Nuevos bloqueadores de los canales de sodio de pirazinoilguanidina protegidos.

Un compuesto representado por la fórmula (I): **Fórmula**

en la que

X es hidrógeno,

halógeno, trifluorometilo, alquilo C1-C7, fenilo sin sustituir o sustituido, alquiltio C1-C7, fenilalquiltioC1-C7, alquil C1-C7-sulfonilo o fenilalquil C1-C7-sulfonilo;

Y es hidrógeno, hidroxilo, mercapto, alcoxi C1-C7, alquiltio C1-C7, halógeno, alquilo C1-C7, grupo fenilo sin sustituir osustituido o -N(R2)2;

R1 es hidrógeno o alquilo C1-C7;

cada R2 es, independientemente, -R7, -(CH2)m-OR8, -(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(≥O)NR7R10, -(CH2)n-Zg-R7,-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, o

R3 y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno, un grupo representado por la fórmula (A), alquilo C1-C7,hidroxialquilo C1-C7, fenilo, fenil-alquilo C1-C7, (halofenil)-alquilo C1-C7, (alquilfenilalquilo) C1-C7, (alcoxi C1-C7-fenil)-alquilo C1-C7, naftil-alquilo C1-C7 o piridil-alquilo C1-C7, con la condición de que al menos uno de R3 y R4 sea ungrupo representado por la fórmula (A):**Fórmula**

Nuevos bloqueadores de los canales de sodio de pirazinoilguanidina protegidos

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Campo de la invención La presente invención se refiere a bloqueadores de los canales de sodio. La presente invención también incluye una variedad de usos de estos bloqueadores de los canales de sodio inventivos.

Descripción de los antecedentes Las superficies mucosas en la superficie de separación entre el entorno y el cuerpo han desarrollado varias “defensas innatas”, es decir, mecanismos protectores. Una forma principal de tal defensa innata es limpiar estas superficies con líquido. Normalmente, la cantidad de la capa de líquido sobre una superficie mucosa refleja el equilibrio entre la secreción de líquido epitelial, que frecuentemente refleja la secreción de aniones (Cl- y/o HCO3-) acoplada a agua (y un contraión catiónico) , y la absorción de líquido epitelial, que frecuentemente refleja la absorción de Na+, acoplada a agua y contraión (Cl- y/o HCO3-) . Muchas enfermedades de las superficies mucosas son producidas por demasiado poco líquido protector sobre aquellas superficies mucosas creado por un desequilibrio entre la secreción (demasiado poco) y la absorción (relativamente mucho) . Los defectuosos procesos de transporte de sales que caracterizan estas disfunciones de la mucosa residen en la capa epitelial de la superficie mucosa.

Un enfoque para reponer la capa de líquido protector sobre superficies mucosas es “reequilibrar” el sistema bloqueando el canal de Na+ y la absorción de líquido. La proteína epitelial que media en la etapa limitante de la tasa de Na+ y la absorción de líquido es el canal de Na+ epitelial (ENaC) . El ENaC está situado sobre la superficie apical del epitelio, es decir, la superficie de separación del entorno de la superficie mucosa. Por tanto, para inhibir la absorción de Na+ y de líquido mediada por ENaC, un bloqueador de ENaC de la clase amilorida (que bloquea el dominio extracelular de ENaC) debe administrarse a la superficie mucosa y, lo que es más importante, mantenerse en su lugar, para lograr utilidad terapéutica. La presente invención describe enfermedades caracterizadas por demasiado poco líquido sobre superficies mucosas y bloqueadores de los canales de sodio “tópicos” diseñados para presentar la elevada potencia, reducida absorción de la mucosa y lenta disociación (“desatamiento” o desprendimiento) de ENaC requerida para la terapia de estas enfermedades.

La bronquitis crónica (BC) , que incluye la forma genética letal más común de la bronquitis crónica, la fibrosis quística (FQ) , son enfermedades que reflejan el fallo del cuerpo en limpiar el moco normalmente de los pulmones, que por último lugar produce infección crónica de las vías respiratorias. En el pulmón normal, la defensa primaria contra la infección intrapulmonar de las vías respiratorias (bronquitis crónica) está mediada por el aclaramiento continuo de moco de las superficies de las vías respiratorias bronquiales. Esta función en la salud elimina eficazmente del pulmón toxinas potencialmente perjudiciales y patógenos. Datos recientes indican que el problema inicial, es decir, el “defecto básico” en tanto BC como FQ es el fallo en eliminar moco de las superficies de las vías respiratorias. El fallo en eliminar moco refleja un desequilibrio entre la cantidad de líquido y mucina sobre las superficies de las vías respiratorias. Este “líquido de las superficies de las vías respiratorias” (LSVR) está principalmente compuesto por sal y agua en proporciones similares a plasma (es decir, isotónico) . Las macromoléculas de mucina se organizan en una “capa de moco” bien definida que normalmente atrapa bacterias inhaladas y es transportada fuera del pulmón mediante las acciones de los cilios que se baten en una disolución acuosa de baja viscosidad llamada el “líquido periciliar” (LPC) . En el estado de enfermedad hay un desequilibrio en las cantidades de moco como LSVR sobre las superficies de las vías respiratorias. Esto produce una reducción relativa en LSVR, que conduce a concentración de moco, reducción en la actividad lubricante del LPC y un fallo en limpiar el moco mediante actividad ciliar a la boca. La reducción en el aclaramiento mecánico de moco del pulmón conduce a la colonización bacteriana crónica de moco adherente a las superficies de las vías respiratorias. Es la retención crónica de bacterias, el fallo de las sustancias antimicrobianas locales para matar bacterias atrapadas en moco en una base crónica y las consecuentes respuestas inflamatorias crónicas del cuerpo a este tipo de infección superficial los que conducen a los síndromes de BC yFQ.

La actual población aquejada en los EE.UU. es de 12.000.000 de pacientes con la forma adquirida (principalmente de la exposición al humo del tabaco) de bronquitis crónica y aproximadamente 30.000 pacientes con la forma genética, la fibrosis quística. Números aproximadamente iguales de ambas poblaciones están presentes en Europa.

En Asia hay poca FQ, pero la incidencia de BC es alta y, al igual que en el resto del mundo, está aumentando.

Actualmente hay una gran necesidad médica sin cumplir de productos que traten específicamente BC y FQ al nivel del defecto básico que causa estas enfermedades. Las actuales terapias para bronquitis crónica y fibrosis quística se basan en tratar los síntomas y/o los efectos tardíos de estas enfermedades. Así, para bronquitis crónica, agonistas º, esteroides inhalados, agentes anticolinérgicos y teofilinas orales e inhibidores de fosfodiesterasa están todos en desarrollo. Sin embargo, ninguno de estos fármacos trata eficazmente el problema fundamental del fallo en limpiar moco del pulmón. Similarmente, en fibrosis quística se usa el mismo espectro de agentes farmacológicos. Estas estrategias se han complementado por estrategias más recientes diseñadas para limpiar el pulmón con FQ del ADN (“Pulmozyme”; Genentech) que se ha depositado en el pulmón por neutrófilos que han intentado inútilmente destruir las bacterias que crecen en masas de mocos adherentes y mediante el uso de antibióticos inhalados (“TOBI”) diseñados para aumentar los mecanismos de destrucción de los propios pulmones para librarse las placas de mocos adherentes de bacterias. Un principio general del cuerpo es que si la lesión inicial no se trata, en este caso retención/obstrucción de moco, las infecciones bacterianas se volverán crónicas y cada vez más resistentes a la terapia antimicrobiana. Así, una necesidad terapéutica importante sin satisfacer para tanto las enfermedades pulmonares BC como FQ es un medio eficaz de rehidratación del moco de las vías respiratorias (es decir, restaurar/expandir el volumen de LSVR) y promover su aclaramiento, con bacterias, del pulmón.

R.C. Boucher, en el documento U.S. 6.264.975, describe el uso de bloqueadores de los canales de sodio de pirazinoilguanidina para hidratar superficies mucosas. Estos compuestos, tipificados por los diuréticos muy conocidos amilorida, benzamil y fenamil, son eficaces. Sin embargo, estos compuestos sufren la significativa desventaja de que son (1) relativamente impotentes, que es importante debido a que la masa de fármaco que puede inhalarse por el pulmón está limitada; (2) rápidamente absorbidos, que limita la semivida del fármaco sobre la superficie mucosa; y (3) son libremente disociables de ENaC. La suma de estas desventajas personificadas en estos diuréticos muy conocidos hace que compuestos con potencia insuficiente y/o semivida eficaz sobre las superficies mucosas tengan un beneficio terapéutico para hidratar superficies mucosas.

Claramente, lo que se necesitan son fármacos que sean más eficaces en la restauración del aclaramiento de moco de los pulmones de pacientes con BC/FQ. El valor de estas nuevas terapias se reflejará en mejoras en la calidad y duración de la vida para tanto las poblaciones con FQ como con BC.

Otras superficies mucosas en y sobre el cuerpo presentan sutiles diferencias en la fisiología normal de los líquidos superficiales protectores sobre sus superficies, pero la patofisiología de la enfermedad refleja un tema común, es decir, demasiado poco líquido superficial protector. Por ejemplo, en xerostomía (boca seca) , la cavidad bucal se reduce en líquido debido a un fallo de las glándulas sublingual parótida y submandibular para secretar líquido a pesar de la absorción de líquido mediada por el transporte de Na+ continuada (ENaC) de la cavidad bucal. Similarmente, la queratoconjuntivitis seca (ojo seco) se produce por un fallo en las glándulas lagrimales para secretar líquido en la cara de la absorción de líquido dependiente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la fórmula (I) :

en la que X es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo C1-C7, fenilo sin sustituir o sustituido, alquiltio C1-C7, fenilalquiltio 10 C1-C7, alquil C1-C7-sulfonilo o fenilalquil C1-C7-sulfonilo;

Y es hidrógeno, hidroxilo, mercapto, alcoxi C1-C7, alquiltio C1-C7, halógeno, alquilo C1-C7, grupo fenilo sin sustituir o sustituido o -N (R2) 2;

R1 es hidrógeno o alquilo C1-C7;

cada R2 es, independientemente, -R7, - (CH2) m-OR8, - (CH2) m-NR7R10, - (CH2) n (CHOR8) (CHOR8) n-CH2OR8, (CH2CH2O) m-R8, - (CH2CH2O) m-CH2CH2NR7R10, - (CH2) n-C (=O) NR7R10, - (CH2) n-Zg-R7, - (CH2) m-NR10-CH2 (CHOR8) (CHOR8) n-CH2OR8, - (CH2) n-CO2R7, o

R3 y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno, un grupo representado por la fórmula (A) , alquilo C1-C7, hidroxialquilo C1-C7, fenilo, fenil-alquilo C1-C7, (halofenil) -alquilo C1-C7, (alquilfenilalquilo) C1-C7, (alcoxi C1-C7-fenil) 25 alquilo C1-C7, naftil-alquilo C1-C7 o piridil-alquilo C1-C7, con la condición de que al menos uno de R3 y R4 sea un grupo representado por la fórmula (A) :

en la que cada RL es, independientemente, -R7, - (CH2) n-OR8, -O- (CH2) m-OR8, - (CH2) n-NR7R10, -O- (CH2) m-NR7R10, (CH2) n (CHOR8) (CHOR8) n-CH2OR8, -O- (CH2) m (CHOR8) (CHOR8) n-CH2OR8, - (CH2CH2O) m-R8, -O- (CH2CH2O) m-R8, (CH2CH2O) m-CH2CH2NR7R10, -O- (CH2CH2O) m-CH2CH2NR7R10, - (CH2) n-C (=O) NR7R10, -O- (CH2) m-C (=O) NR7R10,

(CH2) n- (Z) g-R7, -O- (CH2) m- (Z) g-R7, - (CH2) n-NR10-CH2 (CHOR8) (CHOR8) n-CH2OR8, -O- (CH2) m-NR10-CH2 (CHOR8) (CHOR8) n-CH2OR8, - (CH2) n-CO2R7, -O- (CH2) m-CO2R7, -OSO3H, -O-glucurónido, -O-glucosa,

cada o es, independientemente, un número entero de cero a 10;

cada p es un número entero de cero a 10;

con la condición de que la suma de o y p en cada cadena contigua sea de 1 a 10;

cada x es, independientemente, -O-, -NR10-, -C (=O) -, -CHOH-, -C (=N-R10) -, - CHNR7R10-, o representa un enlace 10 sencillo;

cada R5 es, independientemente, -Enlace- (CH2) m-CAP, -Enlace- (CH2) n (CHOR8) (CHOR8) n-CAP, -Enlace (CH2CH2O) m-CH2-CAP, -Enlace- (CH2CH2O) m-CH2CH2-CAP, -Enlace- (CH2) m- (Z) g-CAP, -Enlace- (CH2) n (Z) g- (CH2) m-CAP, -Enlace- (CH2) n-NR13-CH2 (CHOR8) (CHOR8) n-CAP, -Enlace- (CH2) n- (CHOR8) mCH2-NR13- (Z) g-CAP, -Enlace

(CH2) nNR13- (CH2) m (CHOR8) nCH2NR13- (Z) g-CAP, -Enlace- (CH2) m- (Z) g- (CH2) m-CAP, -Enlace-NH-C (=O) -NH- (CH2) m-CAP, -Enlace- (CH2) m-C (=O) NR13- (CH2) m-CAP, -Enlace- (CH2) n- (Z) g- (CH2) m- (Z) g-CAP, o -Enlace-Zg- (CH2) m-Het (CH2) m-CAP;

cada Enlace es, independientemente, -O-, - (CH2) m-, -O (CH2) m-, -NR13-C (=O) -NR13-, - NR13-C (=O) - (CH2) m-, 20 C (=O) NR13- (CH2) m-, - (CH2) n-Zg- (CH2) n, -S-, -SO-, -SO2-, - SO2NR7-, -SO2NR10- o -Het-;

cada CAP es, independientemente, -CR10 (- (CH2) m-R9) (- (CH2) m-R9) ;

cada Ar es, independientemente, fenilo, fenilo sustituido, en el que dicho sustituyente se selecciona de 1-3 grupos, 25 independientemente, del grupo que consiste en -OH, -OCH3, -NR13R13, -Cl, -F y -CH3, o heteroarilo;

en la que heteroarilo está seleccionado del grupo que consiste en piridina, pirazina, tinazina, furilo, furfuril-, tienilo, tetrazol, tiazolidindiona e imidazoílo

pirrol, furano, tiofeno, piridina, quinolina, indol, adenina, pirazol, imidazol, tiazol, isoxazol, indol, bencimidazol, purina, quinolina, isoquinolina, piridazina, pirimidina, pirazina, 1, 2, 3-triazina, 1, 2, 4-triazina, 1, 3, 5-triazina, cinolina, ftalazina, quinazolina, quinoxalina y pterdina;

cada R6 es, independientemente, -R7, -OR7, -OR11, -N (R7) 2, - (CH2) m-OR8, -O- (CH2) m-OR8, - (CH2) n-NR7R10, -O- (CH2) m-NR7R10, - (CH2) n (CHOR8) (CHOR8) n-CH2OR8, -O- (CH2) m (CHOR8) (CHOR8) n-CH2OR8, - (CH2CH2O) m-R8, -O (CH2CH2O) m-R8, - (CH2CH2O) m-CH2CH2NR7R10, -O- (CH2CH2O) m-CH2CH2NR7R10, - (CH2) n-C (=O) NR7R10, -O- (CH2) mC (=O) NR7R10, - (CH2) n- (Z) g-R7, -O- (CH2) m- (Z) g-R7, - (CH2) n-NR10-CH2 (CHOR8) (CHOR8) n-CH2OR8, -O- (CH2) m-NR10

CH2 (CHOR8) (CHOR8) n-CH2OR8, - (CH2) n-CO2R7, -O- (CH2) m-CO2R7, -OSO3H, -O-glucurónido, -O-glucosa,

en la que si dos R6 son -OR11 y están situados adyacentes entre sí sobre un anillo de fenilo, los restos alquilo de los 45 dos R6 pueden unirse juntos para formar un grupo metilendioxi;

con la condición de que cuando al menos dos -CH2OR8 estén situados adyacentes entre sí, los grupos R8 puedan unirse para formar un 1, 3-dioxano o 1, 3-dioxolano mono- o di-sustituido cíclico, 5 cada R7 es, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-C7, fenilo, fenilo sustituido; cada R8 es, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-C7, -C (=O) -R11, glucurónido, 2-tetrahidropiranilo, o

cada R9 es, independientemente, -CO2R13, tiazolidindiona, oxazolidindiona, -O-C (=S) NR13R13, -C (=O) OAr, C (=O) NR13Ar, imidazolina, tetrazol, tetrazolamida, - SO2NHR13, -SO2NH-C (R13R13) - (Z) g-R13, -C (=O) NR10Ar, -SO2NR7R7;

cada R10 es, independientemente, -H, -SO2CH3, -CO2R13, -C (=O) NR13R13, -C (=O) R13 o - (CH2) m- (CHOH) n-CH2OH;

cada Z es, independientemente, -CHOH-, -C (=O) -, -CHNR13R13-, -C=NR13- o -NR13-;

cada R11 es, independientemente, alquilo C1-C7; 20 cada R12 es, independientemente, -SO2CH3, -CO2R13, -C (=O) NR13R13, -C (-O) R13 o - CH2- (CHOH) n-CH2OH;

cada R13 es, independientemente, -R7;

cada Het es, independientemente, -NR13-, -S-, -SO-, -SO2-, -O-, -SO2NR13-, -NHSO2-, -NR13CO- o -CONR13-;

cada g es, independientemente, un número entero de 1 a 6;

cada m es, independientemente, un número entero de 1 a 7; 30 cada n es, independientemente, un número entero de cero a 7;

cada Q es, independientemente, C-R5, C-R6, o un átomo de nitrógeno, en el que como máximo tres Q en un anillo son átomos de nitrógeno; 35 cada V es, independientemente, - (CH2) m-NR7R10, -CH2) m-NR7R7, - (CH2) m-+

NR11R11R11

, - (CH2) n- (CHOR8) m- (CH2) mNR7R10, - (CH2) n-NR10R10 + - (CH2) n- (CHOR8) m- (CH2) mNR7R7, - (CH2) n (CHOR8) m- (CH2) mNR11R11R11,

con la condición de que si V está unido directamente a un átomo de nitrógeno, entonces V también puede ser, independientemente, R7, R10 o (R11) 2;

en el que si dos grupos -CH2OR8 se localizan 1, 2- o 1, 3- el uno con respecto al otro, los grupos R8 pueden unirse 45 para formar un 1, 3-dioxano o 1, 3-dioxolano mono- o di-sustituido cíclico;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, e incluidos todos los enantiómeros, diaestereómeros y mezclas racémicas de los mismos.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que

Y es -NH2, R2 es hidrógeno R1 es hidrógeno, X es cloro, R3 es hidrógeno, cada RL es hidrógeno, x representa un enlace sencillo, y cada R6 es hidrógeno.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R13 es hidrógeno.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que un Q es un átomo de nitrógeno.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que dos Q son un átomo de nitrógeno.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que tres Q son un átomo de nitrógeno.

7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que ningún Q es un átomo de nitrógeno.

8. Una composición que comprende: el compuesto de la reivindicación 1; y un agonista de receptor de P2Y2.

9. Una composición que comprende: el compuesto de la reivindicación 1; y un broncodilatador.

10. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

11. El compuesto de la reivindicación 1 para su uso en promover la hidratación de superficies de la mucosa.

12. El compuesto de la reivindicación 1 para uso tópico en restaurar la defensa de la mucosa.

13. El compuesto de la reivindicación 1 para su uso en bloquear canales de sodio.

14. Compuesto de la reivindicación 1 para su uso como un medicamento.

15. Compuesto de la reivindicación 1 para:

- tratar bronquitis crónica, fibrosis quística, sinusitis, sequedad vaginal, ojo seco, enfermedad de Sjögren, síndrome de obstrucción intestinal distal, piel seca, esofagitis, boca seca (xerostomía) , asma, discinesia ciliar primaria, otitis media, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema, neumonía, estreñimiento, diverticulitis crónica, rinosinusitis, hipertensión, edema,

- reducir la tensión arterial,

- prevenir la neumonía inducida por ventilador, en un sujeto en necesidad del mismo.

16. El compuesto de la reivindicación 1 para su uso en promover diuresis, natriuresis, saluresis, hidratación ocular, hidratación de la córnea, el aclaramiento de moco en superficies de la mucosa, tratar deshidratación nasal, inducir esputo para fines de diagnóstico.