SAL DE ÁCIDO N-HIDROXI-4-{5-[4-(5-ISOPROPIL-2-METOL-1,3-TIAZOL-4-IL)FENOXI]PENTOXI}BENZAMIDIN-2-ETANOSULFÓNICO, PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACIÓN Y COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE LA CONTIENE.

Una sal del ácido N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxi}benzamidin-2-etanosulfónico,

representada por la siguiente Fórmula 1

Campo técnico

La presente invención se refiere a una sal del ácido N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxi} benzamidin-2-etanosulfónico, a un procedimiento para su preparación, a una composición farmacéutica para prevenir y tratar la osteoporosis, fracturas óseas o enfermedades inflamatorias alérgicas, que comprende la misma, y a una 5 formulación oral para prevenir y tratar la osteoporosis, fracturas óseas o enfermedades inflamatorias alérgicas, que comprende la misma.

Antecedentes de la técnica

La N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxi}benzamidina tiene una eficacia excelente en el tratamiento y prevención de la osteoporosis (Patente de Corea N° 10-454767), en el tratamiento de fracturas óseas 10 (Patente de Corea Nº 10-639041), y en el tratamiento y prevención de enfermedades inflamatorias alérgicas (Patente de Corea N° 10-682199).

Es sabido de manera general por los expertos en la materia que los principios activos utilizados en las composiciones farmacéuticas deben ser muy solubles en agua o en una disolución acuosa de un amplio intervalo de valores de pH. Sin embargo, puesto que la N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxi}benzamidina tiene una baja 15 solubilidad, para incrementar la biodisponibilidad del compuesto es necesario desarrollar sus formas salinas que tienen una alta solubilidad.

En consecuencia, los presentes inventores han desarrollado una sal del ácido N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxi}benzamidin-2-metanosulfónico, que es muy soluble y estable (Publicación de patente de Corea Nº 10-2006-57511). 20

Descripción de la invención

Problemas técnicos

En consecuencia, los presentes inventores han realizado estudios para desarrollar una forma salina que tenga mejores propiedades físico-químicas tales como la estabilidad, la solubilidad y biodisponibilidad que la sal del ácido N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxi}benzamidin-2-metanosulfónico inventada previamente. Por lo 25 tanto, los presentes inventores sintetizaron una sal del ácido N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxi}benzamidin-2-etanosulfónico, y encontraron que la sal del ácido 2-etanosulfónico tiene una excelente solubilidad, estabilidad y biodisponibilidad, así como una mayor velocidad de liberación inicial, que la sal del ácido 2-metanosulfónico, completando así la presente invención.

Solución técnica 30

Un objeto de la presente invención es proporcionar una sal del ácido N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxi}benzamidin-2-etanosulfónico, un procedimiento para su preparación, una composición farmacéutica para prevenir y tratar la osteoporosis, fracturas óseas o enfermedades inflamatorias alérgicas, que comprende la misma, y una formulación oral para prevenir y tratar la osteoporosis, fracturas óseas o enfermedades inflamatorias alérgicas, que comprende la misma. 35

Mejor manera de llevar a cabo la invención

En un aspecto, la presente invención se refiere a una sal del ácido N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxi}benzamidin-2-etanosulfónico, representado por la siguiente Fórmula 1.

La N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxi}benzamidina ha sido descrita en la bibliografía (Lee, Sung-Eun, Synthesis and Biological Activity of Natural Products and Designed New Hybrid Compounds for the Treatment of LTB4 Related Disease, Universidad Nacional de Buzan, tesis para el título Doctor, agosto de 1999).

Como se utiliza en el presente documento, el término "sal del ácido 2-etanosulfónico" se refiere a un compuesto en el 5 que dos moléculas de ácido etanosulfónico están unidas a una base libre para formar una sal, y con respecto a los presentes objetos, indica una sal del ácido 2-etanosulfónico de la N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxi}benzamidina.

Los presentes inventores descubrieron que una sal del ácido 2-etanosulfónico, en la que dos moléculas de ácido etanosulfónico se unen al compuesto N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxi}benzamidina de 10 baja solubilidad, presenta mayor solubilidad, velocidad de liberación inicial, y estabilidad, y consigue considerablemente una mayor biodisponibilidad in vivo, que una sal del ácido 2-metanosulfónico en la que dos moléculas de ácido metanosulfónico están unidas al compuesto de benzamidina.

En concreto, la sal del ácido 2-etanosulfónico de N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il) fenoxi] pentoxi} benzamidina según la presente invención presentaba una solubilidad aproximadamente 1,25 veces mayor en agua 15 destilada y una velocidad de liberación aproximadamente 2,8 veces más alta después de 5 minutos, aproximadamente 1,4 veces más alta después de 10 minutos, y aproximadamente 1,2 veces más alta después de 15 minutos, en comparación con la sal del ácido 2-metanosulfónico. Además, en una prueba de estabilidad en condiciones extremas de 60°C durante 2 semanas, no hay ningún cambio en su contenido, y presenta una excelente estabilidad química a temperatura elevada. Por otra parte, cuando se administra al cuerpo, la sal del ácido 2-etanosulfónico presenta una alta 20 biodisponibilidad de 1,3 veces superior a la Cmáx (concentración máxima en sangre), 1,4 veces más rápida que el Tmáx (tiempo en alcanzar la concentración máxima en plasma), y aproximadamente 1,2 veces mayor AUC (área bajo la curva de concentración sanguínea-tiempo), en comparación con la sal del ácido 2-metanosulfónico del compuesto de benzamidina.

La sal del ácido 2-etanosulfónico de N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxi}benzamidina 25 según la presente invención puede estar en una forma cristalina o no cristalina. Se prefiere una forma cristalina de la sal del ácido 2-etanosulfónico de N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxi}benzamidina.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de la sal del ácido 2-etanosulfónico de N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxi}benzamidina de Fórmula 1.

En concreto, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de la sal del ácido 2-30 etanosulfónico de N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxi}benzamidina, que comprende la etapa de reacción de N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxi}benzamidina y ácido etanosulfónico en un disolvente inerte, que está representado por el siguiente Esquema de reacción 1.

<Esquema de Reacción 1>

El ácido etanosulfónico utilizado en el procedimiento de preparación según la presente invención, que es una sal que ha sido aprobada para su uso en fármacos por la FDA de EE.UU., es un líquido incoloro estable que es no higroscópico y no corrosivo. Además, como el ácido etanosulfónico no es tóxico, proporciona un entorno seguro durante la producción, 5 y puesto que es fácil de manejar, se puede producir fácilmente en masa.

El disolvente inerte utilizado en el procedimiento de preparación según la invención incluye acetato de etilo, metanol, etanol, isopropanol, acetona, acetonitrilo, hexano, y éter isopropílico. De ellos, se prefiere el etanol.

En el disolvente inerte, un equivalente de N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxi}benzamidina se hace reaccionar con 2 a 4 equivalentes, preferentemente 2,1 a 2,5 equivalentes de ácido etanosulfónico, de -20°C a 10 40°C, preferentemente de 0°C a 20°C, durante 10 minutos a 5 horas, preferentemente de 30 minutos a 2 horas.

Mediante el procedimiento de preparación, se puede producir la sal del ácido 2-etanosulfónico de N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxi}benzamidina con un alto rendimiento del 86% o superior.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para prevenir y tratar la osteoporosis, fracturas óseas o enfermedades inflamatorias alérgicas, que comprende la sal del ácido 2-etanosulfónico de N-hidroxi-4-15 {5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)...

1. Una sal del ácido N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxi}benzamidin-2-etanosulfónico, representada por la siguiente Fórmula 1.

<Fórmula 1>

5

2. Un procedimiento para preparar la sal del ácido N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il) fenoxi] pentoxi} benzamidin-2-etanosulfónico de la reivindicación 1, que comprende la etapa de reacción de la N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxi}benzamidina y el ácido etanosulfónico en un disolvente inerte.

3. El procedimiento según la reivindicación 2, en donde el solvente inerte es uno o más seleccionado del grupo constituido por acetato de etilo, metanol, etanol, isopropanol, acetona, acetonitrilo, hexano, y éter isopropílico. 10

4. Una composición farmacéutica para prevenir y tratar la osteoporosis, que comprende la sal del ácido N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxi}benzamidin-2-etanosulfónico de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

5. Una composición farmacéutica para el tratamiento de fracturas óseas, que comprende la sal del ácido N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxi}benzamidin-2-etanosulfónico de la reivindicación 1 y un vehículo 15 farmacéuticamente aceptable.

6. Una composición farmacéutica para prevenir y tratar enfermedades inflamatorias alérgicas, que comprende la sal del ácido N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxi}benzamidin-2-etanosulfónico de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

7. Una formulación oral para prevenir y tratar la osteoporosis, fracturas óseas, y enfermedades inflamatorias alérgicas, 20 que comprende la sal del ácido N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il) fenoxi]pentoxi}benzamidin-2-etanosulfónico de la reivindicación 1, junto con (a) uno o más carbonatos seleccionados del grupo constituido por un carbonato de un metal alcalino, un bicarbonato de un metal alcalino y un carbonato de un metal alcalino-térreo; (b) uno o más disgregantes seleccionados del grupo constituido por carboximetilcelulosa sódica, carmelosa sódica, carmelosa calcio y croscarmelosa sódica, o una combinación de (a) y (b). 25

8. La formulación oral según la reivindicación 7, en donde el carbonato es bicarbonato de sodio o carbonato de calcio, y el disgregante es carboximetilcelulosa sódica o croscarmelosa sódica.

9. La formulación oral según la reivindicación 7 u 8, que comprende adicionalmente un excipiente inorgánico.

10. La formulación oral según la reivindicación 9, en donde el excipiente inorgánico es bifosfato de calcio, fosfato de calcio, óxido de magnesio pesado, carbonato de calcio precipitado, carbonato de magnesio, o una de sus mezclas. 30