Combinación de anticolinérgicos y glucocorticoides para el tratamiento a largo plazo de asma y EPOC.

Uso de R,R-glicopirrolato o sus sales fisiológicamente aceptables con un glucocorticoide seleccionado del grupoque comprende budesonida,

fluticasona, mometasona, o sus sales fisiológicamente aceptables, para la producciónde un producto farmacéutico para el tratamiento del asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) enmamíferos.

Combinación de anticolinérgicos y glucocorticoides para el tratamiento a largo plazo de asma y EPOC

La presente invención describe el uso de una combinación de formulaciones medicinales inhaladas tópicamente que comprenden R, R-glicopirrolato y un componente de glucocorticosteroide seleccionado del grupo que comprende budenosida, fluticasona, mometasona o sus sales fisiológicamente aceptables, en el tratamiento sintomático y profiláctico de enfermedades del tracto respiratorio, especialmente con un componente obstructivo o inflamación subyacente, como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) . Además, comprende la presentación de esta combinación en formulaciones localmente aplicadas (inhaladas) y la aplicación en un dispositivo de inhalación, por ejemplo en el Novolizer®.

Unas de las enfermedades más importantes del tracto respiratorio son enfermedades obstructivas de las vías respiratorias como EPOC o asma. La prevalencia de la EPOC se incrementa mucho con la edad. El estudio Global Burden of Disease, llevado a cabo por el Banco Mundial y la Organización Mundial de la Salud, concluyó que la EPOC en todo el mundo incrementará de 1990 a 2020 su número de orden de mortalidad de orden 6 a orden 3, y su número de orden de años de vida ajustados a la discapacidad perdidos de orden 12 a orden 5 (Gulsvik, Monaldi Arch Chest Dis. Jun. 2001; 56 (3) : 261-4) . La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) está creciendo en todo el mundo y afecta a casi 16 millones de americanos, y más de 18.000 millones de dólares de EE. UU. se gastan anualmente en medicaciones, visitas médicas y hospitalizaciones. La EPOC se caracteriza por una obstrucción crónica de las vías respiratorias con agravamientos agudos episódicos, que dan como resultado morbidez y mortalidad incrementadas. Los pacientes hospitalizados con agravamientos tienen una tasa de mortalidad global de 3% a 4%, y hasta 24% de los pacientes que requieren cuidado en la unidad de cuidados intensivos muere (Blanchard, Clin Cornerstone. 2003; 5 (1) : 28-36) . Además, el asma bronquial sigue siendo una causa de mortalidad significativa a todas las edades (Sidebotham y Roche, Histopathology. ag. 2003; 43 (2) : 105-17) .

El asma bronquial provoca cambios histológicos característicos en la mucosa de las vías respiratorias que implican engrosamiento fibroso de la lámina reticular de la membrana basal epitelial, hipertrofia e hiperplasia de los músculos lisos, vascularidad mucosa incrementada y un infiltrado celular inflamatorio rico en eosinófilos (Sidebotham y Roche, Histopathology. Ag. 2003; 43 (2) : 105-17) . En la EPOC, la inflamación crónica conduce a un estrechamiento (parcialmente) fijo de las vías respiratorias pequeñas y una destrucción de la pared alveolar (enfisema) (Barnes, Annu Rev Med. 2003; 54:113-29. E pub 03 dic. 2001) . Así, ambas enfermedades comprenden un tipo de estrechamiento de las vías respiratorias pequeñas debido a la hipertrofia de los músculos lisos y además un tipo de proceso inflamatorio. Por lo tanto, el tratamiento de las enfermedades consiste por una parte en una medicación de alivio sintomático que dilata las vías respiratorias pequeñas y por otra parte en un tratamiento causal que controla el proceso de inflamación subyacente.

Los agentes anticolinérgicos (y los agonistas de adrenorreceptores β2) inhalados son el principal sostén en el tratamiento broncodilatador sintomático de la EPOC (GOLD Guideline, 2002) y el asma (GINA Guideline, 2002) . Y los glucocorticosteroides inhalados son la medicación preventiva (=controladora) más eficaz (Van Asperen, Med J Aust. 16 sep. 2002; 177 Supl: S64-6) . Sin embargo, no es posible un tratamiento causal con agentes anticolinérgicos, ni se espera un alivio sintomático rápido con los glucocorticosteroides.

Los agentes anticolinérgicos están ejemplificados por los alcaloides de belladona atropina y escopolamina, que inhiben la acción muscarínica de la acetilcolina sobre la estructura inervada por nervios colinérgicos posganglionares. Estos agentes inhiben típicamente la broncoconstricción mediante la relajación de los músculos lisos y provocan una broncodilatación considerable. Se sabe que los agentes anticolinérgicos ejercen efectos centrales que incluyen dilatación de las pupilas y estimulación y/o depresión del sistema nervioso central. Se han desarrollado nuevos productos farmacéuticos anticolinérgicos que tienen una capacidad limitada para atravesar la barrera sangre-cerebro, y por lo tanto tienen una capacidad limitada para producir efectos centrales. Ejemplos de estos agentes son los compuestos de amonio cuaternario metescopolamina, ipratropio, tiotropio y los enantiómeros de glicopirrolato.

El tratamiento antimuscarínico del asma y la EPOC tiene una historia relativamente larga que conduce a su uso actual como un fármaco broncodilatador eficaz para enfermedades pulmonares obstructivas. Sin embargo, las presentes formulaciones se limitan a oxitropio, ipratropio y el recientemente aprobado bromuro de tiotropio.

Los anticolinérgicos son agentes de primera elección para el tratamiento sintomático de pacientes con EPOC. En el agravamiento agudo de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, han resultado útiles broncodilatadores inhalados tales como bromuro de ipratropio (Hall et al.) . El tiotropio es un anticolinérgico inhalado de acción prolongada diseñado para el tratamiento broncodilatador una vez al día de la EPOC. El tiotropio es un antagonista selectivo de los subtipos de receptores muscarínicos M1 y M3 pulmonares, que produce una broncodilatación dependiente de la dosis de acción prolongada (24 horas) y una broncoprotección contra estímulos constrictivos, p. ej. metacolina, después de la inhalación de dosis simples. Las pruebas clínicas con tiotropio en pacientes con EPOC a lo largo de una duración de tratamiento máxima de un año han confirmado un efecto broncodilatador persistente del tiotropio en comparación con placebo e ipratropio, así como mejoras clínicas significativas en la función pulmonar, la hiperinflación, la tolerancia al ejercicio, el control de los síntomas y la calidad de vida. Por otra parte,

pruebas recientes indican que el tratamiento con tiotropio también reduce la frecuencia de agravamientos de EPOC y hospitalizaciones. Pruebas comparativas sugieren además que la potencia broncodilatadora del tiotropio puede ser superior a las de los tratamientos de EPOC disponibles. Además de una incidencia superior de boca seca, el perfil de efectos secundarios era comparable al del bromuro de ipratropio. En conclusión, los datos clínicos actuales sugieren que el tiotropio tiene el potencial de un tratamiento de primera línea para pacientes con EPOC (Beeh et al., Pneumologie. Sep. 2003; 57 (9) : 519-25) . Se ha mostrado que el fármaco mejora los parámetros espirométricos, la calidad de vida y el uso de recursos de asistencia sanitaria (Faulkner et al., Pharmacotherapy. Oct. 2003; 23 (10) : 1300-15) .

Los fármacos anticolinérgicos se han utilizado desde hace mucho en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y el asma (Joos, Monaldi Arch Chest Dis. Oct 2000; 55 (5) : 411-4) . Estudios clínicos con bromuro de tiotropio inhalado confirman que es un broncodilatador potente y de larga duración en la EPOC y el asma (Barnes et al., Life Sci. 1995; 56 (11-12) : 853-9) . Las opciones terapéuticas actuales para el asma grave aguda consisten en ipratropio y glucocorticosteroides en combinación con fármacos β2-selectivos (McFadden, Am J Respir Crit Care Med. 1 oct. 2003; 168 (7) : 740-59) . Según la última evidencia, los fines del tratamiento del asma del adulto se pueden resumir como un alivio de la obstrucción del flujo de aire mediante la administración de β-agonistas y anticolinérgicos inhalados, y una reducción de la inflamación de las vías respiratorias y una prevención de futuras recaídas utilizando una administración temprana de corticosteroides (Rodrigo, Curr Opin Allergy Clin Immunol. Jun. 2003; 3 (3) : 169-75) .

Los glucocorticosteroides inhalados son la terapia más eficaz para controlar los síntomas del asma crónica (Barnes, J Aerosol Med. Primavera 1996; 9 (1) : 131-41) . Estudios clínicos controlados aleatorizados confirman la eficacia de la intervención temprana con glucocorticosteroides inhalados en pacientes con asma persistente leve. El uso regular de glucocorticosteroides inhalados puede reducir el número de agravamientos y hospitalizaciones en pacientes de todas las edades y con todas las gravedades de enfermedad (Chapman, Clin Ther. 2003; 25 Supl. C:C2-C14) . Dentro de los glucocorticosteroides inhalados, la fluticasona está dotada de una potente actividad antiinflamatoria, debido a su alta afinidad para el receptor... [Seguir leyendo]

1. Uso de R, R-glicopirrolato o sus sales fisiológicamente aceptables con un glucocorticoide seleccionado del grupo que comprende budesonida, fluticasona, mometasona, o sus sales fisiológicamente aceptables, para la producción de un producto farmacéutico para el tratamiento del asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) en mamíferos.

2. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque el glucocorticoide es budesonida o una de sus sales fisiológicamente aceptables.

3. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque el glucocorticoide es fluticasona o una de sus sales fisiológicamente aceptables.

4. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque el glucocorticoide es mometasona o una de sus sales fisiológicamente aceptables.

5. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque los mamíferos son gatos, perros o caballos.

6. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la dosificación diaria para el R, R

glicopirrolato está entre 5 y 500 μg/día en un ser humano adulto, con la preferencia de 15 a 300 μg/día, y porque la 15 dosificación diaria de glucocorticoide está entre 100 y 1.600 μg/día, preferiblemente entre 200 y 400 μg/día.

7. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la dosificación diaria para el R, Rglicopirrolato está entre 5 y 100 μg/día en un ser humano adulto y porque la dosificación diaria de glucocorticoide está entre 100 y 1.600 μg/día, preferiblemente entre 200 y 400 μg/día.

8. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque las dos sustancias activas están disponibles en una 20 dispersión de tamaño de las partículas apropiado cuando se inhalan.

9. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque es un aerosol inhalable con o sin propelente.

10. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque es un polvo seco inhalable.

11. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque es una suspensión o solución inhalable.

12. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque los ingredientes activos se presentan en combinación fija o

libre para la administración simultánea, secuencial o separada junto con los excipientes, adyuvantes y aditivos habituales en una forma farmacéutica adecuada para la aplicación por inhalación.

13. Uso según las reivindicaciones 8-12, caracterizado porque los ingredientes activos se presentan en un inhalador.