Bloqueantes poli-aromáticos de los canales de sodio.

Un compuesto de fórmula (II)**Fórmula**

en la que A1 está representada por la fórmula:

**Fórmula**

y en la que

cada Q es, independientemente, C-H, C-R5, o C-R6, con la condición de que al menos un Q sea C-R5; cada R5 es, independientemente, OH, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10- CH2(CHOR8)(CHOR8)nCH2OR8, Link-(CH2)n-CAP, Link-(CH2)n-(Z)g-CAP, o Link-(CH2)n(Z)g-(CH2)m-CAP; cada R6 es, independientemente, R5, -R7, -OR11, -N(R7)2, -(CH2)m-OR8, -O-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m- NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -O- (CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(≥O)nR7R10, -O-(CH2)m- C(≥O)nR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10- CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, -O-(CH2)m-CO2R7, -OSO3H, -O-glucurónido, -O-glucosa,

Bloqueantes poli-aromáticos de los canales de sodio CONTINUACIÓN DE LOS DATOS DE SOLICITUD

Esta solicitud reivindica prioridad a la solicitud provisional de Estados Unidos Nº de serie 61/031.466 presentada el 26 de febrero de 2008.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Campo de la invención La presente invención se refiere a bloqueantes de los canales de sodio. La presente invención también incluye una 15 variedad de métodos de tratamiento que usan estos bloqueantes de los canales de sodio de la invención.

Descripción de los antecedentes Las superficies de la mucosa en la interfaz entre el entorno y el cuerpo han desarrollado una serie de "defensas innatas", es decir, mecanismos de protección. Una forma principal de dichas defensas innatas es limpiar estas superficies con líquido. Normalmente, la cantidad de la capa líquida sobre la superficie de la mucosa refleja el equilibrio entre la secreción de líquido epitelial, que con frecuencia refleja la secreción de aniones (Cl-y/o HCO3-) junto con agua (y un contraión catiónico) , y la absorción de líquido epitelial, que con frecuencia refleja la absorción de Na+ (junto con agua y un contraanión (Cl-y/o HCO3-) . Muchas enfermedades de las superficies de la mucosa son provocadas por un líquido demasiado poco protector sobre esas mucosas, generado por un desequilibrio entre la secreción (demasiado escasa) y la absorción (relativamente elevada) . Los procesos defectuosos del transporte salino que caracterizan estas disfunciones de la mucosa se encuentran en la capa epitelial de la superficie de la mucosa.

Un enfoque para restablecer la capa de líquido protectora sobre las superficies de la mucosa es "reequilibrar" el sistema bloqueando los canales de Na+ y la absorción de líquido. La proteína epitelial que media la etapa limitante de la velocidad de absorción de Na+ y de líquido es el canal de Na+ epitelial (ENaC) . El ENaC está situado en la superficie apical del epitelio, es decir, en la interfaz superficie de la mucosa-entorno. Por tanto, para inhibir los ENaC mediados por la absorción de Na+ y de líquido, se debe suministrar un bloqueante de ENaC de tipo amilorida (que bloquea desde el dominio extracelular de los ENaC) en la superficie de la mucosa y, lo más importante, se debe mantener en este sitio, para conseguir una utilidad terapéutica. La presente invención describe enfermedades caracterizadas por demasiado poco líquido sobre las superficies de la mucosa y bloqueantes de los canales de sodio "tópicos" diseñados para presentar una mayor potencia, una menor absorción de la mucosa, y una disociación lenta ("desunión" o separación) de los ENaC necesarios para el tratamiento de estas enfermedades.

Las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas se caracterizan por la deshidratación de las superficies de las vías respiratorias y la retención de secreciones mucosas en los pulmones. Ejemplos de dichas enfermedades incluyen fibrosis quística, bronquitis crónica, y discinesia ciliar primaria o secundaria. Dichas enfermedades afectan aproximadamente a 15 millones de pacientes en Estados Unidos, y son la sexta causa de muerte. Otras 45 enfermedades pulmonares o de las vías respiratorias caracterizadas por la acumulación de secreciones retenidas de moco incluyen la sinusitis (una inflamación de los senos paranasales asociada a infección respiratoria superior) y la neumonía.

La bronquitis crónica (BC) , que incluye la forma genética letal más común de la bronquitis crónica, la fibrosis quística 50 (FQ) , son enfermedades que reflejan la incapacidad del cuerpo para eliminar la mucosidad, normalmente, de los pulmones, que en última instancia produce la infección crónica de las vías respiratorias. En el pulmón normal, la defensa principal contra la infección crónica de las vías respiratorias intrapulmonares (bronquitis crónica) está mediada por la eliminación continua de la mucosidad de las superficies de las vías respiratorias bronquiales. Esta función en sujetos sanos elimina eficazmente del pulmón toxinas y patógenos potencialmente nocivos. Datos 55 recientes indican que el problema inicial, es decir, el "defecto básico", tanto en BC como en FQ es la incapacidad a la hora de eliminar la mucosidad de las superficies de las vías respiratorias. La incapacidad a la hora de eliminar la mucosidad se refleja en un desequilibrio entre la cantidad de líquido y de mucina en las superficies de las vías respiratorias. Este "líquido de la superficie de las vías respiratorias" (LSVR) está constituido principalmente de sales y agua en proporciones similares al plasma (es decir, isotónico) . Las macromoléculas de mucina se organizan en

una "capa de mucosidad" bien definida que normalmente atrapa las bacterias inhaladas y es transportada fuera del pulmón mediante la acción de los cilios que se agitan en una solución acuosa de baja viscosidad denominada "líquido periciliar" (LPC) . En estado patológico, existe un desequilibrio en las cantidades de mucosidad en forma de LSVR sobre las superficies de las vías respiratorias. Esto produce una reducción relativa en el LSVR que da lugar a 5 la concentración de mucosidad, la reducción en la actividad lubricante del LPC, y la incapacidad a la hora de eliminar la mucosidad mediante la actividad ciliar hacia la boca. La reducción en la eliminación mecánica de la mucosidad procedente de los pulmones da lugar a la colonización bacteriana crónica de la mucosidad adherida a las superficies de las vías respiratorias. Esta retención crónica de las bacterias, la incapacidad de las sustancias antimicrobianas locales para matar las bacterias atrapadas en la mucosidad de forma crónica, y la posterior respuesta inflamatoria crónica del cuerpo a este tipo de infección superficial son las que dan lugar a los síndromes de BC y FQ.

La población afectada actualmente en Estados Unidos es de 12.000.000 de pacientes con la forma adquirida (principalmente por exposición al humo del tabaco) de bronquitis crónica y aproximadamente 30.000 pacientes con la forma genética, la fibrosis quística. En Europa se dan números aproximadamente iguales de ambas poblaciones.

En Asia hay poca FQ, pero la incidencia de la BC es alta y, al igual que en el resto del mundo, va en aumento.

Actualmente existe una gran necesidad médica no satisfecha de productos que traten específicamente la BC y la FQ a nivel del defecto básico que provoca estas enfermedades. Los tratamientos actuales para la bronquitis crónica y la fibrosis quística se centran en el tratamiento de los síntomas y/o de los efectos tardíos de estas enfermedades. Así, 20 para la bronquitis crónica, están en desarrollo β-agonistas, esteroides inhalados, agentes anticolinérgicos, y teofilinas orales e inhibidores de la fosfodiesterasa. No obstante, ninguno de estos fármacos trata eficazmente el problema fundamental de la incapacidad a la hora de eliminar la mucosidad del pulmón. De forma similar, en la fibrosis quística, se usa el mismo espectro de agentes farmacológicos. Estas estrategias se han complementado con estrategias más recientes diseñadas para eliminar la FQ pulmonar del ADN ("Pulmozyme"; Genentech) que se ha 25 depositado en el pulmón por medio de neutrófilos que han intentado inútilmente matar las bacterias que crecen en las masas de mucosidad adherente y mediante el uso de antibióticos inhalados ("TOBI") diseñados para aumentar los mecanismos de defensa de los propios pulmones para deshacerse de las placas de mucosidad adherente de bacterias. Un principio general del cuerpo es que si la lesión iniciadora no se trata, en este caso la retención/obstrucción de mucosidad, las infecciones bacterianas se convierten en crónicas y cada vez más refractarias al tratamiento antimicrobiano. Así, una necesidad terapéutica importante no satisfecha para las enfermedades pulmonares BC y FQ es un medio eficaz de rehidratar la mucosidad de las vías respiratorias (es decir, restaurar/expandir el volumen del LSVR) y promover su eliminación, con las bacterias, del pulmón.

R.C. Boucher, en la patente de Estados Unidos 6.264.975 describe el uso de bloqueantes de los canales de sodio de pirazinoilguanidina para la hidratación de las superficies de la mucosa. Estos compuestos, caracterizados por los diuréticos bien conocidos amilorida, benzamilo, y fenamilo, son eficaces. No obstante, estos compuestos adolecen de las desventajas significativas de que son (1) relativamente poco potentes, que es importante debido a que la masa de fármaco que se puede inhalar en el pulmón es limitada; (2) se absorben rápidamente, lo que limita la semivida del fármaco sobre la superficie de la mucosa; y (3) se pueden disociar libremente en los ENaC. La suma de estas desventajas materializada en estos diuréticos muy conocidos... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (II)

fórmula II

en la que A1 está representada por la fórmula:

y en la que cada Q es, independientemente, C-H, C-R5, o C-R6, con la condición de que al menos un Q sea C-R5;

cada R5 es, independientemente, OH, - (CH2) n-NR10-CH2 (CHOR8) (CHOR8) n-CH2OR8, -O- (CH2) m-NR10-CH2 (CHOR8) (CHOR8) nCH2OR8, Link- (CH2) n-CAP, Link- (CH2) n- (Z) g-CAP, o Link- (CH2) n (Z) g- (CH2) m-CAP;

cada R6 es, independientemente, R5, -R7, -OR11, -N (R7) 2, - (CH2) m-OR8, -O- (CH2) m-OR8, - (CH2) n-NR7R10, -O- (CH2) m-NR7R10, - (CH2) n (CHOR8) (CHOR8) n-CH2OR8, -O- (CH2) m (CHOR8) (CHOR8) n-CH2OR8, - (CH2CH2O) m-R8, -O (CH2CH2O) m-R8, - (CH2CH2O) m-CH2CH2NR7R10, -O- (CH2CH2O) m-CH2CH2NR7R10, - (CH2) n-C (=O) nR7R10, -O- (CH2) mC (=O) nR7R10, - (CH2) n- (Z) g-R7, -O- (CH2) m- (Z) g-R7, - (CH2) n-NR10-CH2 (CHOR8) (CHOR8) n-CH2OR8, -O- (CH2) m-NR10-CH2 (CHOR8) (CHOR8) n-CH2OR8, - (CH2) n-CO2R7, -O- (CH2) m-CO2R7, -OSO3H, -O-glucurónido, -O-glucosa,

en la que cuando dos R6 son -OR11 y están localizados adyacentes entre sí sobre el carbociclo aromático o el heterociclo aromático, los dos OR11 pueden formar un grupo metilenodioxi; cada R7 es, independientemente, hidrógeno, alquilo (C1-C7) , fenilo, o fenilo sustituido; cada R8 es, independientemente, hidrógeno, alquilo (C1-C7) , -C (=O) -R11, glucurónido, 2-tetrahidropiranilo, o

cada R9 es, independientemente, -CO2R7, -CON (R7) 2, -SO2CH3, -C (=O) R7, -CO2R13, -CON (R13) 2, -SO2CH2R13, o C (=O) R13;

cada R10 es, independientemente, -H, -SO2CH3, -CO2R7, -C (=O) nR7R9, -C (=O) R7, o -CH2- (CHOH) n-CH2OH;

cada Z es, independientemente, - (CHOH) -, -C (=O) -, - (CHNR7R10) -, - (C=NR10) -, -NR10-, - (CH2) n-, - (CHNR13R13) -, (C=NR13) -, o -NR13-;

cada R11 es, independientemente, hidrógeno, alquilo (C1-C7) , fenilalquilo (C1-C7) o fenilalquilo (C1-C7) sustituido; cada R13 es, independientemente, R7, R10, - (CH2) m-NR7R10,

- (CH2) m-NR7R7, - (CH2) m-NR11R11, - (CH2) m- (NR11R11R11) +, - (CH2) m- (CHOR8) m- (CH2) mNR11R11, - (CH2) m- (CHOR8) m (CH2) mNR7R10, - (CH2) m-NR10R10, - (CH2) m- (CHOR8) m- (CH2) m- (NR11R11R11) +, - (CH2) m- (CHOR8) m- (CH2) mNR7R7,

con la condición de que en el resto -NR13R13, los dos R13 junto con el nitrógeno al cual están unidos puedan formar, opcionalmente, un anillo seleccionado entre:

o cada V es, independientemente, - (CH2) m-NR7R10 , - (CH2) m-NR7R7, - (CH2) m- (NR11R11R11) +, - (CH2) n- (CHOR8) m (CH2) mNR7R10, - (CH2) n-NR10R10 - (CH2) n- (CHOR8) m- (CH2) mNR7R7, - (CH2) n- (CHOR8) m- (CH2) m- (NR11R11R11) +

con la condición de que cuando V esté unido directamente a un átomo de nitrógeno, entonces V también puede ser, 10 independientemente, R7, R10, o (R11) 2;

cada Link es, independientemente, -O-, - (CH2) n-, -O (CH2) m-, -NR13-C (=O) -NR13-, -NR13-C (=O) - (CH2) m-, -C (=O) nR13 (CH2) m-, - (CH2) n- (Z) g- (CH2) n-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR7-, o-SO2NR10-;

cada CAP es, independientemente, tiazolidindiona, oxazolidindiona, -heteroaril-C (=O) n R13R13, heteroaril-W, -CN, -OC (=S) nR13 R13, - (Z) gR13, -CR10 ( (Z) gR13) ( (Z) gR13) , -C (=O) OAr, -C (=O) n R13 Ar, imidazolina, tetrazol, tetrazol amida, -SO2NHR13, -SO2NH-C (R13R13) - (Z) g-R13, un azúcar cíclico o un oligosacárido, un amino azúcar cíclico, un oligosacárido, -CR10 (- (CH2) m-R9) (- (CH2) m-R9) , -N (- (CH2) m-R9) (- (CH2) m-R9) , -NR13 (- (CH2) m-CO2R13) ,

o cada Ar es, independientemente, fenilo, fenilo sustituido, en los que los sustituyentes del fenilo sustituido son 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, OCH3, NR13R13, Cl, F, y CH3, o heteroarilo; y

cada W es, independientemente, tiazolidindiona, oxazolidindiona, heteroaril-C (=O) n R13R13, -CN, -O-C (=S) nR13R13, (Z) gR13, -CR10 ( (Z) gR13) ( (Z) gR13) , -C (=O) OAr, -C (=O) n R13Ar, imidazolina, tetrazol, tetrazol amida, -SO2NHR13, SO2NH-C (R13R13) - (Z) g-R13, un azúcar cíclico o un oligosacárido, un amino azúcar cíclico, un oligosacárido,

con la condición de que cuando cualquiera de los grupos -CHOR8-o -CH2OR8 esté localizado en posición 1, 2-o 1, 3el uno con respecto al otro, los grupos R8 se pueden tomar juntos, opcionalmente, para formar un 1, 3-dioxano o un 5 1, 3-dioxolano cíclico mono-o disustituido;

cada R14 es, independientemente, H, R12, - (CH2) n-SO2CH3, - (CH2) n-CO2R13, - (CH2) n-C (=O) nR13R13, - (CH2) n-C (=O) R13, - (CH2) n- (CHOH) n-CH2OH, -NH- (CH2) n-SO2CH3, NH- (CH2) n-C (=O) R11, NH-C (=O) -NH-C (=O) R11, -C (=O) nR13R13, -OR11, -NH- (CH2) n-R10, -Br, -Cl, -F, -I, SO2NHR11, -NHR13, -NH-C (=O) -NR13R13, - (CH2) n-NHR13, o -NH- (CH2) n-C (=O) -

R13

; cada R12 es, independientemente, -SO2CH3, -CO2R7, -C (=O) nR7R9, -C (=O) R7, -CH2 (CHOH) n-CH2OH, -CO2R13, C (=O) nR13R13, o -C (=O) R13;

cada g es, independientemente, un número entero entre 1 y 6; cada m es, independientemente, un número entero entre 1 y 7; cada n es, independientemente, un número entero entre 0 y 7.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que un Q es C-R5 y los Q restantes son C-H.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que A1 está representado por la fórmula:

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R5 es Link- (CH2) n-CAP, Link- (CH2) n- (Z) g-CAP, Link (CH2) n (Z) g- (CH2) m-CAP, - (CH2) n-NR10-CH2 (CHOR8) (CHOR8) n-CH2OR8, o -O- (CH2) m-NR10-CH2 (CHOR8) (CHOR8) n-CH2OR8.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que CAP es - (Z) gR13, o -CR10 ( (Z) gR13) ( (Z) gR13) .

6. El compuesto de la reivindicación 1, que está representado por la fórmula:

7. El compuesto de la reivindicación 1, que está representado por la fórmula:

8. El compuesto de la reivindicación 1, que es una sal de adición ácida de un ácido inorgánico o un ácido orgánico seleccionados del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido cítrico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánnico, ácido palmítico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácido naftalenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido poligalacturónico, ácido malónico, ácido sulfosalicílico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido ftálico, ácido mandélico y ácido láctico.

9. Una composición farmacéutica, que comprende el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. Una composición, que comprende el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un agonista del receptor P2Y2.

11. Una composición, que comprende el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un broncodilatador.

12. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en la promoción de la hidratación de las superficies de la mucosa.

13. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso como bloqueante de los canales de sodio.

14. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como agente para uso de acuerdo con las reivindicaciones 12 a 13 en el tratamiento de la bronquitis crónica, bronquiectasias, fibrosis quística, sinusitis, sequedad vaginal, ojo seco, para promover la hidratación ocular, hidratación de la córnea, eliminación de la mucosidad en las superficies de las mucosas, para el tratamiento de la enfermedad de Sjögren, síndrome de obstrucción intestinal distal, piel seca, esofagitis, boca seca, deshidratación nasal, neumonía inducida por respirador, asma, discinesia ciliar primaria, otitis media, para inducir el esputo con fines diagnósticos, para tratar la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema, neumonía, estreñimiento, diverticulitis crónica, rinosinusitis, hipertensión, para reducir la presión arterial, para el tratamiento de edema, para promover la diuresis, natriuresis, y/o saluresis.

15. Una combinación que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un osmolito para su uso en el tratamiento de una enfermedad que mejora por el aumento de la eliminación mucociliar o hidratación de la mucosa.

16. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como agente para su uso según la reivindicación 14 en el tratamiento de la bronquitis crónica, bronquiectasias, fibrosis quística, sinusitis, neumonía inducida por respirador, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema, neumonía o rinosinusitis.

17. Una combinación que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un osmolito, para su uso según la reivindicación 15 en el tratamiento de la bronquitis crónica, bronquiectasias, fibrosis quística, sinusitis, neumonía inducida por respirador, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema, neumonía, o rinosinusitis en la que el compuesto según

o una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se administra previa,

o simultáneamente, o tras la administración de un osmolito.

18. Una combinación que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un osmolito para su uso según la reivindicación 17, en la que el osmolito es una solución salina hipertónica o manitol.

19. Una combinación que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un osmolito para su uso según la reivindicación 17, en la que el 10 osmolito es cloruro de sodio que se suministra en forma de partícula micronizada de tamaño respirable.

20. Una combinación que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un osmolito para su uso según la reivindicación 17, en la que se administra una cantidad eficaz de osmolito y compuesto por aerosolización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables usando un dispositivo capaz de suministrar la formulación en los conductos nasales o las vías respiratorias pulmonares en la que el aerosol es de un tamaño respirable.

21. Una composición que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o 20 una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un compuesto osmóticamente activo.

22. La composición de la reivindicación 21 para su uso en la inducción de esputo.

23. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una de sus sales

farmacéuticamente aceptables para uso como agente profiláctico, profiláctico tras la exposición, preventivo o terapéutico contra enfermedades o dolencias causadas por agentes patógenos.

24. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso según la reivindicación 23, donde el patógeno es el ántrax o la peste. 30

25. El compuesto de la reivindicación 1, que está representado por la fórmula:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

26. El compuesto de la reivindicación 1, que está representado por la fórmula:

27. El compuesto de la reivindicación 1 para su uso como medicamento.