Bloqueadores del canal de sodio de pirazinoilguanidina rematada.

Un compuesto representado por la fórmula (1):**Fórmula**

en la que

X es hidrógeno,

halógeno, trifluorometilo, alquilo C1-C7 , fenilo no sustituido o sustituido con halógenos, alquHtio C1-C7, fenil-(alquil C,-C7)-tio, alquil-sulfonilo C,-C7, o fenil-(alquil C,-C7)-sulfonilo;

y es hidrógeno, hidroxilo, mercapto, a1coxi C1-C7, alquiltio Crel , halógeno, alquilo C1-C7, fenHo no sustituido osustituido con halógenos, o -N(R'¡';

R' es hidrógeno o alquilo C,-C7;

cada R' es, independientemente, _R7, -(CH')m-OR8, -(CH2)m-NR7RlO, -(CH,),(CHOR8)(CHOR8kCH,OR',-(CH,CH,O)m-R8

, -(CH,CH,O)m-CH,CH,NR7R 10, -(CH,kC(≥0)NR7R 10, -(CH,),-Zg-R7, -(CH')m-NR 10_CH,

(CHOR8)(CHOR'),-CH,OR8, -(CH,),-CO,R7

, o

R3 Y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno, un grupo representado por la fórmula (A), alquilo C,-C7,hidroxi-alquilo C,-C7, fenilo, fenil-(alquilo C,-C7), (halogenofenil)-(alquilo C,-C7), (alquilfenilalquilo) C,-C7, (alcoxifenilC,-C7)-(alquilo C,-C7), naftil-(alquilo C,-C7), o piridil-(alquilo C,-C7), con la condición de que al menos uno de R3 y R'es un grupo representado por la fórmula (A):

en la que

RL es, independientemente, _R7, -(CH,),-OR8, -0-(CH')m-OR8, _(CH,),-NR7R'O , _0_(CH')m_NR7R'O , -(CH,!,(CHOR8)(CHOR8),-CH,OR8, -0-(CH')m(CHOR8)(CHOR8),-CH,OR8, -(CH,CH,O)m-R8, -O-(CH,CH,O)m-R ,_( CH,CH,O )m-CH,CH,N R 7 R '0, -0-( CH,CH,O )m-C H,CH,N R 7 R 10, -( C H,),-C( ≥0 )NR 7 R 10, -0-( CH')m-C( ≥0 )NR 7 R 10, _(CH,),-(Z)g_R7, -0-(CH')m-(Z)g-R7, -(CH,),-NR ,o-CH,~CHOR8)(CHOR8),-CH,OR8, -O-(CH')m-NR 10_CH,(CHOR8)(CHOR8),-CH,OR8, -(CH,),-CO,R7, -O-(CH')m-CO,R , -OS03H, -O-glucurónido, -O-glucosa,

Bloqueadores del canal de sodio de pirazinoilguanidina rematada.

ANTECEDENTES DE LA INVENCiÓN

Campo de la invención la presente invención se refiere a bloqueadores de canales de sodio. la presente invención también incluye una variedad de procedimientos de tratamiento que usan estos bloqueadores de canales de sodio de la invención.

Descripción de los antecedentes las superficies mucosas en la interfase entre el entamo y el cuerpo han desarrollado una serie de "defensas innatas' , es decir, mecanismos de protección. Una fOfma principal de dicha defensa innata es la limpieza de estas superficies con líquido. Tipicamente, la cantidad de la capa de líquido sobre una superficie mucosa refleja el equilibrio entre la secreción epitelial de liquido que 21 menudo refleja la secreción de aniones (CI" y/o HC03·) acoplada con agua (y un contraión catiónico) , y la absorción epitelial de liquido, que a menudo refleja la absorción de Na+, acoplada con agua y contra·aniÓn (CI" yfo HC03") . Muchas enfermedades de las superficies mucosas son causadas por demasiado poco liquido protector sobre estas superficies mucosas, creado por un desequilibrio entre la secreción (demasiado poca) y la absorción (relativamente demasiada) . los procesos de transporte salino defectuosos que caracterizan estas disfunciones de las mucosas residen en la capa epitelial de la superfiCie mucosa.

Un procedimiento para reconstituir la capa de Ifquido protector sobre las superficies mucosas es "reequitibrar" el sistema mediante el bloqueo de canales de Na' y la absorción de liquido. la proteina epitelial que media la etapa limitante de la velocidad de la absorción de Na+ y líquida es el canal de Na~ epitelial (ENaC) . El ENaC está situado en la superficie apical del epitelio, es decir, la interfase de la superfiCie mucosa-entorno. Por lo tanto, para inhibir la absorción de Na· y líqUido mediada por el ENaC, se debe suministrar un bloqueador del ENaC de tipo amilorida (que bloquea desde el dominio extracelular del ENaC) en la superficie mucosa y, lo que es importante, se debe mantener en este sitio, para lograr la utilidad terapéutica. la presente invención describe enfermedades caracterizadas por demasiado poco liquidO sobre las superficies mucosas y bloqueadores de canales de sodio "tópicos· diseñados para presentar una potencia aumentada, absorción mucosa reducida, y disociación lenta ("desunión" o desprendimiento) del ENaC necesarios para la terapia de estas enfermedades.

La bronquitis crónica (BC) , incluyendo la forma genética leta! más común de la bronquitis crónica, la fibrosis qulstica (FO) , son enfermedades que reflejan el fracaso del cuerpo para eliminar el moco de forma normal de los pulmones, que finalmente produce infección crónica de las v/as respiratorias. En el pulmón normal, la defensa principal contra la infección crónica de las vias respiratorias intrapulm:onares (bronquitis crónica) es mediada por la eliminación continua del moco de las superficies de las vías respiratorias bronquiales. Esta función en la salud elimina eficazmente del pulmón toxinas y patógenos potencialmente nocivos. Datos recientes indican que el problema que lo inicia, es decir, el Wdefecto básico", tanto en la BC COIllO en la FQ es el fracaso de eliminación de moco de las superficies de las vlas respiratorias. El fracaso para el~minar el moco refleja un desequilibrio entre la cantidad de liquidO y la mucina en las superfiCies de las vías respiratorias. Este "liquido de la superficie de las vías respiratorias" (lSVR) esta compuesto principalmente de sal yagua en proporciones similares al plasma (es decir, isotónico) . Las macromoléculas de mucina se organizan en una ·capa ele moco~ bien definida que normalmente atrapa las bacterias inhaladas y es transportada fuera del pulmón por acción de los cilios que baten en una disolución de agua de baja viscosidad denominada "líquido periciliar" (PCl) . En la enfermedad hay un desequilibrio en las cantidades de moco como ASl sobre las superfiCies de las vias respiratoflas. Esto produce una reducción relativa del ASl, lo cual conduce a la concentración de moco, reducción en la actividad lubricante del pel, y un fracaso en la eliminación de moco por la actividad ciliar a la boca. la reducción de la eliminación mecánica de moco desde los pulmones conduce a la colonización bacteriana crónica del moco adherente a las superfiCies de las vías respiratorias. Es la rBlendón crónica de hadAriag, Al fracago dA lag sw, tanciag antimicrobianas tocalAS para matar las bacterias atrapadas en el moco en una base crónica, y las consi~luientes respuestas inflamatorias crónicas del cuerpo a este tipo de infección de superficie, lo que conduce a los síntomas de la BC y la FQ.

La población actualmente afectada en los EE.UU. es de 12.000.000 de pacientes con la forma adqUirida (principalmente por exposición al humo de cigarrillos) de bronquitis crónica y aproximadamente 30.000 pacientes con la tOffilS genética, la fibrosis Quística. Estan presentes aproximadamente el mismo numero de poblaciones en Europa. En Asia, hay poca FQ, pero la incidencia de la BC es alta, y como en el resto del mundo, está en aumento.

Actualmente hay una gran necesidad médica no satisfecha de productos que traten de forma específica la BC y la FO al nivel del defecto básico que causa estas enfermodades. Las terapias actuales para la bronquitis crónica y la fibrosis qulstica se centran en ellratamiento de los slnlomas y/o los efectos tardlos de esta enfermedad. Por lo tanto, para la bronquitis crónica se están desarrollando p-agonistas, esteroides inhalados, agentes anticolinérgicos, y leofilinas orales e inhibidores de fosfodiesterasa. Sin embargo, ninguno de estos fármacos trata de forma eficaz el problema fundamental del fracaso en la eliminación de moco del pulmón. Igualmente, en la fibrosis quistica, se usa el mismo espectro de agentes farmacológicos. Estas estrategias se han complementado mediante estrategias más recientes diseñadas para eliminar del pulmón con FO el AON rPulmo, yme-; Genentech) que ha sido depositado en el pulmón por neutrófilos que ha intentado matar inútilmente las bacterias que crecen en las masas de moco adherentes, y por el uso de antibióticos inhalados (-TOBl-) diseñados para aumentar los mecanismos mortlferos de los propios pulmones para liberar las placas de bacterias de moco adherente. Un principio general del cuerpo es que si la lesión que empieza no se trata, en este caso la retención de moc%bstrucción, las infecciones bacterianas se vuelven crónicas y cada vez más refractarias a la tempia antimicrobiana. Por lo tanto, un necesidad terapéutica principal no satisfecha para las enfermedades pulmonaroes tanto de BC como de FQ es un medio eficaz de rehidratar el moco de las vlas respiratorias (es decir, restaurar/expandir el volumen del LSVR) y promover su eliminación, con bacterias, del pulmón.

El documento US 3.313.813 se refiere a compuestos de (3-amino-5, 6-disustituido-pirazinoiIJguanidina que tienen propiedades diuréticas y natriuréticas. Estos compuElstos se describen como potenciadores selectivos de la excreción de iones sodio sin producir un aumento de la f!xcreción de iones potasio.

R.C. Boucher, en el documento de EE.UU. 6.264.975, describe el uso de bloqueadores de canales de sodio de tipo pirazionilgunidinas para hidratar superficies mucosas. Estos compuestos, tipificados por los diuréticos bien conocidos amilorida, benzamilo y fenamilo, son eficacHs. Sin embargo, estos compuestos tienen las desventajas significativas de que (1) no tienen relativamente potencia, lo que es importante porque la masa de fármaco que puede ser inhalada por el pulmón es limitada; (2) son absorbidos rápidamente, lo que limita la semivida del fármaco en la supemcíe mucosa; y (3) se pueden rlisociar libremente en el ENaC. L~ suma de estas desventajas representadas en estos diuréticos bien conocidos, produce compuestos con potencia y/o semivida eficaz insuficientes en las superficies mucosas para tener benMicio terapéutico para hidratar las superficies mucosas.

Claramente, lo que se necesita son fármacos que sean más eficaces en el restablecimiento de la eliminación de moco de los pulmones de los pacientos con BCIFO. El valor de estas nuevas terapias estará reflejada en las mejoras en la calidad y duración de vida de las poblaCiones tanto con BC como con FO.

Otras superfiCies mucosas en y sobre el cuerpo presentan diferencias sutiles en la fisiología normal de tos líquidos de superfiCie protectores sobre sus superficies, pero la fisiopatologia de la enfermedad refleja un tema común, es decir, demasiado poco liquido de superficie prolector. Por ejemplo, en la xeroslomia (boca seca) la cavidad oral está desprovista de liquido debido a un fallo... [Seguir leyendo]

, . Un compuesto representado por la fórmula (1) :

(1)

en la que X es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo C, ·C¡, fanilo no sustituido o sustituido con halógenos, alquiltio C, C?, fenil- (alquil C, ·C7) -tio, alquil-sulfonilo C, -C?, o fenil- (alquil C, -Cl}-sulfonilo;

y es hidrógeno, hidroxilo, mercapto, alcoxi C"C7, alquiltio Cl-CJ, halógeno, alquilo C1'C7, fenilo no sustituido o sustituido con halógenos, o -N (Rz) 2; R' es hidrógeno o alquilo C, ·C7;

R2

cada es, independientemente, .Rl, - (CH2) m-ORs, _ (CH2) m_NR7R'o, . (CH2) n{CHORSXCHOR8kCH~OR8,

RlO

. (CH2CH20) m·R8, . (CH2CH20) nrCH2CH~NR7R'0, . (CH2) , , ·C (=O) NRl , - (CH2kZg·R7, · (CH2) "..·NR' ·CH, 15 (CHOR8XCHOR8) , , -CH20R8, - (CH2) n-C02R , o R3 Y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno, un grupo representado por la fórmula (A) , alquilo C, ·C¡.

hidroxi·alquilo C, -Cl , fenilo, fenij. (é1lquilo C"C7) , (halogenofenil) - (alquilo C, ·C7) , (alquilfeniléllquilo) C, -Cl , (alcoxifenil C, -C7Halquilo C, -Cl) , naftil· (alquilo C, ·C7) , o piridil· (alquilo Cl-el) , con la condición de que al menos uno de R3 y R4 es un grupo representado por la fórmula (A) :

cada o es, independientemente, un número entero de Oa 10; cada p es un número entero de Oa 10;

con la condición de que la suma de o y ~ en cada cadena contigua es de 1 a 10; cada x es, independientemente, O, NR' , C ("'O) , CHOH, C (=N_R'O ) , CHNR7R' O , o representa un enlace sencillo; en el que cada R5 es, independientemente, Conector- (CHz) n-Remate, Conector- (CHdn (CHOR8) (CHOR8 ) , ¡-Remate, Conector- (CHzCHzO) m-CHz-Remate, Conector- (CH2CH20~m-CHzCHz-Remate, Conector- (CH2) n- (Z}g-Remate,

Conector- (CHzMZk (CHúm-Remate, Conector- (CHzIr NR' -CHz (CHOR8) (CHOR8) , ¡-Remate, Conector- (CH2) .,

(CHOR) mCHz-NR - (Z~-Remate, Conector- (CHz) oNR - (CHz) m (CHOR8) nCH2NR'3_{Z) g-Remate, Conector- (CHz) ¡¡f (Zk (CHl) m-Remate, Conector-NH-q=O) -NH- (CH2) m-Remate, conector-~CH~) m-C ("'0) NRI3_ (CHl) m-C ("'0) NR'0R\ , Conector- (CH2) m-Q=0) NR13- (CHz) ", -Remate, Conector- (CH1) m-C (=O) NR 'R', Conector- (CHl) n- (Z) g- (CH1) m- (Z) gRemate, Conector-l.¡¡- (CH2) m-Het- (CH21", -Remate;

cada Conector es, independientemente, -0-, - (CHl ) n-, -O~CHz) m-, _NR'3_C{=O) _NR13, -NR'l_C (=0}- (CH1) m-, -q=O) NR' 3_ (CH 2) "" - (CH1) n-Zg- (CH1) n, _So, -SO-, -S02-, -SOzNR -, -SOzNR'o-, o -Het-; cada Remate es, independientemente, tiazolidinadiona, oxazolidínadionaheteroarH_C (=O) NR\3R' 3 , heteroaril-W,

-CN, _O_C\"'S) NR'JR'J, _~R13, -CR\o (ZgR13) (ZgR'J¡, -C (=O) OAr, -C (=O) NR 3Ar, imidazolina, letrazol, tetrazolamida, -SOzNHR' , -SOzNH-C (R\ R'3) - (Z) g_R'3, un amino-azúcar u oligosacarido cíclico,

, 0

cada Ar es, independientemente, fenllo, fenilo sustituido con halógenos, en el que los sustituyentes del fenilo sustituido con halógenos son 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en OH,

OCH3, NR ' 3R13, CI, F, y CH) , o heleroarilo; cada W es independientemente tiazolidinadiona, oxazondinadiona, heteroaril-C (=O) NR'3R13, -CN, _0_C (=S) NR'3R\3, _lgR'J, _CR'O (ZgR'3) (ZgR'J) , -C (=O) OAr, -C (=O) NR13Ar, imidazolina, tetrazol, tetrazolamida, -SOzNHR13, -S02NHC (R'3R'3) _ (Z) g_R\3, un azúcar u oligosacárído ciclico, un amino-azúcar u oligosacarido ciclico,

cada R6 es, independientemente, _RT, _OR7.OR1t, _N{R"7) 2, -{CHú m-OR8, -O-1CH2) ", OR8l -{CHz) n-NRTR\o, -O-{CH2) ", NR7R'o, -{CHún (CHOR8) {CHOR8) n-CHzOR8b -O- (CH, ) m{CHOR8) (CHORI, ::-CH20R , - (CH, CH20Jm-R8, -O

R1

{CH2CHzO) ", -R8, - (CH2CH20) ", -CH2CH2NR1R' , -O- (CH2CH20) ", -CHzCHzNR R10, - (CH1Jr, -C (=O) NR7, -O- (CH2) ", 30 C{=O) NR7R' O , _ (CH¡) n_ (Z }¡, _RT, -O- (CH2) , , ., - (Zlv-R7, - (CH2) ., -NR'0CH2 (CHOR8) (CHOR8~, _CH20R8, _0- (CH2) "._NR10_ CHiCHOR8) (CHOR ) , ¡-CH20R8, - (CH2ln-C01R1, -0- (CH 2) m-COl R1, -OS03H, -O-glucurónido, -O-glucosa,

o R'

- (CHV. c¡..R'

en la que cuando dos R6 son _OR'1 y están localizados adyacentes entre si en un anillo de fenilo, los restos alquilo de los dos RS pueden estar unidos entre si para formar un grupo metilendioxi;

cada Res" independientemente, hidrógeno alquilo C, ·G7, fenBo, o fenilo sustituido con halógenos; cada R8 es, independientemente, hidrógeno, alquilo CI-Cl, -C (=O) -R ", glucurónido, 2-tetrahidropiranilo, o

.

•

cada R9 es, independientemente, -C02R's, -CON{R'3h• ;-S02CH2R'\ o _C (=O) R13; cada R'o es, independientemente, -H, -S02CH3. _C01Ru , -C (=0i:NR JRll , _C~=O) R13, o - (CH2) ", - (CHOH) , , -CH20H:

cada Z es, independientemente, CHOH, C{=O) , - (CH2) n-, CHNR 3R13, C=NR' , o NR13; cada Rll as. independientemente, alquilo e, -e7; cada R'2 es independientemente, -SOzCHs, _C02R13 , _C: (=O) NR13R13i _C~=O) R13, o -CHr (CHOHkCH20H;

RtO

cada R'3 es, independientemente, hidrógeno, R7, , - (CHdm-NR 3R' , _ (CH2) ", _N'R13R' 3R13, - (CH2) m-{CHOR6) m (CH2) mNR13R13, - (CH2) m-NRIOR10, - (CH2) m- (CHOR\, , - (CHúmN+R13R13R'3, 10

- (CHv.. - ( }--V

N-V

- (CHv.. -<:-) V

o

- (CH».;;-Nl' \ N-Y ·

\, -, -1/

con la condición de que NR13R'3 puede estar unido consigo mismo para formar un anillo que comprende uno de los siguientes:

í\

-N NR"

'-~

o cada He! es independientemente, _NR 13 , _So, -SO-, o -SOr; -0-, -S02NR\3, -NHS02-, _NR13CO_, o -CONR13_; cada 9 es, independientemente, un numero enero de 1 a 6; cada m es, independientemente, un numero entero de 1 a 7; cada n es, independientemente, un numero entero de O , 8 7; cada Q es, independientemente, C_R5, C_R6, o un átomo de nitrógeno, en el que como máximo tres Q en un anillo son átomos de nitrógeno; cada Ves, independientemente, _ (CHún_NR7R10, - (CHz) m_NR7R7, _ (CH2) m-N'R"R"Rll, -\CH2) n- (CHOR8) m- (CH2) m NR7Rlo, _ (CH2) ., -NR10R10 , -{CH2) n- (CHOR8) m-{CH2) mNRIR7, - (CHÚm- (CHOR8) m- (CH2) mN·R' R11 R1\ con la condición de que cuando V está unido directamente a un átomo de nitrógeno, entonces V también puede ser,

R10

independientemente, R7, o (R" ) 2; con la condición de que, cuando cualesquiera dos grupos -CH20R8 están localizados 1, 2-o 1, 3-uno con respecto a otro, los grupos Re pueden estar unidos para formar un ciclo de 1, 3-dioxano o 1 , 3-dioxolano mono Odisustituido;

o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable, e incluidos todos los enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas racemicas de los mismos.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y es -NH2.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R2 es hidrógeno.

4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R' es hidrógeno.

5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que X es cloro.

6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que R3 es hidrógeno.

7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que cada Rl es hidrógeno.

8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que o es 4.

9. El compuesto de la reivindicación 8, en el que p es O.

10. El compuesto de la reivindicación 9, en el que x representa un enlace sencillo.

11. El compuesto de la reivindicación 10, en el que cada R6 es hidrógeno.

12. El compuesto de la reivindicación 11 , en el que como máximo 1 Q es un átomo de nitrógeno.

13. El compuesto de la reivindicación 12, en el que ningun Q es un átomo de nitrógeno.

14. El compuesto de la reivindicación 13, en el que R5 es Conector- (CHz) , , -Remate.

15. El compuesto de la reivindicación 14, en el que Conector es -0-y Remate es tiazolidinadiona.

16. El compuesto de la reivindicación 15, que está representado por [a fórmula:

17. El compuesto de la reivindicación 14, en el Que Conector es -0-y Remate es tetrazol.

18. El compuesto de la reivindicación 17, que está representado por la fórmula:

El compuesto de la reivindicación 14, en el que Conector es -0-y Remate es N, N-dimetilsulfonamida.

20. El compuesto de la reivindicación 19, que está representado por la fórmula:

21. El compuesto de la reivindicación 19, Que está representado por la fórmula:

22. El compuesto de la reivindicación 14, en el que Conector es -0-y Remate es $ulfonamida.

23. El compuesto de la reivindicación 22, que está representado por la fórmula:

24. El compuesto de la reivindicación 14, en el que Conector es -0-y Remate es oxazolidinadiona.

25. El compuesto de la reivindicación 24, que está representado por la fórmula:

O}-~H

O NH ~~O

CIy'N0N~~~

..Jl Á .. " "

Hz'" N WH,

26. El compuesto de la reivindicación 14, en el que Conector es -0-y Remate es _C (=O) N.R10Ar.

27. El compuesto de la reivindicación 26, que está representado por la fórmula:

28. El compuesto de la reivindicación 26, que está representado por la fórmula:

29. El compuesto de la reivindicación 26, que está representado por la fórmula:

30. El compuesto de la reivindicación 26, que está representado por la fórmula:

l:1li,

a o ~ o N~

:x"r':JC, .~oJ, .) .) l)

H, N NJl. H H" NH,

El compuesto de la ,

. reivindicación 26. que es!'a representado por la fórmula:

El compuesto de la ..

32. relvlIldicación 26, que está re presentado por la fórmula"

a o NO ~Of"'l¡

) (JNAN"", -: I NA)

H

H, N NÁ ._ " "

NO, 10

33. El compuesto de I a reIVIndicación, . 26, que está representado por la fórmula:

C1 ONU OHN

) C0NAN""'-~O....) lN.Á)

emeJ

H, N N~H H ~ H

El compuesto de la .. eomp , en el QU e

34. reivindicación 14

uesto de la re" . d" , que está ere oneelor es -v-y Rema e es Imidazol .

Ivtn Icación 34 1'"\ t

presentad .

35. El o por la fórmula"

Cly, N:C Á, HC1 , ?yO "r~

.Jl ~ o ~ N-~ ~¡ ('

"2N N'" NH, " 20

36. Eleompuesta de I .. , en e-I Que eoneclor es -O• y Remate es

a reIVIndicación 14 .

clano.

El compuesto de la reivindicación 36, que está representado por la fórmula:

38. El compuesto de la reivindicación 14, en el que el Conector es _S02NH_CR7R10.lg_R7.

39. El compuesto de la reivindicación 38 que está representado por la fórmula:

40. El compuesto de la reivindicación 13, en el que R~ es Conector- (CHz) n{CHOR8) (CHOR8) n-Remate. 41 El compuesto de la reivindicación 13, en el Que RO, es Conector- (CH2CH20) moCH2"Remate.

42. El compuesto de la reivindicación 13, en el Que R!> es Coneclor- (CH2CH20) m-CH2CHr Remate.

El compuesto de la reivindicación 13, en el que R!> es Coneclor- (CH2) n- (Z}g.Remale. 20 44. El compuesto de la reivindicación 13, en el que R" es Coneclor- (CH2) n (Z) g- (CH2) m-Remate.

45. El compuesto de la reivindicación 13, en el que R5 es Conector- (CH2ln-NR10-CH2 (CHOR8) (CHOR8) , , -Remote.

46.

Remate,

(Z) g-Remate.

El compuesto de la reivindicación 13, en el que R5 es Conector- (CH2}m- (Z) g- (CH2) m-Remate.

49. El compuesto de la reivindicación 13, en el que R5 es Conector-NH-C (=O}-NH- (CH2) m-Remale. R5

50. El compuesto de la reivindicación 13, en el que es Conector- (CH2) m-C (=O) NR10- (CHz) m-C (=O) NR10RIO. 51 El compuesto de la reivindicación 13, en el que R5es Conector- (CHd., . C ("'O) NR1º- (CHz) ", -Remate. 40 52. El compuesto de la reivindicación 13, en el que R5 es Conector- (CH2) m-C (=O) NRI1 RI1 .

53. El compuesto de la reivindicación 13, en el que R5 es Conector- (CH2) , , -{Z) g- (CH2}m- (Z) g-Remate.

54. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R5es Conector- (CHú, , -Remate.

El compuesto de la reivindicación 1, en el que Res Conector- (CH2) ., (CHOR8XCHOR8) ., -Remate.

56. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R5 es Conector- (CH2CH20) m-CHz-Remate.

57. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 es Conector- (CH2CH20) m-CH2CHZ-Remate.

58. El compuesto de la reivindicación 1, en el que RS es Conector- (CHÚn- (Z) g-Remate.

S

59. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Res Conector- (CHú, , (Z) g" (CH2) m-Remate.

60. El compuesto de la reivindicación 1, en el que RS es Coneclor- (CHú, , ·NRlO·CH2 (CHOR8) (CHORs) n-Remate.

61. El compuesto de la reivindicación 1, en el que RS es Conector-{CH2) , , - (CHOR8) mCHz-NR10- (Zk Remate.

El compuesto de la reivindicación 1, en el que RSes Conector- (CHú"NR10_ (CH.) m (CHOR8) ., CH2NR10. (Z) g-Remate.

63. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R5es Coneclor- (CHz) m.. (Z) g- (CHzhn-Remate.

64. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R5 es Conector-NH-C (=O}-NH- (CHz) m-Remate. R5

65. El compuesto de la reivindicación 1, en el que es Conector- (CHz) m·C (=O) NR'O- (CHz) ...... C (:O) NR10RIO,

66. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R5 es Conector- (CH2) m-C (=O) NRlo. (CHz) ", -Remate. R11

67. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R5 es Conector-{CHz) mC (=O) NR11 .

68. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R5 es Conector- (CHz) n- (Z) g- (CH2) m- (Z) g-Remate.

69. El compuesto de la reivindicación 1, en el que x es un enlace sencitto.

70. El compu8510 de la reivindiCilt:ión 1, en el Que el heleroarilo es un piridiJo, pirdzilo, tinazilo, furilo, furfurilo, tienilo, lelrazilo, liazolidinadionilo e imidazoilo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, quinolilo, ¡ndoUlo, adenUo, pirazolilo, tiazoli!o, isoxazolilo, indolilo, bencimidazolilo, purinilo, quinolinilo, isoQuinoliniJo, piridazilo, pirimidilo, pirazilo, 1, 2, 3-triazilo, 1, 2, 4-toazilo, 1, 3, 5· triazila, cinolilc" ftalazilo, quinazolilo, quinoxalilo °pterdilo.

. El compuesto de la reivindicación 1, en el que la suma de °y p es de 2 a 6.

72. El compuesto de la reivindicación 1, que e, stá en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.

73. Una composición, que comprende:

el compuesto de la reivindicación 1; Y un agonista del receptor P2Y2.

74. Una composición, Que comprende:

el compuesto de la reivindicación 1; Y un broncodilatador.

75. Una composición farmacéutica, que comprende el compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

76. Un compuesto de la reivindicación 1, para administrar en una superficie mucosa de un sujeto, para usar para promover la hidratación de superficies mucosas.

77. Un compuesto de la reivindicación 1, para administrar en una superficie mucosa de un sujeto Que lo

necesite, para usar para restaurar las defensas de las mucosas.

78. Un compuesto de la reivindicación 1, para administrar a un sujeto que lo necesite, para usar para tratar la bronquitis crónica.

79. Un compuesto de la reivindicación 1, para administrar a un sujeto que lo necesite, para usar para tratar la fibrosis qulstica.

80. Un compuesto de la reivindicación 1, para administrar <;1 un sujeto que lo necesite, para usar para tratar la sinusitis.

81. Un compuesto de la reivindicación 1, para administrar en ellracto vaginal de un sujeto Que lo necesite, para usar para tratar la sequedad vagina!.

82. Un compuesto de la reivindicación 1, para administrar en el ojo· de un sujeto que lo necesite, para usar para tratar el ojo seco.

83. Un compuesto de la reivindicación 1, para administrar en el ojo de un sujeto, para promover la hidratación ocular.

84. Un compuesto de la reivindicación 1, para administrar en el ojo de un sujeto, para usar para promover la hidratación de ta córnea.

85. Un compuesto de la reivindicación 1, para administrar en una superficie mucosa de un sujeto. para usar para promover la eliminación de moco en las superficies mucosas.

86. Un compuesto de la reivindicación 1, para administrar a un sujeto que lo necesite, para usar para tratar la enfermedad de Sjorgen.

87. Un compuesto de la reivindicación 1, para administrar a un sujeto que 10 necesite, para usar para tratar el síndrome de obstrucción intestinal distal.

88. Un compuesto de la reivindicación 1, para administrar en la piel de un sujeto que lo necesite, para usar para tratar la piel seca.

89. Un compuesto de la reivindicación 1, para administrar a un sujeto que lo necesite, para usar para tratar la esofagitis.

90. Un compuesto de la reivindicación 1, para administrar en la boca de un sujeto Que lo necesite, para usar para tratar la boca seca (xerostomia) .

91. Un compuesto de la reivindicación 1, p.ara administrar en las fosas nasales de un sujeto que lo necesite, para usar para tratar ta deshidratación nasal.

92. El compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 91 , en el que la deshidratación nasal se produce por la administración de oxígeno seco al sujeto.

93. Un compuesto de la reivindicación 1, para administrar a un sujeto con respirador, para usar para prevenir la neumonia inducida por el respirador.

94. Un compuesto de la reivindicación 1, para administrar a un sujeto que lo necesite, para usar para tratar el asma.

95. Un compuesto de la reivindicación 1, para administrar a un sujeto que lo necesite, para usar para tratar la disquinesia ciliar primaria.

96. Un compuesto de la reivindicación 1, para administrar a un sujeto Que lo necesite, para usar para tratar la otitis media.

97. Un compuesto de la reivindicación 1, para administrar a un sujeto que lo necesite, para usar para inducir el esputo destinado al diagnóstico.

98. Un compuesto de la reivindicadón 1, pata administrar a un sujeto que lo necesite, para usar para tratar la enfermedad pulmonar obslructiva crónica.

99. Un compuesto de la reivindicación 1, para administrar a un sujeto que lo necesite, para usar pata tratar el enfisema.

100. Un compuesto de la reivindicación 1, para administrar a un sujeto que lo necesite, para usar para tratar la neumonía.

101. Un compuesto de la reivindicación 1, para administrar a un sujeto que lo necesite, para usar para tratar el estreñimiento.

102. El compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 101, en el que la composición es una composición oral. un supositorio o un enema.

103. Un compuesto de la reivindicación 1, para administrar a un sujeto que lo necesite, para usar para tratar la diverticulitis crónica.

104. Un compuesto de la reivindicación 1, para administrar a un sujeto que lo necesite, para usar para tratar la rinosinusitis.

105. Un compuesto de la reivindicación 1, para administrar a un sujeto que lo necesite, para usar para tratar la hipertensión.

106. Un compuesto de la reivindicación 1, para preparar una composiCión farmaceutica para administrar a un sujeto que lo necesite para usar para reducir la presión arterial.

107. Un compuesto de la reivindicación 1, para administrar a un sujeto que lo necesite, para usar para tratar el edema.

108. Un compuesto de la reivindicación 1, para administrar a un sujeto que lo necesite, para usar para promover la diuresis.

109. Un compuesto de la reivindicación 1, para administrar a un sUjeto que lo necesite, para usar para promover la natriuresis.

110. Un compuesto de la reivindicación 1, para administrar a un sujeto que lo necesite, para usar para promover la saluresis.