(Aza)Indolizincarboxamidas cíclicas, su preparación y su uso como productos farmacéuticos.

Un compuesto de la fórmula Ia o Ib, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla deformas estereoisoméricas en cualquier proporción,

o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o unsolvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos,

en la que

Ra se elige entre hidrógeno, flúor y alquilo (C1-C4), donde los dos grupos Ra son independientes entre síy pueden ser idénticos o diferentes, o los dos grupos Ra juntos son un grupo alquilo (C2-C5) divalente;R se elige entre hidrógeno, alquilo (C1-C6) que está opcionalmente sustituido con uno o mássustituyentes R1 idénticos o diferentes, y cicloalquilo (C3-C7), donde todos los grupos R sonindependientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes, o dos grupos R enlazados al mismo átomode carbono juntos son un grupo alquilo (C2-C5) divalente;

R1 se elige entre cicloalquilo (C3-C7), fenilo, heteroarilo, Het1, hidroxi, alquil (C1-C4)-O-, alquil (C1-C4)-S(O)m-, R2-N(R3)-C(O)-, R4-O-C(O)- y ciano.

(Aza) Indolizincarboxamidas cíclicas, su preparación y su uso como productos farmacéuticos La presente invención se refiere a indolizinacarboxamidas y azaindolizinacarboxamidas cíclicas de las fórmulas Ia y Ib,

en las que R, Ra, R10, R20, R30, R40, Y, n, p y q tienen los significados indicados a continuación, que son valiosos compuestos farmacéuticos activos. Específicamente, inhiben la renina enzimática y modulan la actividad del sistema renina-angiotensina, y son útiles para el tratamiento de enfermedades tales como por ejemplo la hipertensión. La invención se refiere además a procedimientos para la preparación de los compuestos de las fórmulas Ia y Ib, a su uso y composiciones farmacéuticas que los comprenden.

El sistema renina-angiotensina (RAS; también denominado sistema renina-angiotensina aldosterona, RAAS) es un regulador clave de las funciones cardiovasculares así como también del equilibrio de electrolitos y para mantener el volumen de fluido corporal, y un determinante de la presión arterial (véase, por ejemplo, E. Lonn, Can. J. Cardiol. 20 (Supl. B) (2004) , 83B; I. A. Reid, Am. J. Physiol.: Advances in Physiology Education 20 (1998) , S236) . Actúa mediante los efectos de la angiotensina II, una hormona octapeptídica, que se une a los receptores de angiotensina. La formación de angiotensina II implica dos etapas principales. En la primera etapa, la renina (EC 3.4.23.15; anteriormente EC

3.4.99.19 y EC 3.4.4.15) , una aspartil proteinasa de 340 aminoácidos, escinde el angiotensinógeno para formar la angiotensina I decapeptídica biológicamente inactiva. En la segunda etapa, la angiotensina I se transforma en angiotensina II por la enzima convertidora de angiotensina (ECA) por la proteasa dependiente de cinc. La renina se produce en las células yuxtaglomerulares del riñón, principalmente en forma de la prorrenina biológicamente inactiva. Su liberación del riñón y la activación y posterior activación de la RAS en seres humanos normotensos se estimula por depleción de volumen o sodio, o por una reducción en la presión arterial.

La actividad de la RAS es la principal determinante de diversas patologías, ya que la angiotensina II, la principal molécula efectora de este sistema, aumenta la presión arterial tanto directamente por vasoconstricción arterial como indirectamente liberando la hormona aldosterona que retiene sodio de las glándulas suprarrenales, acompañada por un incremento en el volumen de fluido extracelular, y también tiene efectos que promueven el crecimiento sobre los tejidos vascular, cardíaco y renal que contribuyen al daño orgánico terminal.

El bloqueo farmacológico de la RAS es una forma consolidada de tratar diversas enfermedades, por ejemplo, la hipertensión (véase, por ejemplo, Handbook of Hypertension, W. H. Birkenhäger et al. (ed.) , Elsevier Science Publishers, Amsterdam (1986) , vol. 8, 489) . No obstante, la respuesta terapéutica lograda con los tipos actualmente utilizados de bloqueantes de RAS, los inhibidores de ECA y los bloqueantes del receptor de angiotensina, si bien eficaz, es limitada. Esto se puede deber al aumento de renina que es inducido por estos agentes y que provoca un aumento en la angiotensina I que puede transformarse en angiotensina II mediante otras vías en lugar de ECA. Una inhibición de la renina, que controle la etapa inicial y limitante del índice en la RAS, catalizando la escisión del enlace peptídico Leu10-Val11 del angiotensinógeno provocando la formación de péptidos de angiotensina, inhibiría la RAS completa y, por lo tanto, sería más eficaz. Además, mientras que la inhibición de ECA también afecta el nivel de otros péptidos que se escinden por la ECA, como la bradiquinina, por ejemplo, que se asocia con los efectos colaterales de los inhibidores de ECA tales como tos o angioedema, la renina es específica en el sentido que el angiotensinógeno es su único sustrato natural. La inhibición de la renina ofrece, por lo tanto, una forma específica y potente de reducir la presión arterial (véase M. Moser et al., J.

Clin. Hypertension, 9 (2007) , 701) como también de proveer la protección de órganos tales como el corazón, riñón y cerebro y, además para tratar la hipertensión, por lo tanto, es útil para tratar trastornos del aparato cardiovascular, como fallo cardiaco, insuficiencia cardiaca, infarto cardiaco, hipertrofia cardiaca, hipertrofia vascular, disfunción ventricular izquierda, en particular disfunción ventricular izquierda que sigue a un infarto de miocardio, reestenosis y angina de pecho; enfermedades renales, como fibrosis renal, fallo renal e insuficiencia renal; complicaciones de diabetes, como nefropatía y retinopatía; glaucoma; y daños cerebrales, tales como hemorragia cerebral, por ejemplo (con respecto al efecto de los RAS en enfermedades renales y daño cardiaco, véase, por ejemplo, U. C. Brewster, Am. J. Med. 116 (2004) , 263; J. Gaedeke et al., Expert Opin. Pharmacother. 7 (2006) , 377; B. Pilz et al., Hypertension 46 (2005) , 569) .

Desde aproximadamente 1980, se ha desarrollado una gran cantidad de inhibidores peptídicos y peptidomiméticos de renina humana con diversos análogos de estado de transición estable del enlace peptídico escindible, y contribuyeron a la validación de la renina como diana terapéutica (véase, por ejemplo, B. B. Scott et al., Curr. Protein Pept. Sci. 7 (2006) , 241; J. Maibaum et al., Expert Opin. Ther. Patents 13 (2003) , 589) . No obstante, estos compuestos en general padecen deficiencias tales como biodisponibilidad (véase H. D. Kleinert, Cardiovasc. Drugs Therapy 9 (1985) , 645) o duración de la acción insuficientes, o alto costo de producción. Recientemente, se ha comercializado un inhibidor de renina oralmente activo, aliskiren (véase Drugs Fut. 26 (2001) , 1139; J. Wood et al., J. Hypertens. 23 (2005) , 417; M. Azizi et al., J. Hypertens. 24 (2006) , 243) . Pero el perfil de propiedades de aliskiren todavía no es el ideal, por ejemplo con respecto a la biodisponibilidad oral, y una desventaja particular de aliskiren es su estructura molecular compleja con cuatro centros quirales y su síntesis de etapas múltiples. Por lo tanto, existe aún una gran necesidad de nuevos inhibidores de renina de molécula pequeña no peptídicos, que exhiban propiedades favorables, por ejemplo con respecto a biodisponibilidad oral o baja complejidad molecular y simple acceso sintético. La presente invención satisface esta necesidad proporcionando las (aza) indolizinacarboxamidas cíclicas inhibidoras de renina de las fórmulas Ia y Ib.

Ya se han descrito diversos derivados de indolizina e azaindolizina. Por ejemplo, algunos derivados de indolizina, es decir compuestos que contienen el sistema de anillos bicíclico que está presente en los compuestos de las fórmulas Ia y Ib en caso de que Y sea un átomo de carbono, se describen en el documento WO 2004/054507, que se refiere a inhibidores de PDE4 útiles para el tratamiento de enfermedades tales como cáncer o trastornos inflamatorios, o en el documento WO 2006/136859, que se refiere a ligandos del receptor de CRTH2 útiles para el tratamiento de enfermedades respiratorias. Algunos derivados de 5-azaindolizina o pirrolo[1, 2-b]piridazina, es decir compuestos que contienen el sistema de anillos bicíclico que está presente en los compuestos de las fórmulas Ia y Ib en caso de que Y sea un átomo de nitrógeno, se describen en el documento EP 1085021, que se refiere a inhibidores de sPLA2 útiles para el tratamiento de enfermedades tales como choque séptico o síndrome de distrés respiratorio del adulto, o en el documento WO 2005/030144, que se refiere a inhibidores de proteína quinasas útiles para el tratamiento de trastornos proliferativos, tales como cáncer y trastornos inflamatorios. Las indolizinacarboxamidas y azaindolizinacarboxamidas de la presente invención, en las que el átomo de nitrógeno de amida es un miembro del anillo de un sistema de anillos 1, 4- o 1, 5diazacicloalcano, uno de los átomos de carbono en el anillo de 5 miembros del sistema de anillos (aza) indolizina, que es adyacente a una posición de fusión, porta un grupo cíclico, y el átomo de carbono en el anillo de 5 miembros del sistema de anillos (aza) indolizina que no es adyacente a las posiciones de fusión, está unido mediante un átomo de carbono a un grupo (hetero) aromático, que todavía no se ha descrito.

Por lo tanto, son un objeto de la presente invención los compuestos de las fórmulas Ia y Ib, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier proporción, y sales fisiológicamente aceptables de los mismos, y los solvatos fisiológicamente aceptables de cualquiera de ellos,

en la que Ra se elige entre hidrógeno, flúor y alquilo (C1-C4) , donde... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula Ia o Ib, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier proporción, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos,

en la que Ra se elige entre hidrógeno, flúor y alquilo (C1-C4) , donde los dos grupos Ra son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes, o los dos grupos Ra juntos son un grupo alquilo (C2-C5) divalente;

R se elige entre hidrógeno, alquilo (C1-C6) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R1 idénticos o diferentes, y cicloalquilo (C3-C7) , donde todos los grupos R son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes, o dos grupos R enlazados al mismo átomo de carbono juntos son un grupo alquilo (C2-C5) divalente;

R1 se elige entre cicloalquilo (C3-C7) , fenilo, heteroarilo, Het1, hidroxi, alquil (C1-C4) -O-, alquil (C1-C4) S (O) m-, R2-N (R3) -C (O) -, R4-O-C (O) - y ciano;

R2 se elige entre hidrógeno, alquilo (C1-C6) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R5 idénticos o diferentes, y cicloalquilo (C3-C7) , donde todos los grupos R2 son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes;

R3, R4, R6, R7 y R8 se eligen entre hidrógeno y alquilo (C1-C4) , donde todos los grupos R3, R4, R6, R7 y R8 son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes;

R5 se elige entre hidroxi, alquil (C1-C4) -O-C (O) , alquil (C1-C4) -S (O) m-, R6-N (R7) -C (O) -, R8-O-C (O) -, ciano, cicloalquilo (C3-C7) , fenilo, heteroarilo y Het1;

R10 se elige entre hidrógeno, alquil (C1-C6) -O-C (O) - y cicloalquil (C3-C7) -CvH2v-O-C (O) -;

R20 se elige entre fenilo y heteroarilo, que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (C1-C4) , alquil (C1-C4) -O-, alquil (C1-C4) -S (O) m- y ciano;

R30 se elige entre cicloalquilo (C5-C7) , cicloalquenilo (C5-C7) , tetrahidropiranilo, fenilo y heteroarilo, donde cicloalquilo y cicloalquenilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre flúor, alquilo (C1-C4) e hidroxi, y fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (C1-C4) , alquil (C1-C4) -O- y ciano;

R40 se elige entre halógeno, alquilo (C1-C4) , cicloalquil (C3-C7) -CvH2v-, hidroxi, alquil (C1-C4) -O-, alquil (C1C4) -S (O) m-, R41-N (R42) -, Het2, R41-N (R42) -C (O) -, Het2-C (O) -, ciano, R41-N (R42) -S (O) 2- y Het2-S (O) 2-, donde todos los sustituyentes R40 son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes;

R41 se elige entre hidrógeno, alquilo (C1-C4) y cicloalquil (C3-C7) -CvH2v-, donde todos los grupos R41 son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes;

R42 se elige entre hidrógeno y alquilo (C1-C4) , donde todos los grupos R42 son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes;

Y se elige entre N, CH y C (alquilo (C1-C4) ) ;

heteroarilo es un grupo aromático, monocíclico, de 5 ó 6 miembros, que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos de anillo idénticos o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno de los átomos de nitrógeno del anillo puede portar un átomo de hidrógeno o un sustituyente alquilo (C1-C4) , y en el que el grupo heteroarilo está unido por un átomo de carbono del anillo;

Het1 es un grupo heterocíclico, saturado, monocíclico, de 4 a 7 miembros, que comprende 1 ó 2 heteroátomos idénticos o diferentes en el anillo seleccionados entre N, O y S, donde el grupo Het1 está unido por un átomo de carbono del anillo o un átomo de nitrógeno del anillo, donde los átomos de nitrógeno del anillo pueden portar un átomo de hidrógeno o un sustituyente elegido entre alquilo (C1-C4) , alquil (C1-C6) -O-C (O) - y cicloalquil (C3-C7) -CvH2v-O-C (O) -, donde los átomos de azufre del anillo pueden portar uno o dos grupos oxo, y en el que Het1 está opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre flúor, alquilo (C1-C4) y oxo;

Het2 es un grupo heterocíclico, saturado, monocíclico, de 4 a 7 miembros, que comprende un átomo de nitrógeno en el anillo por el que el grupo Het2 está unido y opcionalmente un heteroátomo del anillo más elegido entre N, O y S, donde el átomo de nitrógeno del anillo más porta un átomo de hidrógeno o un sustituyente elegido entre alquilo (C1-C4) , alquil (C1-C6) -O-C (O) - y cicloalquil (C3-C7) -CvH2v-O-C (O) -, donde el átomo de átomo de azufre del anillo puede portar uno o dos grupos oxo, y donde Het2 está opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre flúor, alquilo (C1-C4) y oxo;

m se elige entre 0, 1 y 2, donde todos los números m son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes;

n se elige entre 0, 1, 2 y 3;

p y q, que son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes, se eligen entre 2 y 3;

v se elige entre 0, 1 y 2, donde todos los números v son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes;

donde todos los grupos alquilo, independientemente entre sí, están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor;

donde todos los grupos cicloalquilo, independientemente entre sí, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre flúor y alquilo (C1-C4) , a menos que se especifique otra cosa;

donde todos los grupos fenilo y heteroarilo presentes en R1 y R5, independientemente entre sí, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (C1-C4) , alquil (C1-C4) -O-, alquil (C1-C4) -S (O) 2- y ciano.

2. Un compuesto de la fórmula Ia o Ib de acuerdo con la reivindicación 1, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier proporción, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, donde p y q son 2.

3. Un compuesto de la fórmula Ia o Ib de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 y 2, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier proporción, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, donde R20 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (C1-C4) , alquil (C1-C4) -O-, alquil (C1-C4) -S (O) m- y ciano.

4. Un compuesto de la fórmula Ia o Ib de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 3, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier proporción, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, donde R30 es fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (C1-C4) , alquil (C1-C4) -O- y ciano.

5. Un compuesto de la fórmula Ia o Ib de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 y 2, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier

proporción, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, donde Ra se elige entre hidrógeno y flúor;

R se eligen entre hidrógeno y alquilo (C1-C6) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R1 idénticos o diferentes, donde todos los grupos R son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes, o dos grupos R unidos al mismo átomo de carbono juntos son un grupo alquilo (C2-C5) divalente.

R1 se elige entre fenilo, hidroxi, alquil (C1-C4) -O-, R2-N (R3) -C (O) -, R4-O-C (O) - y ciano;

R2 se elige entre hidrógeno y alquilo (C1-C6) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R5 idénticos o diferentes, donde todos los grupos R2 son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes;

R3, R4, R6, R7 y R8 se eligen entre hidrógeno y alquilo (C1-C4) , donde todos los grupos R3, R4, R6, R7 y R8 son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes;

R5 se elige entre hidroxi, alquil (C1-C4) -O-C (O) , alquil (C1-C4) -S (O) m-, R6-N (R7) -C (O) -, R8-O-C (O) -, ciano, cicloalquilo (C3-C7) , fenilo, heteroarilo y Het1;

R10 se elige entre hidrógeno y alquil (C1-C6) -O-C (O) -;

R20 se elige entre fenilo y heteroarilo, que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (C1-C4) , alquil (C1-C4) -O-, alquil (C1-C4) -S (O) m- y ciano;

R30

se elige entre cicloalquilo (C5-C7) , tetrahidropiranilo, fenilo y heteroarilo, donde cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre flúor, alquilo (C1-C4) e hidroxi, y fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (C1-C4) , alquil (C1-C4) -O- y ciano;

R40 se elige entre halógeno, alquilo (C1-C4) , cicloalquil (C3-C7) -CvH2v-, hidroxi, alquil (C1-C4) -O-, alquil (C1C4) -S (O) m-, R41-N (R42) -, Het2, R41-N (R42) -C (O) -, Het2-C (O) -, ciano, R41-N (R42) -S (O) 2- y Het2-S (O) 2-, donde todos los sustituyentes R40 son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes;

R41 se elige entre hidrógeno y alquilo (C1-C4) , donde todos los grupos R41 son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes;

R42 se elige entre hidrógeno y alquilo (C1-C4) , donde todos los grupos R42 son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes;

Y se elige entre N, CH y C (alquilo (C1-C4) ) ;

heteroarilo es un grupo aromático, monocíclico de 5 ó 6 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos en el anillo idénticos o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno de los átomos de nitrógeno del anillo puede portar un átomo de hidrógeno o un sustituyente alquilo (C1-C4) , y donde el grupo heteroarilo está unido por un átomo de carbono del anillo;

Het1 es un grupo heterocíclico, saturado, monocíclico, de 4 a 7 miembros, que comprende 1 ó 2 heteroátomos idénticos o diferentes en el anillo seleccionados entre N, O y S, donde el grupo Het1 está unido por un átomo de carbono del anillo o un átomo de nitrógeno del anillo, donde los átomos de nitrógeno del anillo pueden portar un átomo de hidrógeno o un sustituyente elegido entre alquilo (C1-C4) y alquil (C1-C6) -O-C (O) -, donde los átomos de azufre del anillo pueden portar uno o dos grupos oxo, y donde Het1 está opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre flúor, alquilo (C1-C4) y oxo;

Het2 es un grupo heterocíclico, saturado, monocíclico, de 4 a 7 miembros, que comprende un átomo de nitrógeno en el anillo por el que el grupo Het2 está unido y opcionalmente un heteroátomo del anillo más elegido entre N, O y S, donde el átomo de nitrógeno del anillo más porta un átomo de hidrógeno o un sustituyente elegido entre alquilo (C1-C4) y alquil (C1-C6) -O-C (O) -, donde el átomo de azufre del anillo puede portar uno o dos grupos oxo, y donde Het2 está opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre flúor, alquilo (C1-C4) y oxo;

m se elige entre 0, 1 y 2, donde todos los números m son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes;

n se elige entre 0, 1 y 2;

p y q son 2;

v se elige entre 0, 1 y 2, donde todos los números v son independientes entre sí y pueden ser idénticos o diferentes;

donde todos los grupos alquilo, independientemente entre sí, están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor;

donde todos los grupos cicloalquilo, independientemente entre sí, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre flúor y alquilo (C1-C4) , a menos que se especifique otra cosa;

donde todos los grupos fenilo y heteroarilo presentes en R1 y R5, independientemente entre sí, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre halógeno, alquilo (C1-C4) , alquil (C1-C4) -O-, alquil (C1-C4) -S (O) 2- y ciano.

6. Un compuesto de la fórmula Ia o Ib como se ha indicado en una o más de las reivindicaciones 1 a 5, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier proporción, o un sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, donde uno, dos o tres de los grupos R se eligen independientemente entre sí entre hidrógeno, alquilo (C1-C6) que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes R1 idénticos o diferentes, y cicloalquilo (C3-C7) , o dos de estos grupos R unidos al mismo átomo de carbono juntos son un grupo alquilo (C2-C5) divalente, y todos los demás grupos R son hidrógeno.

7. Un compuesto de la fórmula Ia o Ib de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier proporción, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, que es un compuesto de la fórmula Ia.

8. Un compuesto de la fórmula Ia o Ib de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier proporción, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, que es un compuesto de la fórmula Ib.

9. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula Ia o Ib o su sal o solvato de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IIa o IIb con un compuesto de la fórmula III para dar un compuesto de la fórmula IVa o IVb,

donde R, Ra, R20, R30, R40, Y, n, p y q se definen como en las reivindicaciones 1 a 8, y además pueden estar presentes grupos funcionales en forma protegida o en forma de un grupo precursor, y R50 se define como R10 en las reivindicaciones 1 a 8 con la excepción de hidrógeno, o R50 es un grupo protector, y

eliminar el grupo protector R50 en el caso de la preparación de un compuesto de la fórmula Ia o Ib en la que R10 es hidrógeno.

10. Un compuesto de la fórmula Ia o Ib de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal fisiológicamente aceptable del mismo o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, para uso como producto farmacéutico.

11. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la fórmula Ia o Ib de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal fisiológicamente aceptable del mismo o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. El uso de un compuesto de la fórmula Ia o Ib de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 8

o una sal fisiológicamente aceptable del mismo o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la hipertensión, fallo cardiaco, infarto cardiaco, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, hipertrofia cardiaca, fibrosis cardiaca, hipertrofia vascular, disfunción ventricular izquierda, reestenosis, fibrosis renal, isquemia renal, fallo renal, insuficiencia renal, nefropatía, retinopatía, trastorno isquémico u obstructivo de la circulación periférica, glaucoma o daño orgánico terminal.