Composición farmacéutica para la utilización en el tratamiento de fracturas óseas,

que comprende un compuesto de benzamidina, representado por la siguiente fórmula química 1, o su sal farmacéuticamente aceptable: en la que R es hidrógeno o hidroxilo. Fórmula Química 1

Campo técnico

La presente invención se refiere, en general, a una composición farmacéutica para el uso en el tratamiento de fracturas óseas y, más particularmente, a una composición farmacéutica que comprende N-hidroxi-4-{5-[4-(5isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]pentoxi}-benzamidina, 4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]pentoxi}benzamidina o sales farmacéuticamente aceptables.

Técnica anterior

Una fractura ósea es una rotura o fisura en un hueso con la completa o incompleta interrupción de la continuidad del hueso, placa epifísea o superficie articular. Una fractura ósea está causada mayoritariamente por algún tipo de traumatismo en un hueso. Este traumatismo puede ocurrir como resultado de un accidente de un vehículo de motor, un accidente en el puesto de trabajo, abusos físicos, estrés repetitivo, tal como ejercicio, levantamiento de pesos, etc. Las actividades normales diarias pueden causar fracturas óseas en personas con enfermedades que debilitan los huesos, tales como la osteoporosis, cáncer de hueso, o anormalidades metabólicas. Según la línea de fractura (línea a lo largo de los extremos epifíseos generados tras la fractura), las fracturas óseas se clasifican en fracturas fisuradas, fracturas de greestick, fracturas transversales, fracturas oblicuas, fracturas espirales, fracturas segmentales, fracturas conminutas, fracturas por avulsión, fracturas por compresión, fracturas hundidas, etc.

En general, tras una fractura ósea, aparece una lesión de los vasos sanguíneos, provocando hemorragias parciales y coágulos sanguíneos. Además, la matriz ósea alrededor de la región de la fractura se rompe o perfora, con la muerte de osteocitos. Durante el proceso de curación de una fractura, por tanto, los coágulos sanguíneos y los osteocitos lesionados y la matriz ósea son eliminados por macrófagos a la vez que las células osteoprogenitoras del periostio y endostio alrededor de la región de fractura proliferan de forma activa para formar tejido celular alrededor de la región de fractura y, a continuación, se integran con la región de fractura. En el tejido conectivo de la región de fractura, surge un tejido óseo mediante osificación endocondral a partir de un pequeño fragmento de cartílago, o bien, se forma un hueso inmaduro mediante osificación intramembranosa. Por consiguiente, la osificación intramembranosa del tejido mesenquimal y la osificación endocondral se observan simultáneamente en el tejido conectivo de una región de fractura. La trabécula del hueso inmaduro formada irregularmente de este modo conecta temporalmente los extremos de los fragmentos de hueso fracturado, dando lugar a la formación de un callo óseo. EL hueso tejido del callo óseo formado en la región de fractura se resorbe gradualmente a medida que progresa el proceso de curación, y experimenta una reestructuración dando lugar al desarrollo de hueso lamelar.

Como regla, la curación de fracturas se divide ampliamente en tres fases: fase inflamatoria, fase de reparación ósea y fase de remodelación.

En la fase inflamatoria, tienen lugar respuestas inflamatorias, ya que se dañan los tejidos alrededor de una región de fractura y los hematomas rellenan el espacio de la fractura.

En la fase de reparación ósea, se elimina el hematoma del espacio de la fractura y se sustituye con tejido de granulación mientras se forma el callo blando. Según el mecanismo de osteogénesis, dos procesos ocurrían simultáneamente: osificación endocondral, en que el callo blando se remodela en callo duro y la osificación fibrosa/intramembranosa, en que se forma un nuevo hueso por las células osteogénicas.

En la fase de remodelación, el tejido ósea recién formado se extiende a lo largo del tiempo mediante la acción orquestada de la resorción ósea osteoclástica y la formación ósea osteoblástica, con la corrección de las distorsiones óseas y el refuerzo de los defectos óseos.

Durante la fase de remodelación, los pacientes con una fractura ósea realizan sus vidas sin una gran dificultad, ya que el hueso recién formado se ha endurecido en cierto grado, pero el tejido óseo naciente en la fase reparadora no está suficientemente duro para que los pacientes puedan desarrollar sus vidas diarias sin dificultad. Además, la fase de reparación es larga. De este modo, es clínicamente importante para un agente curativo de una fractura que tenga la función de acortar la fase de reparación, así como de regenerar un hueso fracturado a un hueso completo mediante la inducción del complejo proceso de reparación de fracturas.

Existen varios promotores para la curación de fracturas. Se ha observado que los péptidos que tienen funciones fisiológicamente activas, tales como proteínas morfogénicas óseas (BMP) y factores de crecimiento transformantes (TGF), están implicados en el proceso de curación de fracturas (Proc. Natl. Acad. Sci., USA, vol. 87, pp. 2220-2224 (1989)). Además, se ha estudiado que un incremento en el nivel de AMP cíclico intracelular por el uso de un inhibidor de fosfodiesterasa (PDE) puede conducir a un incremento en la masa ósea. Por ejemplo, se ha descrito que se observó que ratones, en los que se había inyectado subcutáneamente cada día el inhibidor de PDE general pentoxipilina o el inhibidor de PDE4 selectivo rolipram, presentaban una mayor densidad mineral ósea de las vértebras y el fémur y mostraron hiperplasia de huesos corticales (Bone, vol. 27., 6ª edición, pp. 811-817 (2000)).

Tal como se ha mencionado anteriormente, se ha prestado mucha atención a la osteogénesis y el proceso de curación, se han realizado amplios estudios sobre procesos de curación de fracturas desde varios puntos de vista, incluyendo factores genéticos, influencia adolescente, efecto hematopoyético, efecto de integración, injertos óseos, otros factores de inducción de la curación, etc.. (Kawamura, M y Urist MR., Clin. Orthop., 236, 240-248, 1988).

La curación de las facturas requiere un periodo significativo de tiempo y los pacientes con osteoporosis tienden a sufrir más fracturas óseas con el incremento de edad de la población. Sin alcanzar la expectación de utilidad en la curación de fracturas, se observa que los agentes terapéuticos disponibles actuales para el tratamiento de la osteoporosis, tales como calcio, estrógeno, calcitonina, vitamina D activa, bisfosfonato, etc., únicamente disminuyen el riesgo de fractura mediante la obstrucción del descenso de densidad ósea, pero no presenta la función de unir huesos fracturados o de generar tejidos óseos. El mecanismo patogénico de la osteoporosis se puede explicar mediante una matriz ósea ligera resultante de un largo mantenimiento de homeostasis ósea negativa debido a las predisposiciones genéticas o constitucionales, osteogénesis por estancamiento con resorción ósea normal, y una mayor resorción ósea con osteogénesis normal. Los agentes terapéuticos para el tratamiento de la osteoporosis son, por lo tanto, ineficaces para el tratamiento de fracturas óseas ya que el mecanismo de curación es bastante diferente entre las fracturas y la osteoporosis.

Debido a la diferencia de mecanismo entre las fracturas y la osteoporosis, los agentes anti-osteoporóticos que presentan la función de inhibir la resorción ósea, pueden obstruir la formación ósea, retrasando en realidad de este modo el proceso de curación de la fractura. Por ejemplo, se ha descrito que el incadronato disódico, un agente bisfosfonato, retrasa la curación de la fractura en los fémures de ratas administradas con el mismo (Li C et al., J. Bone Miner Res. 2001 Mar; 16(3):429-36). También se ha descrito que mientras que el pretratamiento con incadronato no influye en la curación de fracturas hasta 16 semanas después de la fractura ósea, el tratamiento continuo con incadronato aumenta el callo óseo, pero da lugar a un retraso en el proceso de remodelación (Li J et al., J. Bone Miner Res. 1999 Jun; 14(6):969-79).

Se ha descrito que el bFGF, conocido como un biomarcador de la formación ósea muy asociado con la osteoporosis, no presenta una relación con la curación de fracturas (Xu et al., Chin. J. Traumatol. 6, 160-166, 2003).

Por estas razones, los agentes terapéuticos actualmente disponibles para el tratamiento de la osteoporosis no son adecuados para aplicar a fracturas óseas. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de un agente curativo para fracturas óseas que tenga un gran efecto terapéutico en las fracturas óseas, independientemente de la asociación con la osteoporosis.

1. Composición farmacéutica para la utilización en el tratamiento de fracturas óseas, que comprende un compuesto de benzamidina, representado por la siguiente fórmula química 1, o su sal farmacéuticamente aceptable:

**(Ver fórmula)**

Fórmula Química 1

en la que R es hidrógeno o hidroxilo.

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la sal es una sal de ácido metano sufónico o una sal de clorhidrato.

3. Compuesto de formula química 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la utilización en el tratamiento de fracturas óseas:

**(Ver fórmula)**

Fórmula Química 1 en la que R es hidrógeno o hidroxilo.

4. Utilización de un compuesto de fórmula química 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de fracturas óseas:

**(Ver fórmula)**

Fórmula Química 1

en la que R es hidrógeno o hidroxilo.