Uso de (3S,2''R)-glicopirronio como medicamento.

Uso de una sal farmacéuticamente aceptable de (3S,2'R)-3-[(ciclopentilhidroxifenilacetil)oxi]-1,

1-dimetil-pirrolidinio para preparar un medicamento para el tratamiento de espasmos de la musculatura lisa del tracto gastrointestinal y para el tratamiento de enfermedades obstructivas de las vías respiratorias.

Uso de (3S, 2'R) -glicopirronio como medicamento La presente invención se refiere al uso de sales farmacéuticamente aceptables de (3S, 2'R) -glicopirronio como medicamento. Se denomina sal farmacéuticamente aceptable a la sal de un ácido farmacológicamente inocuo. Se han descrito en algunos casos como antiespasmódicos ésteres de aril-cicloalquil-hidroxiácidos con alcoholes

cíclicos, en los que está presente un nitrógeno cuaternario y que se describen con la fórmula general I

compuestos por un ácido hidroxicarboxílico en donde AR significa un anillo aromático y en donde R1 significa un anillo cicloalifático, y compuestos por un componente de alcohol, en donde el grupo hidroxilo se encuentra en un anillo de dimetilpirrolidinio (n = 1) o dimetilpiperidinio (n = 2) , en donde R2 = R3 significa un alquilo inferior, y en donde A significa un halogenuro. Si los dos radicales R2 y R3 son idénticos, los compuestos de la fórmula general I presentan dos centros de quiralidad. Uno de los centros está adscrito a la parte de ácido, y consiste en la posición marcada con 2', mientras que el segundo centro de quiralidad se encuentra en el sistema anular cíclico en la posición marcada con 3. Puesto que los compuestos con esta estructura tienen por lo tanto dos centros de quiralidad, son concebibles en principio cuatro estereoisómeros (3R, 2'R; 3S, 2'R; 3R, 2'S y 3S, 2'S) . Hasta la fecha no han sido aislados ni preparados por síntesis estereoisómeros puros de la fórmula general I, ni - lo que sirve de base al objeto de la presente invención - se han investigado farmacológicamente. El representante más importante de la fórmula general I, también utilizado terapéuticamente, es el bromuro de glicopirronio (AR = fenilo, R1 = ciclopentilo, R2 = R3 = metilo, n = 1, A = Br) . Con la denominación común internacional bromuro de glicopirronio se describe la mezcla racémica de diastereoisómeros en la que están contenidos los cuatro estereoisómeros.

Los artículos y patentes publicados hasta la fecha se refieren, o bien a la sustancia activa bromuro de glicopirronio que se presenta como mezcla de estereoisómeros (CAS 596-51-0) , con racematos del aminoéster terciario (CRN 131118-11-1) con la configuración eritro (RN 59677-73-5) y treo (RN 59677-70-2) , que sólo pueden ser considerados como precursores en la síntesis de los compuestos de la fórmula I, o bien a la mezcla de estereoisómeros del derivado de ciclohexilo análogo (R1 = ciclohexilo) de la fórmula general I (con n = 1) (RN 101564-29-8) . En los artículos de J. Chem. Soc. Perkin Trans 2, 1973, (14) , 1875-9, y J. Chem. Soc. Perkin Trans 2, 1973, (14) , 1963-6 se describen resultados del análisis de la estructura cristalina de los compuestos, presentes como mezcla de estereoisómeros, bromuro de glicopirronio y bromuro de hexapirronio. Los artículos de Oyo Yakuri, 1973, 7 (6) , 881-7; Oyo Yakuri, 1973, 7 (6) , 889-901, y Acta Anaesthesiol. Scand., 1978, 22 (4) 447-57, describen resultados de investigaciones farmacológicas con la mezcla de estereoisómeros del compuesto bromuro de glicopirronio o bien con los preparados combinados de esta sustancia con neostigmina y piridostigmina. Los artículos de Finn. Chem. Lett., 1975, (3-4) , 94-6 y FI 49713 describen la separación parcial de la mezcla de estereoisómeros por medio de una cristalización con ácido 5-nitroisoftálico y el análisis por NMR de los racematos con configuración treo o con configuración eritro, antes mencionados. En este caso los autores, partiendo de la mezcla de estereoisómeros (CRN 131118-11-1) , sólo han llegado a la separación de los diastereómeros en los dos racematos, pero no a la preparación de los compuestos enantioméricamente puros. Los artículos de Fresenius Z. Anal. Chem., 1981, 308 (5) , 413-27; Science, 1986, 1132-1135; J. Liq Chromatogr., 1990, vol. 13, nº 4, págs. 779-787; Acta Anaesthesiol. Scand., 1978, 22 (4) , 447-57, y la patente europea EP 128886 A2 describen resultados de estudios sobre el análisis cromatográfico de la mezcla de estereoisómeros del compuesto bromuro de glicopirronio o la preparación de las fases estacionarias utilizadas. En ninguna de las publicaciones indicadas se informa de una separación de enantiómeros o aislamiento de los estereoisómeros individuales de la fórmula general I. En todos los casos expuestos se llegó sólo a una separación mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) en la etapa de los diastereómeros. H. Fuder, M. Meincke, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1993, 347 (6) , 591-5, describen el bloqueo de receptores muscarínicos por el bromuro de glicopirronio en experimentos con preparados de órganos. En todos los ensayos descritos, el bromuro de glicopirronio utilizado fue una mezcla de distintos estereoisómeros; no estaban disponibles compuestos enantioméricamente puros individuales. La preparación del compuesto enantioméricamente puro de acuerdo con esta invención no es aún conocida en el estado de la técnica.

La acción farmacológica de los fármacos de fórmula general I se basa en su interacción con receptores muscarínicos de acetilcolina (receptores muscarínicos) . Se consideran, por tanto, antagonistas de colinoceptor-m, o bien parasimpatolíticos o -por su efecto relajante sobre la musculatura lisa -antiespasmódicos neurotróficos. Sus múltiples efectos incluyen los parasimpatolıticos: aceleración de la frecuencia cardíaca, reducción de la secreción de lágrimas, saliva y sudor, así como de las glándulas del tracto digestivo, relajación de la musculatura lisa de los bronquios, del tracto gastrointestinal, tracto biliar, útero y vejiga urinaria, dilatación de las pupilas y trastornos de la acomodación. Los antiespasmódicos cuaternarios, entre los que se cuentan los compuestos de acuerdo con la fórmula general I, no atraviesan la barrera hematoencefálica y por tanto no son activos sobre el sistema nervioso central. Dependiendo del uso, los efectos deseados e indeseados de los parasimpatolíticos son diferentes. Si se utilizan estas sustancias como antiespasmódicos, por ejemplo la secreción salivar reducida o la dilatación de la pupila son consideradas efectos secundarios.

Gracias a las investigaciones de los últimos años, se sabe que los receptores muscarínicos no tienen una estructura unitaria, sino que los efectos farmacológicos han de atribuirse a la interacción con al menos cuatro subtipos diferentes de receptores muscarínicos. Por una parte, éstos presentan una distinta distribución en diferentes órganos y, por otra parte, en muchas cascadas de señalización neuronales están implicados diferentes subtipos de receptores muscarínicos con diferentes funciones. Diferentes efectos o efectos secundarios pueden atribuirse a interacciones con los distintos subtipos de receptores, por lo que constituye un objetivo del desarrollo de fármacos antiespasmódicos modernos una especificidad de subtipo elevada. El bromuro de glicopirronio es una sustancia activa conocida desde hace tiempo, que no cumple con los requisitos de un agente terapéutico "moderno" de este tipo. No obstante, el bromuro de glicopirronio no es sólo un racemato, sino también una mezcla de diastereómeros, en la cual las proporciones de los isómeros individuales dentro del producto pueden incluso variar, dependiendo del procedimiento de obtención. Por lo tanto, en el caso de tales mezclas de sustancias activas isómeras se puede llegar a perfiles de subtipo fortuitos, con lo que se dificulta el empleo específico, y se provoca la aparición de efectos secundarios inesperados.

Cuando se separa en sus enantiómeros el racemato de un fármaco, a menudo el efecto farmacológico recae sólo en uno de los enantiómeros. A partir del Ejemplo 4, especialmente a partir de la gráfica de trazado logarítmico de la Figura 1, se puede observar que en el caso del glicopirronio todos los isómeros, en principio, pueden presentar afinidad hacia receptores. Sin embargo, los enantiómeros individuales muestran una clara diferencia en sus afinidades, y por otro lado también se producen manifiestas desviaciones en la especificidad hacia los subtipos M1 -M4, pudiendo ascender la diferencia en las afinidades a un factor de aproximadamente 1000, como máximo. Precisamente la elevada afinidad hacia el subtipo M3 de receptor junto con una afinidad relativamente baja hacia el subtipo M2 de receptor hace a los enantiómeros con afinidad preferida mayor (por ejemplo 1b y 1c en el Ejemplo 4) sustancias activas particularmente adecuados para la terapia de espasmos de la musculatura lisa del tracto gastrointestinal y el tracto urogenital, así como para el tratamiento de las enfermedades obstructivas del aparato respiratorio. Gracias a un perfil de subtipos particularmente favorable y la posibilidad de muy baja dosificación originada... [Seguir leyendo]