Combinación de anticolinérgicos, glucocorticoides y agonistas de beta2 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

La combinación de R,R-glicopirrolato, formoterol y un glucocorticoide seleccionado de budesonida y mometasonao sus sales fisiológicamente aceptables para el uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

Combinación de anticolinérgicos, glucocorticoides y agonistas de beta2 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias

La invención se refiere a nuevas combinaciones basadas en anticolinérgicos, agonistas de β2-adrenoceptor y glucocorticoides, el procedimiento para su producción y su uso para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, preferiblemente enfermedades respiratorias como asma bronquial y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD) o enfermedades reumáticas o autoinmunes.

El asma bronquial, que afecta tanto como al 10% de individuos en naciones industrializadas, se caracteriza por broncoconstricción, inflamación de las vías respiratorias crónicas, hiper-reactividad de las vías respiratorias, y edema de la mucosa. El remodelado de las vías respiratorias y la neurotransmisión no colinérgica, no adrenérgica, alterada, puede contribuir a la obstrucción irreversible de las vías respiratorias y la reducción de la función pulmonar. El asma se caracteriza por episodios recurrentes de falta de aliento, respiración dificultosa, tos, y presión en el pecho, denominados exacerbaciones. La gravedad de las exacerbaciones puede oscilar de ligera a amenazante para la vida. Las exacerbaciones pueden ser un resultado de la exposición a, por ejemplo, infecciones respiratorias, polvo, moho, polen, aire frío, ejercicio, estrés, humo de tabaco y contaminantes del aire. El asma bronquial ha surgido como un principal problema mundial de salud pública durante los pasados 20 años. Aunque los datos indican que las terapias habituales para el asma llevan a disminuciones limitadas en los índices de mortalidad, continúa siendo un problema significativo del cuidado de la salud. Es aún una de las principales causas de hospitalización previsible a nivel mundial y explica varios millones de días de trabajo perdidos. Junto con el aumento en el predominio del asma, los costes asociados con esta enfermedad han aumentado también de forma dramática.

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) es muy común en el mundo. Se asocia principalmente con el fumado de cigarrillos pasado y presente aunque el hecho de que la sociedad envejezca juega también un papel que incluso aumenta continuamente. El predominio de COPD varía entre el 3% y el 10% con una tendencia que aumenta constantemente. Aunque la COPD es una causa principal de enfermedad y muerte, su reconocimiento como un problema de salud pública ha sido lento en desarrollarse a pesar del índice de mortalidad en ascenso para COPD y la disminución en los índices de mortalidad para la mayoría de las enfermedades cardiovasculares (Hurd Chest 2000; 117 (2 Suplemento) : 1S-4S) . De forma adicional, la COPD proporciona una carga económica sustancial en los individuos y la sociedad. La COPD es una enfermedad caracterizada por inflamación crónica y obstrucción irreversible de las vías respiratorias con una disminución en el parámetro de la función pulmonar FEV1 que es más rápido que el normal. La enfermedad tiene dos aspectos principales de patología, a saber, bronquitis crónica, caracterizada por hipersecreción de moco desde las vías respiratorias de conducción, y enfisema, caracterizado por cambios destructivos en los alvéolos.

El asma y la COPD son serios problemas de salud mundial caracterizados por un trastorno inflamatorio crónico de las vías respiratorias. La obstrucción de las vías respiratorias y la inflamación de las vías respiratorias son características del asma además de la COPD. Aunque la inflamación de las vías respiratorias en asma y COPD, respectivamente, implican diferente tipos de células, ambas enfermedades son de naturaleza inflamatoria crónica asociada con infiltración y activación celular. Mientras que el asma bronquial se caracteriza de forma predominante por eosinófilos y linfocitos EC4+, granulocitos neutrófilos, linfocitos EC8+ y macrófagos parecen jugar un papel principal en la patogénesis de COPD (Saetta et al. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160:711-7, Shapiro Am J Respir Crit Care Med 1999; 160:S29-S32) .

Hay actualmente una fuerte evidencia de que la inflamación de las vías respiratorias es un problema subyacente predominante en pacientes con asma y COPD.

La patofisiología del asma implica una red interactiva de interacciones moleculares y celulares, aunque la contribución de cada factor individual es probablemente diferente de paciente a paciente dependiendo de la situación y el estímulo. Los principales participantes en el desarrollo de un fenotipo del asma incluyen los estímulos desencadenantes tales como los alérgenos en sí mismos, células tales como células T, células epiteliales y mastocitos que producen una variedad de citoquinas que incluyen el factor-alfa de necrosis tumoral (TN-Fα) , interleuquina (IL) -5, factor estimulante de la colonia de granulocito-macrófago (GM-CSF) , IL-3, IL-4 e IL-13 y quimioquinas tales como eotaxina, moléculas de adhesión, etc.

Desafortunadamente, se sabe mucho menos sobre la patogénesis de COPD que de la del asma. Estudios recientes han ampliado en gran medida la comprensión de los mecanismos patogenéticos que subyacen en la COPD. Así, hay consenso en que la COPD es también una enfermedad inflamatoria. A partir del actual punto de vista patogenético, la COPD se define como una obstrucción progresiva y no totalmente reversible de las vías respiratorias con inflamación de las vías respiratorias predominantemente neutrofílicas. En la COPD, los tipos de células inflamatorias predominantes son linfocitos T EC8+, macrófagos y neutrófilos. Los neutrófilos y los marcadores inflamatorios neutrofílicos que incluyen IL-8, TNFα y LTB4, están aumentados en las vías respiratorias de pacientes con COPD (Yamamoto et al. Chest 1997; 112-505-10, Keatings et al. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153, 530-4) .

La gestión actual del asma y la COPD se enfoca en la mejora de la función pulmonar de los pacientes. En ambas enfermedades, aunque especialmente en COPD, la primera etapa es dejar de fumar. Hay evidencia de que la reducción o cese en el fumado puede dar por resultado la mejora de algunos parámetros respiratorios.

La broncoconstricción se da debido a espasmo del músculo liso bronquial y la inflamación de las vías respiratorias con edema. Los agonistas de β2-adrenoceptor proporcionan un efecto broncodilatador a los pacientes, dando por resultado el alivio de los síntomas de falta de respiración. Los agonistas de β2-adrenoceptor pueden ser de acción rápida para el alivio inmediato, o de acción duradera para la prevención a largo plazo de los síntomas respiratorios. Los agonistas de β2-adrenoceptor de acción rápida disponible actualmente incluyen salbutamol, terbutalina, reproterol, pirbuterol, fenoterol, bitolterol. A LABAs pertenecen los compuestos tales como salmeterol, formoterol, indacaterol.

Mientras se sabe también que los agonistas de β2-adrenoceptor proporcionan el alivio sintomático de pacientes que sufren de asma o COPD, otro componente de estos trastornos de las vías respiratorias, es decir, la inflamación a menudo necesita tratamiento separado. Típicamente esto puede implicar tratamiento con un glucocorticoide, respectivamente. Los glucocorticoides disponibles actualmente incluyen beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, ioteprednol, etiprednol, flunisolida.

La broncoconstricción y la inflamación están asociadas además con la producción aumentada del moco bronquial y posible taponamiento bronquial, que pueden tratarse con anticolinérgicos, tales como ipratropio, oxitropio, tiotropio, glicopirrolato y en particular, el enantiómero RR de glicopirrolato.

Los broncodilatadores (agonistas de β2-adrenoceptor y anticolinérgicos) son actualmente el sustento de la terapia sintomática. Los agonistas de β2-adrenoceptor de acción rápida y duradera tales como salbutamol, fenoterol, salmeterol, formoterol, son compuestos terapéuticos establecidos en la gestión de la COPD sintomática. De los fármacos antimuscarínicos de acción rápida, el ipratropio se usa ampliamente aunque los fármacos antimuscarínicos son bastante menos eficaces en el alivio de un ataque de asma que los agonistas de β2-adrenoceptor (Rodrigo y Rodrigo, Chest 2003; 123:1908-15) . Recientemente, el tiotropio, un anticolinérgico de acción duradera con una cierta preferencia por los receptores muscarínicos M3, se han introducido actualmente en todo el mundo (Hansel y Barnes, Drugs Today (Barc) 2002; 38:585-600, Koumis y Samuel, Clin Ther 2005; 27:377-92)... [Seguir leyendo]

1. La combinación de R, R-glicopirrolato, formoterol y un glucocorticoide seleccionado de budesonida y mometasona

o sus sales fisiológicamente aceptables para el uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

2. La combinación para el uso según la reivindicación 1, donde la enfermedad inflamatoria es una enfermedad

respiratoria seleccionada de asma o COPD, reumatismo o una enfermedad autoinmune seleccionada de artritis reumatoide, glomerulonefritis, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, lupus eritematoso sistémico

o soriasis.

3. El compuesto farmacéutico para el uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias que contiene R, R

glicopirrolato, formoterol y un glucocorticoide seleccionado de budesonida y mometasona o sus sales 10 fisiológicamente aceptables.

4. El compuesto farmacéutico para el uso según la reivindicación 3, caracterizado por que es un aerosol inhalable con o sin propulsor, o un polvo seco inhalable o una suspensión inhalable o una disolución inhalable.

5. El compuesto farmacéutico para el uso según la reivindicación 4, presentada en un inhalador.

6. El compuesto farmacéutico para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 3-5, caracterizado por que las

sustancias activas se presentan en combinación fija o libre para la administración simultánea, secuencial o separada junto con los excipientes, adjuntos y aditivos habituales, en una forma farmacéutica adecuada para aplicación inhalativa.