Un compuesto representado por la fórmula: en la que X es hidrógeno,

halógeno, trifluorometilo, alquilo (C1-C8), fenilo no sustituido o sustituido con halo, alquil (C1-C8)- tio, fenil-alquil (C1-C8)-tio, alquil (C1-C8)-sulfonilo, o fenil-alquil (C1-C8)-sulfonilo; Y es hidrógeno, hidroxilo, mercapto, alcoxi (C1-C8), alquil (C1-C8)-tio, halógeno, alquilo (C1-C8), arilo mononuclear no sustituido o sustituido con halo o -N(R2)2; R1 es hidrógeno o alquilo (C1-C8); cada R2 es, de forma independiente, -R7, -(CH2)m-OR8, -(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, - (CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-Z8-R7,-(CH2)m-NR10-CH2 (CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, o R3 y R4 son cada uno, de forma independiente, hidrógeno, un grupo representado por la fórmula (A), alquilo (C1- C8), hidroxi alquilo (C1-C8), fenilo, fenil-alquilo (C1-C8), (halofenil)-alquilo (C1-C8), (alquil (C1-C8)-fenilalquilo), (alcoxi (C1-C8)-fenil)-alquilo (C1-C8), naftil-alquilo (C1-C8) o piridil- alquilo (C1-C8), con la condición de que al menos uno de R3 y R4 sea un grupo representado por la fórmula (A): en la que cada RL es, de forma independiente, -R7, -(CH2)n-OR8, -O-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH20)m-R8, -O-(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, -O-(CH2)m-CO2R7, -OSO3H, -O-glucuronida, -O-glucosa, o cada o es, de forma independiente, un número entero de 0 a 10; cada p es un número entero de 0 a 10; con la condición de que la suma de o y p en cada cadena contigua varíe de 1 a 10; cada x es, de forma independiente, O, NR10, C(=O), CHOH, C(=N-R10), CHNR7R10, o representa un enlace sencillo; R5 es -O-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -O-(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-CO2R7, -OSO3H, -O-glucuronida, -O-glucosa, o cada R6 es, de forma independiente, -R7, -OR11, -N(R7)2, -(CH2)m-OR8, -O-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -O-(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, -O-(CH2)m-CO2R7, -OSO3H, -O-glucuronida, -O-glucosa, o en la dos R6 son -OR11 y están localizados adyacentes entre sí en un anillo fenilo, los restos alquilo de los dos R6 pueden estar unidos juntos formando un grupo metilendioxi; cada R7 es, de forma independiente, hidrógeno o alquilo (C1-C8); cada R8 es, de forma independiente, hidrógeno, alquilo (C1-C8), -C(=O)-R11, glucuronida, 2-tetrahidropiranilo, o cada R9 es, de forma independiente, -CO2R7, -CON(R7)2, -SO2CH3, o -C(=O)R7; cada R10 es, de forma independiente, -H, -SO2CH3, -CO2R7, -C(=O)NR7R9, -C(=O)R7 o -CH2-(CHOH)n-CH2OH; cada Z es, de forma independiente, CHOH, C(=O), CHNR7R10, C=NR10 o NR10; cada R11 es, de forma independiente, alquilo (C1-C8); cada g es, de forma independiente, un número entero de 1 a 6; cada m es, de forma independiente, un número entero de 1 a 7; cada n es, de forma independiente, un número entero de 0 a 7; cada Q es C-R5 o C-R6 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y incluyendo todos los enantiómeros, diastereómeros y mezclas racémicas del mismo

Bloqueantes de los canales de sodio Campo de la invención La presente invención se refiere a bloqueadores de los canales de sodio. La presente invención también divulga una variedad de procedimientos de tratamiento usando estos bloqueadores de los canales de sodio de la invención.

Descripción de los antecedentes En las superficies mucosas de contacto entre el medio ambiente y el organismo se han desarrollado una serie de "defensas innatas", es decir, mecanismos de protección. Una forma principal de dichas defensas innatas es la limpieza de estas superficies con líquido. En general, la cantidad de la capa de líquido en la superficie mucosa refleja el equilibrio entre la secreción de líquido epitelial, que refleja a menudo la secreción de aniones (Cl– y/o HCO3–) junto con agua (y un contraión catiónico) , y la absorción de líquido epitelial, que refleja a menudo la absorción de Na+, junto con agua y un contraión aniónico (Cl– y/o HCO3–) . Muchas enfermedades de superficies mucosas están provocadas por la presencia de una cantidad demasiado baja de líquido protector sobre estas superficies mucosas causada por el desequilibrio entre secreción (demasiado baja) y absorción (relativamente demasiado elevada) . Los procesos defectuosos de transporte de sales que caracterizan estas disfunciones mucosas se encuentran en la capa epitelial de la superficie mucosa.

Un enfoque para reponer la capa de líquido protector en las superficies mucosas consiste en "reequilibrar" el sistema bloqueando los canales de Na+ y la absorción de líquido. La proteína epitelial que media en la etapa limitante de la velocidad de absorción de Na+ y líquido es el canal de Na+ epitelial (ENaC) . La ENaC se encuentra en la superficie apical del epitelio, es decir, la superficie mucosa de contacto con el medio ambiente. Por lo tanto, para inhibir la absorción de Na+ y líquido mediada por ENaC, se debe suministrar un bloqueador de ENaC de la clase amilorida (que bloquea desde el dominio extracelular de ENaC) a la superficie y, de forma importante, mantenerlo en este sitio, para lograr una utilidad terapéutica. La presente invención describe enfermedades caracterizadas por un nivel demasiado pequeño de líquido en las superficies mucosas y bloqueadores de los canales de sodio "tópicos” diseñados para mostrar una potencia aumentada, una absorción mucosa reducida y una disociación lenta (“desunión" o descomposición) de ENaC requerida para la terapia de estas enfermedades.

La bronquitis crónica (CB) , que incluye la forma genética letal más común de bronquitis crónica, la fibrosis quística (CF) , son enfermedades que reflejan la incapacidad del organismo para limpiar de forma normal el moco de los pulmones, lo que en última instancia provoca la infección crónica de las vías respiratorias. En un pulmón normal, la defensa principal contra la infección crónica de vías respiratorias intrapulmonares (bronquitis crónica) está mediada por la eliminación continua de moco procedente de las superficies de las vías respiratorias bronquiales. Esta función, en un estado saludable, elimina eficazmente las toxinas y patógenos potencialmente nocivos del pulmón. Datos recientes indican que el problema inicial, es decir, “el defecto básico" tanto en CB como en CF es la incapacidad de limpiar el moco de las superficies de las vías respiratorias. La incapacidad de limpiar moco refleja un desequilibrio entre la cantidad de líquido y mucina en las superficies de las vías respiratorias. Este "líquido superficial de las vías respiratorias" (ASL) está compuesto principalmente por sales y agua en proporciones similares al plasma (es decir, isotónicas) . Las macromoléculas de mucina se organizan en una, bien definida, “capa de moco” que normalmente atrapa bacterias inhaladas y que es transportada al exterior de las vías pulmonares por la actividad de cilios que se mueven en una solución acuosa de viscosidad baja denominada “líquido periciliar” (PCL) . En un estado de enfermedad, existe un desequilibrio en las cantidades de moco como ASL en las superficies de las vías respiratorias. Esto provoca una reducción relativa de ASL que causa un aumento de la concentración de moco, la reducción de la actividad lubricante del PCL y la incapacidad de limpiar moco por medio de la actividad ciliar de la boca. La reducción de la eliminación mecánica de moco de los pulmones da como resultado la colonización bacteriana crónica del moco adherido a las superficies de las vías respiratorias. Es la retención crónica de bacterias, la incapacidad de las sustancias antimicrobianas locales para destruir bacterias atrapadas en moco sobre una base crónica y las consiguientes respuestas inflamatorias crónicas del organismo para este tipo de infección de superficie lo que provoca los síndromes de CB y CF.

La población actual afectada en los Estados Unidos con la forma adquirida (principalmente por la exposición al humo del tabaco) de bronquitis crónica es de 12.000.000 pacientes y de aproximadamente 30.000 pacientes con la forma genética, fibrosis quística. En Europa se presentan números aproximadamente iguales de ambas poblaciones. En Asia no existe mucha presencia de CF, pero la incidencia de CB es alta y, como en el resto del mundo, está aumentando.

Existe actualmente una gran necesidad médica no satisfecha de productos que traten específicamente CB y CF en el nivel del defecto básico que provoca estas enfermedades. Las terapias actuales para bronquitis crónica y fibrosis quística se enfocan en el tratamiento de los síntomas y/o los efectos tardíos de estas enfermedades. De este modo, para bronquitis crónica, º–agonistas, esteroides inhalados, agentes anticolinérgicos e inhibidores orales de teofilinas y fosfodiesterasa están todos en fase de desarrollo. No obstante, ninguno de estos fármacos trata eficazmente el problema fundamental de la incapacidad de limpiar el moco de los pulmones. De forma similar, en fibrosis quística, se usa el mismo espectro de agentes farmacológicos. Estas estrategias se han complementado con estrategias más recientes diseñadas para limpiar el pulmón con CF del ADN ("Pulmozyme"; Genentech) que se ha depositado en el pulmón mediante neutrófilos que han intentado inútilmente destruir las bacterias que crecen en masas de moco adheridas y con el uso de antibióticos inhalados ("TOBI") diseñados para aumentar los mecanismos de destrucción de bacterias propios del pulmón para limpiar las placas de mocos adheridas de bacterias. Un principio general del organismo es que si la lesión de iniciación no se trata, es este caso la retención/obstrucción de moco, las infecciones bacterianas se convierten en crónicas y son cada vez más resistentes a la terapia antimicrobiana. De este modo, una necesidad terapéutica principal no satisfecha para las enfermedades pulmonares CB y CF es un medio eficaz de rehidratación del moco de las vías respiratorias (por ejemplo, restaurando/expandiendo el volumen del ASL) y promoviendo su eliminación, junto con las bacterias, del pulmón.

R.C. Boucher, en el documento U.S. 6.264.975, describe el uso del bloqueador de los canales de sodio pirazinoilguanidina para hidratar las superficies mucosas. Estos compuestos, tipificados por los diureticos, bien conocidos, amilorida, benzamilo y fenamilo, son eficaces. No obstante, estos compuestos tiene la significativa desventaja de que son (1) relativamente impotentes, lo que es importante porque la masa de fármaco que puede inhalarse por los pulmones es limitada; (2) se absorben rápidamente, lo que limita la semivida del fármaco en la superficie mucosa; y (3) se pueden disociar libremente del ENaC. Con la suma de las desventajas que presentan estos diuréticos bien conocidos se obtiene como resultado compuestos con una potencia y/o semivida eficaz en las superficies mucosas insuficientes para tener un beneficio terapéutico en la hidratación de las superficies mucosas.

J. VELLY y col.: "Effects of amiloride and its analogues on [3H]batrachotoxinin–A 20–Alpha benzoate binding, [3H]tetracaine binding and 22Na influx" EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol. 149, Nº 1–2, 1988, páginas 97–105, divulga los análogos de amilorida benzamilo y 3'–4'–diclorobenzamilo, que son inhibidores del influjo de 22Na más potentes que la misma amilorida.

Claramente, lo que se precisa son fármacos que sean más eficaces en la restauración de la eliminación de moco de los pulmones de pacientes con CB/CF. El valor de estas nuevas terapias se reflejará... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la fórmula:

en la que X es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo (C1–C8) , fenilo no sustituido o sustituido con halo, alquil (C1–C8) – tio, fenil–alquil (C1–C8) –tio, alquil (C1–C8) –sulfonilo, o fenil–alquil (C1–C8) –sulfonilo; Y es hidrógeno, hidroxilo, mercapto, alcoxi (C1–C8) , alquil (C1–C8) –tio, halógeno, alquilo (C1–C8) , arilo mononuclear no sustituido o sustituido con halo o –N (R2) 2; 10 R1 es hidrógeno o alquilo (C1–C8) ;

cada R2 es, de forma independiente, –R7, – (CH2) m–OR8, – (CH2) m–NR7R10, – (CH2) n (CHOR8) (CHOR8) n–CH2OR8, – (CH2CH2O) m–R8, – (CH2CH2O) m–CH2CH2NR7R10, – (CH2) n–C (=O) NR7R10, – (CH2) n–Z8–R7, – (CH2) m–NR10–CH2 (CHOR8) (CHOR8) n–CH2OR8, – (CH2) n–CO2R7, o R3 y R4 son cada uno, de forma independiente, hidrógeno, un grupo representado por la fórmula (A) , alquilo (C1– C8) , hidroxi alquilo (C1–C8) , fenilo, fenil–alquilo (C1–C8) , (halofenil) –alquilo (C1–C8) , (alquil (C1–C8) –fenilalquilo) , (alcoxi (C1–C8) –fenil) –alquilo (C1–C8) , naftil–alquilo (C1–C8) o piridil– alquilo (C1–C8) , con la condición de que al menos uno de R3 y R4 sea un grupo representado por la fórmula (A) :

en la que cada RL es, de forma independiente, –R7, – (CH2) n–OR8, –O– (CH2) m–OR8, – (CH2) n–NR7R10, –O– (CH2) m–NR7R10, – (CH2) n (CHOR8) (CHOR8) n–CH2OR8, –O– (CH2) m (CHOR8) (CHOR8) n–CH2OR8, – (CH2CH20) m–R8, –O– (CH2CH2O) m–R8, – (CH2CH2O) m–CH2CH2NR7R10, –O– (CH2CH2O) m–CH2CH2NR7R10, – (CH2) n–C (=O) NR7R10, –O– (CH2) m–C (=O) NR7R10, – (CH2) n– (Z) g–R7, –O– (CH2) m– (Z) g–R7, – (CH2) n–NR10–CH2 (CHOR8) (CHOR8) n–CH2OR8, –O– (CH2) m–NR10–CH2 (CHOR8) (CHOR8) n–CH2OR8, – (CH2) n–CO2R7, –O– (CH2) m–CO2R7, –OSO3H, –O–glucuronida, –O–glucosa, cada o es, de forma independiente, un número entero de 0 a 10;

cada p es un número entero de 0 a 10; con la condición de que la suma de o y p en cada cadena contigua varíe de 1 a 10; cada x es, de forma independiente, O, NR10, C (=O) , CHOH, C (=N–R10) , CHNR7R10, o representa un enlace sencillo; R5 es –O– (CH2) m–OR8, – (CH2) n–NR7R10, –O– (CH2) m–NR7R10, – (CH2) n (CHOR8) (CHOR8) n–CH2OR8, –O– (CH2) m (CHOR8) (CHOR8) n–CH2OR8, – (CH2CH2O) m–R8, –O– (CH2CH2O) m–R8, – (CH2CH2O) m–CH2CH2NR7R10, –O– (CH2CH2O) m–CH2CH2NR7R10, – (CH2) n–C (=O) NR7R10, –O– (CH2) m–C (=O) NR7R10, – (CH2) n– (Z) g–R7, –O– (CH2) m– (Z) g–R7, – (CH2) n–NR10–CH2 (CHOR8) (CHOR8) n–CH2OR8, –O– (CH2) m–NR10–CH2 (CHOR8) (CHOR8) n–CH2OR8, –O– (CH2) m–CO2R7, –OSO3H, –O–glucuronida, –O–glucosa, o cada R6 es, de forma independiente, –R7, –OR11, –N (R7) 2, – (CH2) m–OR8, –O– (CH2) m–OR8, – (CH2) n–NR7R10, –O– (CH2) m–NR7R10, – (CH2) n (CHOR8) (CHOR8) n–CH2OR8, –O– (CH2) m (CHOR8) (CHOR8) n–CH2OR8, – (CH2CH2O) m–R8, –O– (CH2CH2O) m–R8, – (CH2CH2O) m–CH2CH2NR7R10, –O– (CH2CH2O) m–CH2CH2NR7R10, – (CH2) n–C (=O) NR7R10, –O– (CH2) m–C (=O) NR7R10, – (CH2) n– (Z) g–R7, –O– (CH2) m– (Z) g–R7, – (CH2) n–NR10–CH2 (CHOR8) (CHOR8) n–CH2OR8, –O– (CH2) m–NR10–CH2 (CHOR8) (CHOR8) n–CH2OR8, – (CH2) n–CO2R7, –O– (CH2) m–CO2R7, –OSO3H, –O–glucuronida, –O–glucosa, en la dos R6 son –OR11 y están localizados adyacentes entre sí en un anillo fenilo, los restos alquilo de los dos R6 pueden estar unidos juntos formando un grupo metilendioxi; cada R7 es, de forma independiente, hidrógeno o alquilo (C1–C8) ; cada R8 es, de forma independiente, hidrógeno, alquilo (C1–C8) , –C (=O) –R11, glucuronida, 2–tetrahidropiranilo, o cada R9 es, de forma independiente, –CO2R7, –CON (R7) 2, –SO2CH3, o –C (=O) R7; cada R10 es, de forma independiente, –H, –SO2CH3, –CO2R7, –C (=O) NR7R9, –C (=O) R7 o –CH2– (CHOH) n–CH2OH;

cada Z es, de forma independiente, CHOH, C (=O) , CHNR7R10, C=NR10 o NR10; cada R11 es, de forma independiente, alquilo (C1–C8) ;

cada g es, de forma independiente, un número entero de 1 a 6; cada m es, de forma independiente, un número entero de 1 a 7; cada n es, de forma independiente, un número entero de 0 a 7; cada Q es C–R5 o C–R6 ;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y 20 incluyendo todos los enantiómeros, diastereómeros y mezclas racémicas del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y es –NH2.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R2 es hidrógeno.

4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R1 es hidrógeno.

5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que X es cloro.

25 6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que R3 es hidrógeno.

7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que cada RL es hidrógeno.

8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que o es 4.

9. El compuesto de la reivindicación 8, en el que p es 0.

10. El compuesto de la reivindicación 9, en el que x representa un enlace sencillo. 30 11. El compuesto de la reivindicación 10, en el que cada R6 es hidrógeno.

12. El compuesto de la reivindicación 11, en el que R5 es –O– (CH2) m–OR8.

13. Un compuesto de la reivindicación 12, que está representado por la fórmula seleccionada del grupo que consiste en:

y

14. El compuesto de la reivindicación 11, en el que R5 es – (CH2) n–NR7R10.

15. El compuesto de la reivindicación 14, que está representado por la fórmula:

16. El compuesto de la reivindicación 11, en el que R5 es –O– (CH2) m–NR7R10.

17. El compuesto de la reivindicación 16, que está representado por la fórmula:

o

18. El compuesto de la reivindicación 11, en el que R5 se selecciona de: – (CH2) n (CHOR8) (CHOR8) n–CH2OR8, – (CH2CH2O) m–R8 y – (CH2CH2O) m–CH2CH2NR7R10.

19. El compuesto de la reivindicación 11, en el que R5 es –O– (CH2) m (CHOR8) (CHOR8) n–CH2OR8.

20. El compuesto de la reivindicación 19, que está representado por la fórmula:

21. El compuesto de la reivindicación 20, que es la sal del ácido metanosulfónico.

22. El compuesto de la reivindicación 19, que está representado por la fórmula seleccionada de:

23. El compuesto de la reivindicación 11, en el que R5 es –O– (CH2CH2O) m–R8.

24. El compuesto de la reivindicación 23, que está representado por la fórmula:

y o 25. El compuesto de la reivindicación 11, en el que R5 es –O– (CH2CH2O) m–CH2CH2NR7R10.

26. El compuesto de la reivindicación 11, en el que R5 es – (CH2) n–C (=O) NR7R10. 10 27. El compuesto de la reivindicación 26, en el que R5 es para–C (=O) NH2.

28. El compuesto de la reivindicación 11, en el que R5 es –O– (CH2) m–C (=O) NR7R10.

29. El compuesto de la reivindicación 28, que está representado por la fórmula:

30. El compuesto de la reivindicación 29, que es la sal del ácido metanosulfónico.

31. El compuesto de la reivindicación 11, en el que R5 es – (CH2) n– (Z) g–R7.

32. El compuesto de la reivindicación 31, que está representado por la fórmula:

33. El compuesto de la reivindicación 31, que está representado por la fórmula:

34. El compuesto de la reivindicación 11, en el que R5 es – (CH2) n–NR10–CH2 (CHOR8) (CHOR8) n–CH2OR8.

35. El compuesto de la reivindicación 11, en el que R5 es –O– (CH2) m–CO2R7.

36. El compuesto de la reivindicación 35, en el que R5 es para–OCH2CO2C (CH3) 3 o para–OCH2CO2C2H5.

37. El compuesto de la reivindicación 35, en el que R5 es para–OCH2CO2H. 10 38. El compuesto de la reivindicación 11, en el que R5 se selecciona de –OSO3H, –O–glucuronida, –O–glucosa,

y

39. El compuesto de la reivindicación 11, en el que R5 es

40. El compuesto de la reivindicación 39, que está representado por la fórmula:

41. El compuesto de la reivindicación 38, que está representado por la fórmula:

42. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es halógeno; Y es –N (R7) 2;

R1 es hidrógeno o alquilo C1–C3;

R2 es –R7, – (CH2) m–OR8, o – (CH2) n–CO2R7; R3 es un grupo representado por la fórmula (A) ; y R4 es hidrógeno, un grupo representado por la fórmula (A) , o alquilo (C1–C8) .

43. El compuesto de la reivindicación 26, en el que Y es –NH2.

44. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R5 se selecciona de: –O– (CH2) m–OR8, – (CH2) n–NR7R10, –O– (CH2) m– NR7R10, – (CH2) n (CHOR8) (CHOR8) n–CH2OR8, –O– (CH2) m (CHOR8) (CHOR8) n–CH2OR8, – (CH2CH2O) m–R8, –O– (CH2CH2O) m –R8, – (CH2CH2O) m–CH2CH2NR7R10, –O– (CH2CH2O) m–CH2CH2NR7R10, – (CH2) n–C (=O) NR7R10, –O–

(CH2) m–C (=O) NR7R10, – (CH2) n– (Z) g–R7, –O– (CH2) m– (Z) g–R7, – (CH2) n–NR10–CH2 (CHOR8) (CHOR8) n–CH2OR8, –O– (CH2) m–NR10 –CH2 (CHOR8) CHOR8) n–CH2OR8, –O– (CH2) m–CO2R7, –OSO3H, – O–glucuronida, –O–glucosa, y

45. El compuesto de la reivindicación 1, en el que x es un enlace sencillo.

46. El compuesto de la reivindicación 1

en el que X es cloro; Y es –NH2; R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; R4 es un grupo representado por la fórmula (A) :

en la que cada RL es hidrógeno;

o es 4; p es 0;

x representa un enlace sencillo; cada R6 es hidrógeno;

R5 es –O– (CH2) m– (Z) 8–R7;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

47. El compuesto de la reivindicación 46 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R5 es –O– 20 (CH2) m–NH–C (=NH) –N (R7) 2.

48. El compuesto de la reivindicación 47 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que está representado por la fórmula:

49. El compuesto de la reivindicación 47 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R5 es para– O (CH2) 3–NH–C (=NH) –NH2.

50. El compuesto de la reivindicación 46 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R5 es –O– (CH2) m–CHNH2–CONR7R10.

51. El compuesto de la reivindicación 46 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R5 es para–O– CH2–CHNH2–CONH2.

52. El compuesto de la reivindicación 51 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es el enantiómero (R) .

53. El compuesto de la reivindicación 51 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es un enantiómero

(S) representado por la fórmula:

54. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 46–53 que está en la forma de sal clorhidrato.

55. El compuesto de la reivindicación 46 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que está representado por la fórmula:

56. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es cloro; Y es –NH2; R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; R4 es un grupo representado por la fórmula (A) :

en la que cada RL es hidrógeno;

o es 4;

p es 0; x representa un enlace sencillo; cada R6 es hidrógeno;

R5 es –O– (CH2) m–NR10–CH2 (CHOR8) (CHOR8) n–CH2OR8;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

57. El compuesto de la reivindicación 56 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que está representado por la fórmula seleccionada de:

58. El compuesto de la reivindicación 1, que está en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, en particular en la forma de sal clorhidrato.

59. Una composición que comprende:

un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 58; y un agonista del receptor P2Y2 o un broncodilatador.

60. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 58 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

61. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 58 para su uso como un medicamento en un procedimiento para promover la hidratación de las superficies mucosas o despejar el moco en superficies mucosas, administrándose dicho medicamento sobre una superficie mucosa de un sujeto.

62. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 58 para su uso como un medicamento en un procedimiento para reestablecer la defensa de la mucosa, administrándose dicho medicamento por vía tópica sobre una superficie mucosa de un sujeto que lo necesita.

63. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 58 para su uso como un medicamento en un procedimiento para bloquear los canales de sodio, poniendo en contacto los canales de sodio con dicho medicamento.

64. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 58 para su uso como un medicamento en un procedimiento para tratar bronquitis crónica, fibrosis quística, sinusitis, enfermedad de Sjogren, síndrome de obstrucción intestinal distal, esofagitis, asma, discinesia ciliar primaria, otitis media, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema, neumonía, estreñimiento, diverticulitis crónica, rinosinusitis, hipertensión, o edema, administrándose dicho medicamento a un sujeto que lo necesita.

65. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 58 para su uso como un medicamento en un procedimiento para tratar sequedad vaginal, administrándose dicho medicamento al tracto vaginal de un sujeto que lo necesita.

66. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 58 para su uso como un medicamento en un procedimiento para tratar ojo seco, administrándose dicho medicamento en el ojo de un sujeto que lo necesita.

67. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 58 para su uso como un medicamento en un procedimiento para promover la hidratación ocular o corneal, administrándose dicho medicamento en el ojo de un sujeto.

68. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 58 para su uso como un medicamento en un

procedimiento para tratar sequedad de la piel, administrándose dicho medicamento sobre la piel de un sujeto que lo necesita.

69. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 58 para su uso como un medicamento en un

procedimiento para tratar sequedad de la boca (xerostomia) ) , administrándose dicho medicamento en la boca 5 de un sujeto que lo necesita.

70. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 58 para su uso como un medicamento en un procedimiento para tratar deshidratación nasal, administrándose dicho medicamento en las fosas nasales de un sujeto que lo necesita.

71. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 58 para su uso como un medicamento en un

procedimiento para prevenir neumonía inducida por ventilación, administrándose dicho medicamento a un sujeto en un respirador.

72. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 58 para su uso como un medicamento en un procedimiento para inducir esputos, administrándose dicho medicamento a un sujeto que lo necesita.

73. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 58 para su uso como un medicamento en un 15 procedimiento para reducir la tensión arterial, administrándose dicho medicamento a un sujeto que lo necesita.

74. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 58 para su uso como un medicamento en un procedimiento para promover la diuresis, la natriuresis y la saluresis, administrándose dicho medicamento a un sujeto que lo necesita.

FIGURA 1

Efecto del compuesto Ia sobre la eliminación mucociliar bovina Tiempo (horas) Nota: Una disminución en la retención % es igual a MCC potenciado FIGURA 2 Efecto del compuesto Ia sobre la eliminación mucociliar ovina (después de 4 horas)

Tiempo (horas) Nota: Una disminución en la retención % es igual a MCC potenciado