'S y el isómero 3R, 2'R (fórmula VII) , la cual se compone de una parte de alcohol enantiopuro y de una parte de ácido racémico y porque las mezclas cuaternarias de los citados diastereoisómeros (de las fórmulas III y VII) se obtienen por una cuaternización de las respectivas mezclas terciarias, básicas, de diastereoisómeros, y porque en la cuaternización el estereoisómero especialmente bien cristalizable que se ha de aislar en cada caso, de la fórmula II, respectivamente de la fórmula IV, después de la reacción se obtiene fuertemente enriquecido en forma de precipitado, utilizándose disolventes o mezclas de disolventes que contienen preferentemente al menos uno del grupo constituido por alcoholes ramificados o no ramificados de bajo peso molecular tales como metanol, etanol, isopropanol, 1-propanol, terc-butanol, isobutanol. n-butanol, así como acetona, butanona, acetonitrilo, y/o las mezclas cuaternarias de los diastereoisómeros citados (eventualmente en forma ya enriquecida) se recristalizan, y el estereoisómero especialmente bien cristalizable que se ha de aislar en cada caso, de la fórmula II ó VI, se obtiene fuertemente enriquecido en forma de precipitado, utilizándose para la disolución metanol y/o etanol, y la cristalización se induce con acetato de etilo y/o terc-butilmetiléter.

2. Procedimiento según la reivindicación 1 para la preparación a) del estereoisómero 3R, 2'R del bromuro o yoduro de glicopirronio (fórmula II: A = Br ó I) , o bien b) del estereoisómero 3R, 2'S idéntico, en lo referente a la configuración relativa de sus dos centros de quiralidad, al análogo de tienilo de glicopirronio (fórmula VI, A = Br ó I)

15 caracterizado porque se emplea

la mezcla de diastereoisómeros constituida por el isómero 3R, 2'R y el isómero 3S, 2'R (fórmula IIIb) , la cual se compone de una parte de alcohol racémico y una parte de ácido enantiopuro, o la mezcla de diastereoisómeros constituida por el isómero 3S, 2'S y el isómero 3R, 2'S (fórmula VIIb) , la cual se 20 compone de una parte de alcohol racémico y una parte de ácido enantiopuro,

o bien b) del isómero 3S, 2'R (fórmula VIII, A = Br o I)

caracterizado porque se emplea la mezcla de diastereoisómeros constituida por el isómero 3S, 2'R y el isómero 3S, 2'S (fórmula V)

o la mezcla de diastereoisómeros constituida por el isómero 3S, 2'S y el isómero 3S, 2'R (fórmula IX)

o bien b) del isómero 3S, 2'R (fórmula VIII, A = Br o I)

caracterizado porque se emplea la mezcla de diastereoisómeros constituida por el isómero 3R, 2'S y el isómero 3S, 2'S (fórmula Vb)

o bien la mezcla de diastereoisómeros constituida por el isómero 3R, 2'R y el isómero 3S, 2'R (fórmula IXb)

en la cual el componente ácido en el caso de Vb presenta configuración 2'S, respectivamente en le caso de IXb presenta la respectiva configuración 2'R en el ordenamiento espacial, y porque las mezclas cuaternarias de los diastereoisómeros citadas anteriormente (de las fórmulas Vb y IXb) se obtienen por una cuaternización de las respectivas mezclas terciarias, básicas, de diastereoisómeros, y porque en la cuaternización del estereoisómero especialmente bien cristalizable que se ha de aislar en cada caso, de la fórmula IV, respectivamente de la fórmula VIII, después de la reacción se obtiene fuertemente enriquecido en forma de precipitado, utilizándose disolventes o mezclas de disolventes que contienen preferentemente al menos uno del grupo constituido por alcoholes ramificados o no ramificados de bajo peso molecular tales como metanol, etanol, isopropanol, 1-propanol, terc-butanol, isobutanol. n-butanol, así como acetona, butanona, acetonitrilo, y/o las mezclas cuaternarias de los diastereoisómeros citadas anteriormente (eventualmente en forma ya enriquecida) se recristalizan, y el estereoisómero especialmente bien cristalizable que se ha de aislar en cada caso, de la fórmula IV, respectivamente de la fórmula VII, se obtiene fuertemente enriquecido en forma de precipitado, utilizándose para la disolución metanol y/o etanol, y la cristalización se induce con acetato de etilo y/o terc-butilmetiléter.

5. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque preferentemente se utilizan disolventes con un contenido de agua, y porque solamente los diastereoisómeros especialmente bien cristalizables precipitan en forma sólida, mientras que el otro diastereoisómero permanece en solución o precipita en forma de aceite.

6. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque en la cuaternización para dar los citados diastereoisómeros de las sales cuaternarias se utiliza un disolvente como, por ejemplo, isopropanol o acetona, y el estereoisómero especialmente bien cristalizable se aísla en el precipitado formado, en forma fuertemente enriquecida.

7. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 6, en el cual para la recristalización la mezcla de 30 diastereoisómeros se disuelve en un disolvente caliente y por enfriamiento tiene lugar la cristalización.

8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el cual la mezcla de diastereoisómeros se disuelve a calor de ebullición en 2-propanol o etanol, y la cristalización tiene lugar por enfriamiento a temperatura ambiente o por debajo de ella.

9. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 8 como etapa previa de purificación para conseguir un

primer enriquecimiento de diastereoisómeros o, en caso de ya conseguido el enriquecimiento, para un ulterior incremento de la pureza de los diastereoisómeros.

10. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el precipitado del estereoisómero deseado en la cuaternización de las bases terciarias para dar las citadas mezclas de diastereoisómeros de las

sales de amonio, y/o en la recristalización de las sales cuaternarias para la separación del isómero no deseado, se lava o se digiere.

11. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque en la cuaternización se utiliza un disolvente con un contenido de agua preferentemente menor de 5%.

12. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque en la cuaternización se utiliza un disolvente con un contenido de agua de aproximadamente 0, 5 - 2%.

13. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque en la cuaternización se utiliza un disolvente con un contenido de agua de aproximadamente 1%.

14. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque en la recristalización se utiliza un 10 disolvente con un contenido de agua de preferencia aproximadamente 0, 2 - 3%.

15. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque en la recristalización se utiliza un disolvente con un contenido de agua de aproximadamente 0, 5%.

16. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 15, preferentemente para el enriquecimiento del isómero 3R, 2'R de bromuro de glicopirronio.