Combinación de anticolinérgicos e inhibidores de fosfodiesterasa tipo 4 para el tratamiento de enfermedades respiratorias.

Uso de una combinación de R, R-glicopirrolato tópico o de sus sales fisiológicamente aceptables con inhibidores de fosfodiesterasa (PDE) 4 seleccionados de un grupo que comprende rolipram,

roflumilast o sus sales fisiológicamente aceptables para la producción de un medicamento para el tratamiento del asma bronquial o de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) .

Combinación de anticolinérgicos e inhibidores de fosfodiesterasa tipo 4 para el tratamiento de enfermedades respiratorias La presente invención se refiere al uso de una combinación de un inhibidor de PDE 4 inhalado/oral combinado con broncodilatadores anticolinérgicos inhalados (antagonistas del receptor muscarínico) seleccionados entre rolipram o Roflumilast y R, R-glicopirrolato, para el tratamiento sintomático o profiláctico de enfermedades respiratorias, especialmente aquellas acompañadas de obstrucción o inflamación tales como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o el asma. Adicionalmente comprende la presentación de esta combinación en una formulación aplicada localmente (inhalada) y una aplicación en un dispositivo de inhalación por ejemplo en el Novolizer®.

El asma bronquial, que afecta a tanto como el 10% de los individuos de las naciones industrializadas, se caracteriza por broncoconstricción, inflamación crónica de las vías respiratorias, hiperreactividad de las vías respiratorias, y edema de la mucosa. El remodelado de las vías respiratorias y la neurotransmisión no colinérgica, no adrenérgica alterada pueden contribuir a una obstrucción irreversible de las vías respiratorias y a una reducción de la función pulmonar. El asma bronquial ha emergido como un problema de salud pública principal a lo largo de los últimos 20 años. Aunque los datos indican que las terapias para el asma actuales conducen a descensos limitados en las tasas de muerte, ésta continúa siendo un problema significativo de salud pública (Mannino et al., Surveill Summ 2002; 51:1-13) . Es todavía una de las causas importantes de hospitalización preventiva en todo el mundo y representa varios millones de días laborables perdidos. Junto con el incremento en la prevalencia del asma, los costes asociados con esta enfermedad también se han elevado espectacularmente.

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) también es muy común. Esta enfermedad se caracteriza por limitaciones progresivas de las vías respiratorias acompañadas por reacciones inflamatorias. A partir de una revisión de datos de todo el mundo, resulta evidente que el tabaco no es la única causa de la EPOC. El incremento de la edad en el mundo también constituye un cierto factor de riesgo. La prevalencia de la EPOC varía, puede estar entre 3% y 10% con una tendencia continuamente creciente. Aunque la EPOC es una causa importante de enfermedad y muerte, su reconocimiento como un problema de salud pública se ha desarrollado lentamente a pesar del aumento de la tasa de mortalidad para la EPOC y de la disminución de las tasas de muerte para la mayor parte de las enfermedades cardiovasculares (Hurd, Chest 2000; 117 (2 Supl) :1S-4S) . Adicionalmente, la EPOC confiere una carga económica sustancial a los individuos y a la sociedad.

Existe ahora una fuerte evidencia de que la inflamación de las vías respiratorias es un problema subyacente predominante en pacientes con asma. La patofisiología del asma implica una red intrincada de interacciones moleculares e intercelulares, aunque la contribución de cada factor individual es probablemente diferente de paciente a paciente dependiendo del entorno y del estímulo. Las mayor parte de los participantes en el desarrollo del fenotipo del asma incluyen estímulos desencadenantes tales como los propios alergenos, células tales como las células T, células epiteliales y mastocitos que producen una variedad de citoquinas incluyendo IL-5, GM-CSF, IL-3, IL-4 e IL-13 y quimioquinas tales como eotaxina, moléculas de adherencia, etc. Recientes avances en la comprensión de los mecanismos inflamatorios e inmunológicos del asma han indicado que se pueden prevenir muchas posibilidades terapéuticas potenciales o revertir anomalías que subyacen al asma.

En la actualidad, la farmacoterapia es el pilar principal del tratamiento del asma. Se encuentran disponibles agonistas de adrenoceptores β2 de corta y larga duración. Los agonistas de adrenoceptores β2 de corta duración se utilizan actualmente en base a la demanda para un rápido alivio de los síntomas. En los últimos años, los agonistas de adrenoceptores β2 inhalados de acción prolongada han tenido un papel creciente en el control del asma, concretamente en pacientes con un asma moderada a grave. Los fármacos antimuscarínicos son bastante menos eficaces en el alivio de un ataque de asma que los agonistas de adrenoceptores β2 (Rodrigo y Rodrigo, Chest 2002; 121:1977-87) . No obstante, con la introducción del nuevo anticolinérgico tiotropio, el uso de anticolinérgicos en las enfermedades respiratorias aumentará enormemente. Los glucocorticoides inhalados se han convertido en el pilar principal de la terapia en el asma crónica. Son el tratamiento clínicamente más eficaz disponible pero pueden producir graves efectos secundarios y, por otra parte, pueden ser ineficaces en los asmáticos resistentes a los corticosteroides.

En general, se conoce mucho menos acerca de la patogénesis de la EPOC que de la del asma. Estudios recientes han ampliado enormemente la comprensión de los mecanismos patogenénicos subyacentes a la EPOC. De este modo, existe el acuerdo de que la EPOC es también una enfermedad inflamatoria. Desde el presente punto de vista patogenénico, los granulocitos neutrófilos, los linfocitos CD8+ y los macrófagos con sus mediadores juegan probablemente papeles cruciales en la patogénesis de la EPOC.

El control actual está enfocado a la mejora de la función pulmonar de los pacientes que padecen EPOC. La primera etapa de este proceso es dejar de fumar. Existen evidencias de que la reducción o el cese del hábito de fumar pueden dar como resultado una mejora de algunos parámetros respiratorios. Los broncodilatadores (agonistas de adrenoceptores β2 y anticolinégicos) son ahora el pilar principal de la terapia sintomática: Los agonistas de adrenoceptores β2 de breve y de larga duración tales como el salbutamol, el fenoterol, el salmeterol, el formoterol son los agentes terapéuticos establecidos en el control de la EPOC sintomática. De los fármacos antimuscarínicos

de acción breve, el ipratropio es ampliamente utilizado. Recientemente, se ha introducido en todo el mundo el tiotropio, un anticolinérgico de acción prolongada con una cierta preferencia por los receptores muscarínicos M3 (Hansel y Barnes, Drugs Today (Barc) 2002; 38:585-600) . Los agentes anticolinérgicos pueden ser utilizados eficazmente también en el tratamiento de la EPOC en caballos. El ipratropio a una dosis de 2.400 μg/caballo es un broncodilatador eficaz en caballos con EPOC (Duvivier et al., Equine Vet J 1999: 31:20-4. Bavlv et al., Equine Vet J. 2002 Jan; 34 (1) :36-43) . En la actualidad, la terapia anti-inflamatoria de la EPOC no está resuelta. El uso de glucocorticoides sistémicos e inhalados para la EPOC ha aumentado apreciablemente a lo largo de los últimos 20 años. Han sido sometidos a ensayo sobre la premisa de que la interferencia con la inflamación en la EPOC debe alterar el curso de la enfermedad. Aunque los corticosteroides inhalados tiene beneficios demostrados en el control del asma, hasta hace poco su eficacia en la EPOC relacionada con el hábito de fumar, no asmática no estaba basada en la evidencia (Bonay et al., Drug Saf 2002; 25:57-71) . Los glucocorticoides inhalados tienen un impacto relativamente pequeño sobre los procesos inflamatorios que caracterizan la EPOC (Adcock y Chung, Curr Opin Investig Drugs 2002; 3:58-60) . Por lo tanto, están indicados si hay una respuesta broncodilatadora significativa o el paciente tiene una enfermedad más grave con exacerbaciones frecuentes (Alsaeedi et al., Am J Med 2002; 113:5965) .

La obstrucción del flujo de aire y la inflamación de las vías respiratorias son características del asma así como de la EPOC. Aunque en la inflamación de las vías respiratorias en el asma y la EPOC, respectivamente, participan diferentes tipos de células, ambas enfermedades son de naturaleza inflamatoria crónica asociada con infiltración y activación celular. Mientras el asma bronquial se caracteriza predominantemente por eosinófilos y linfocitos CD4, granulocitos neutrófilos, linfocitos CD8 y macrófagos parecen jugar un papel principal en la patogénesis de la EPOC. De este modo, las PDE que están implicadas en la relajación de la musculatura lisa y también se encuentran en eosinófilos así como en neutrófilos y otras células inflamatorias e inmunocompetentes constituyen probablemente un elemento esencial del progreso de ambas enfermedades. Muchos de los eventos y mecanismos implicados en la patogénesis de estas enfermedades son inhibidos por la activación de... [Seguir leyendo]

1. Uso de una combinación de R, R-glicopirrolato tópico o de sus sales fisiológicamente aceptables con inhibidores de fosfodiesterasa (PDE) 4 seleccionados de un grupo que comprende rolipram, roflumilast o sus sales fisiológicamente aceptables para la producción de un medicamento para el tratamiento del asma bronquial o de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) .

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el inhibidor de fosfodiesterasa (PDE) 4 es roflumilast o sus sales fisiológicamente aceptables.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el inhibidor de fosfodiesterasa (PDE) 4 es rolipram o sus sales fisiológicamente aceptables.

4. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la dosis diaria de R, R-glicopirrolato es de 5 a 500 μg, preferiblemente de 15 a 300 μg y la dosis diaria del inhibidor de PDE4 está entre 200 y 5.000 μg/día, preferiblemente de 500 a 2.000 μg/día.

5. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la dosis diaria de R, R-glicopirrolato es de a 100 μg y la dosis diaria del inhibidor de PDE4 está entre 200 y 5.000 μg/día, preferiblemente de 500 a 2.000 15 μg/día.

6. Procedimiento para la producción de un fármaco para su uso en el tratamiento del asma bronquial o la EPOC que contiene R, R-glicopirrolato o una de sus sales fisiológicamente aceptables y al menos un inhibidor de fosfodiesterasa (PDE) 4 seleccionado de un grupo que comprende rolipram, roflumilast o sus sales fisiológicamente aceptables, caracterizado porque las sustancias activas se presentan en una combinación fija o libre para la administración simultánea, sucesiva o separada junto con los excipientes, coadyuvantes, y aditivos habituales en una forma farmacéutica adecuada para la aplicación por inhalación.

7. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque las dos sustancias activas se encuentran disponibles en una dispersión con un tamaño de partícula adecuado cuando son inhaladas.

8. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque es un aerosol inhalable con o sin 25 propelente.

9. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque es un polvo seco inhalable.

10. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque es una suspensión o solución inhalable.