Aspartato de ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(8-metoxiimino-2,6-diaza-espiro[3.4]oct-6-il)-4-oxo-1,4-dihidro-[1,8] naftiridina-3-carboxílico, procedimiento de preparación del mismo y composición farmacéutica antimicrobiana que comprende el mismo.

Una sal de ácido aspártico del ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(8-metoxiimino-2,

6-diaza-espiro[3.4]oct-6-il)-4-oxo1,4-dihidro-[1,8] naftiridina-3-carboxílico, representada por la fórmula (I): **Fórmula**

Aspartato de ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7- (8-metoxiimino-2, 6-diaza-espiro[3.4]oct-6-il) -4-oxo-1, 4-dihidro-[1, 8] naftiridina-3-carboxílico, procedimiento de preparación del mismo y composición farmacéutica antimicrobiana que comprende el mismo Campo de la técnica Se divulgan sales de ácido aspártico de ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7- (8-metoxiimino-2, 6-diaza-espiro[3.4]oct-6-il) -4ºxo-1, 4-dihidro-[1, 8] naftiridina-3-carboxílico, procedimientos de preparación de las mismas y composiciones farmacéuticas antimicrobianas que comprenden las mismas.

Técnica anterior

Referencia cruzada La presente solicitud reivindica el beneficio respecto de la la solicitud coreana 2007-36574, presentada el 13 de abril de 2007.

Antecedentes de la invención Los derivados del ácido carboxílico quinolona son agentes antimicrobianos sintéticos y son ampliamente eficaces en el tratamiento de enfermedades infecciosas de seres humanos o animales. En la actualidad, los agentes antimicrobianos de tipo quinona, tales como ciprofloxacino, norfloxacino y ofloxacino, se usan en el tratamiento de enfermedades humanas, Estos agentes son muy activos contra las bacterias gramnegativas. No obstante, existen problemas cuando estos agentes muestran una actividad moderada o débil contra las bacterias grampositivas. Se han realizado varios estudios para determinar las limitaciones de varios agentes antimicrobianos de tipo quinolona conocidos. El esparfloxacino es un ejemplo representativo de un agente antimicrobiano mejorado que es activo contra las bacterias grampositivas. No obstante, este compuesto muestra una débil actividad contra Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA) y aumenta gradualmente el número de cepas resistentes a quinolonas, además de estreptococos.

Divulgación de la invención Problema técnico Las cepas bacterianas mencionadas anteriormente son patógenos bien conocidos responsables de causar infecciones respiratorias. Por tanto, se necesitan mejores agentes antimicrobianos de tipo quinolona, especialmente contra estos patógenos.

Solución técnico

Sumario de la invención En un aspecto, son las sales de ácido aspártico o aspartato deácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7- (8-metoxiimino-2, 6diaza-espiro[3.4]oct-6-il) -4-oxo-1, 4-dihidro-[1, 8] naftiridina-3-carboxílico, representadas por la fórmula (I) :

En realizaciones de este aspecto, el ácido aspártico se selecciona de ácido D-aspártico, ácido L-aspártico, ácido DLaspártico o una mezcla no racémica de ácido D-aspártico y ácido L-aspártico. En algunas realizaciones, el ácido aspártico es ácido D-aspártico.

En otro aspecto son procedimientos para preparar la sal de ácido aspártico o aspartato de ácido 1-ciclopropil-6fluoro-7- (8-metoxiimino-2, 6-diaza-espiro[3.4]oct-6-il) -4-oxo-1, 4-dihidro-[1, 8] naftiridina-3-carboxílico, que comprende hacer reaccionar el ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7- (8-metoxiimino-2, 6-diaza-espiro[3.4]oct-6-il) -4-oxo-1, 4-dihidro

[1, 8]naftiridina-3-carboxílico con ácido aspártico en un disolvente.

En algunas realizaciones de este aspecto, el disolvente es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en acetato de etilo, metanol, etanol, isopropanol, acetona, acetonitrilo, hexano, éter isopropílico y agua. En algunas realizaciones de este aspecto, el disolvente se selecciona del grupo que consiste en acetato de etilo, metanol, etanol, isopropanol, acetona, acetonitrilo, hexano, éter isopropílico, agua y cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el disolvente es etanol.

En realizaciones de este aspecto, el ácido aspártico se selecciona de ácido D-aspártico, ácido L-aspártico, ácido DLaspártico o una mezcla no racémica de ácido D-aspártico y ácido L-aspártico.

En algunas realizaciones de este aspecto, el rendimiento de preparar las sales de ácido aspártico de ácido 1ciclopropil-6-fluoro-7- (8-metoxiimino-2, 6-diaza-espiro[3.4]oct-6-il) -4-oxo-1, 4-dihidro-[1, 8] naftiridina-3-carboxílico es al menos un 70%. En algunas realizaciones, el rendimiento es al menos un 80%. En algunas realizaciones, el rendimiento es al menos un 85 %. En algunas realizaciones, el rendimiento es al menos un 90 %.

En algunas realizaciones de este aspecto, el rendimiento de preparar las sales de ácido aspártico de ácido 1ciclopropil-6-fluoro-7- (8-metoxiimino-2, 6-diaza-espiro[3.4]oct-6-il) -4-oxo-1, 4-dihidro-[1, 8] naftiridina-3-carboxílico está entre aproximadamente un 70% y aproximadamente un 80%. En algunas realizaciones, el rendimiento está entre aproximadamente un 75% y aproximadamente un 85%. En algunas realizaciones, el rendimiento está entre aproximadamente un 85% y aproximadamente un 95%. En algunas realizaciones, el rendimiento está entre aproximadamente un 90 % y aproximadamente un 99 %.

En otro aspecto son composiciones farmacéuticas antimicrobianas que comprenden una sal de ácido aspártico o aspartato de ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7- (8-metoxiimino-2, 6-diaza-espiro[3.4]oct-6-il) -4-oxo-1, 4-dihidro-[1, 8] naftiridina-3-carboxílico.

En realizaciones de este aspecto, el ácido aspártico se selecciona de ácido D-aspártico, ácido L-aspártico, ácido DLaspártico o una mezcla no racémica de ácido D-aspártico y ácido L-aspártico. En algunas realizaciones, el ácido aspártico es ácido D-aspártico.

En algunas realizaciones de este aspecto, la composición se formula para inyección. En algunas realizaciones, la composición comprende una formulación inyectable.

En otro aspecto se encuentra el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad o afección en un animal.

En realizaciones de este aspecto, el ácido aspártico se selecciona de ácido D-aspártico, ácido L-aspártico, ácido DLaspártico o una mezcla no racémica de ácido D-aspártico y ácido L-aspártico. En algunas realizaciones, el ácido aspártico es ácido D-aspártico.

En otro aspecto son compuestos de fórmula (I) para usar en un procedimiento de tratar una enfermedad o afección en un animal.

En realizaciones de este aspecto, el ácido aspártico se selecciona de ácido D-aspártico, ácido L-aspártico, ácido DLaspártico o una mezcla no racémica de ácido D-aspártico y ácido L-aspártico. En algunas realizaciones, el ácido aspártico es ácido D-aspártico.

Mejor modo de llevar a cabo la invención Descripción detallada de la invención Se divulgan sales de ácido aspártico o aspartato de ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7- (8-metoxiimino-2, 6-diazaespiro[3.4]oct-6-il) -4-oxo-1, 4-dihidro-[1, 8] naftiridina-3-carboxílico. También se divulgan procedimientos para preparar sales de ácido aspártico o aspartato de ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7- (8-metoxiimino-2, 6-diazaespiro[3.4]oct-6-il) -4-oxo-1, 4-dihidro-[1, 8] naftiridina-3-carboxílico. También se divulgan composiciones farmacéuticas antimicrobianas que comprenden una sal de ácido aspártico o aspartato de ácido 1-ciclopropil-6fluoro-7- (8-metoxiimino-2, 6-diaza-espiro[3.4]oct-6-il) -4-oxo-1, 4-dihidro-[1, 8] naftiridina-3-carboxílico.

Glosario de términos A menos que se indique en contra, los siguientes términos usados en la presente solicitud, incluidas la memoria y las reivindicaciones, tienen las definiciones que se proporcionan a continuación. Cabe indicar que, como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular “uno”, “una” y “el/la" incluyen las referencias en plural a menos que el contenido indique claramente lo contrario. La definición de los términos de química estándar se puede encontrar en trabajos de referencia, incluidos Carey y Sundberg, Advanced Organic Chemistr y 4th Ed., Vols. A (2000) y B (2001) , Plenum Press, New York, NY. A menos que se indique lo contrario, se emplean procedimientos convencionales de espectroscopia de masas, RMN, HPCL, química de proteínas, bioquímica, técnicas de ADN recombinante y farmacología, dentro de la experiencia de la técnica.

Como se usa en la presente memoria, con las siguientes palabras y frases se pretende que tengan los significados como se indica más adelante, a excepción en la medida en la que el contexto en el que se usan indique lo contrario.

Los términos “opcional” u “opcionalmente”, como se usan en el presente documento, solos o en combinación,

significan que el acontecimiento o circunstancia que se describe más adelante puede ocurrir o no, pero no tiene que ocurrir, y que la descripción incluye los casos en los que dicho acontecimiento o circunstancia se produce y los casos en los que no.

La expresión “grupo protector”, como se usa en el presente... [Seguir leyendo]

1. Una sal de ácido aspártico del ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7- (8-metoxiimino-2, 6-diaza-espiro[3.4]oct-6-il) -4-oxo1, 4dihidro-[1, 8] naftiridina-3-carboxílico, representada por la fórmula (I) :

2. La sal de ácido aspártico de la reivindicación 1, en la que el ácido aspártico es ácido D-aspártico.

3. La sal de ácido aspártico de la reivindicación 1, en la que el ácido aspártico es ácido L-aspártico.

4. La sal de ácido aspártico de la reivindicación 1, en la que el ácido aspártico es ácido DL-aspártico.

5. La sal de ácido aspártico de la reivindicación 1, en la que el ácido aspártico es una mezcla de ácido D-aspártico y 10 ácido L-aspártico.

6. Un procedimiento de preparación de aspartato de ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7- (8-metoxiimino-2, 6-diazaespiro[3.4]oct-6-il) -4-oxo-1, 4-dihidro-[1, 8] naftiridina-3-carboxílico de la reivindicación 1, que comprende una etapa de hacer reaccionar el ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7- (8-metoxiimino-2, 6-diaza-espiro[3.4]oct-6-il) -4-oxo-1, 4-dihidro[1, 8]naftiridina3-carboxílico con ácido aspártico en un disolvente.

7. El procedimiento de la reivindicación 6, en el que el disolvente es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en acetato de etilo, metanol, etanol, isopropanol, acetona, acetonitrilo, hexano, éter isopropílico y agua.

8. El procedimiento de la reivindicación 6, en el que el ácido aspártico está seleccionado de ácido D-aspártico o ácido L-aspártico.

9. El procedimiento de la reivindicación 6, en el que el ácido aspártico está seleccionado de ácido DL-aspártico y una 20 mezcla no racémica de ácido D-aspártico y ácido L-aspártico.

10. Una composición farmacéutica antimicrobiana que comprende la sal de ácido aspártico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

11. La composición farmacéutica antimicrobiana de acuerdo con la reivindicación 10, en la que la composición comprende al menos otro agente antimicrobiano.

12. La composición farmacéutica antimicrobiana de acuerdo con la reivindicación 10, en la que la composición está formulada para inyección.

13. Una sal de ácido aspártico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para usar como medicamento.

14. Una sal de ácido aspártico de acuerdo con la reivindicación 13 para su uso como agente antimicrobiano.

15. Uso de la sal de ácido aspártico de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para su uso como agente antimicrobiano.