SAL DE N-HIDROXI-4-(5-(4-(5-ISOPROPIL-2-METIL-1,3-TIAZOL-4-IL)FENOXI) PENTOXI)BENZAMIDINA CON ACIDO 2-METANOSULFONICO.

Bis(metanosulfonato) de N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]pentoxi}-benzamidina

Sal de N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]pentoxi}benzamidina con ácido 2-metanosulfónico.

Ámbito técnico

La presente invención se refiere a bis(metanosulfonato) de N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]pentoxi}benzamidina, un método de preparar el compuesto y una composición farmacéutica que comprende el compuesto.

Técnica antecedente

El compuesto N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]pentoxi}benzamidina tiene excelente eficacia en el tratamiento y prevención de la osteoporosis (publicación de la patente coreana abierta a consulta por el público nº 10-2003-0008654), en el tratamiento de fracturas óseas (solicitud de patente coreana nº 10-2005-0060425), y en el tratamiento y prevención de enfermedades alérgicas (solicitud de patente coreana nº 10-2005-0060439).

Es generalmente conocido para los expertos en la técnica que los ingredientes activos usados en composiciones farmacéuticas deben ser altamente solubles en agua o en una solución acuosa de un amplio intervalo de valores de pH. No obstante, puesto que el compuesto N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]pentoxi}-benzamidina tiene baja solubilidad, necesitan desarrollarse sus formas de sal que tengan alta solubilidad para aumentar la biodisponibilidad del compuesto.

A este respecto, los presentes inventores llevaron a cabo un intenso y completo estudio para desarrollar una nueva forma de sal de N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]pentoxi}benzamidina que sea altamente soluble y estable. El estudio dio como resultado el hallazgo de que el bis(metanosulfonato) de N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]pentoxi}-benzamidina tiene excelentes propiedades físico-químicas (estabilidad, solubilidad y biodisponibilidad) y que el método de preparación del compuesto es altamente reproducible, conduciendo por ello a la presente invención.

Descripción de la invención

Es, por lo tanto, un objeto de la presente invención crear bis(metanosulfonato) de N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]pentoxi}-benzamidina.

Es otro objeto de la presente invención crear un método de preparar el bis(metanosulfonato) de N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]pentoxi}-benzamidina.

Es un objeto adicional de la presente invención crear una composición farmacéutica para prevenir y tratar la osteoporosis, las fracturas óseas y las enfermedades inflamatorias alérgicas, que comprende bis(metanosulfonato) de N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)-fenoxi]pentoxi}benzamidina y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Mejor modo de llevar a cabo la invención

En un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto representado por la siguiente fórmula, bis(metanosulfonato) de N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]pentoxi}benzamidina.

El compuesto N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]-pentoxi}benzamidina y sus sales farmacéuticamente aceptables están descritos en la publicación de la patente coreana abierta a consulta por el público nº 10-2003-0008654 y la publicación de la patente internacional nº WO03/007947. Se menciona el metanosulfonato de N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]pentoxi}benzamidina.

La presente invención está dirigida al bis(metanosulfonato) del compuesto de benzamidina. El "bis(metanosulfonato)", como se usa en esta memoria descriptiva, se refiere a un compuesto en el que dos moléculas de ácido metanosulfónico se unen a un compuesto de base libre para formar una sal y, con respecto a los presentes objetos, indica un bis(metanosulfonato) de N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]pentoxi}-benzamidina.

Los presentes inventores encontraron que un bis(metanosulfonato), en el que dos moléculas de ácido metanosulfónico están unidas al compuesto N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]pentoxi}-benzamidina que tiene baja solubilidad, tiene mayor solubilidad y ejerce una biodisponibilidad in vivo notablemente mayor que un monometanosulfonato en el que una molécula de ácido metanosulfónico está unida al compuesto de benzamidina.

En detalle, el bis(metanosulfonato) de N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]-pentoxi}ben-zamidina según la presente invención exhibió solubilidad alrededor de 8,5 veces mayor en agua destilada y alrededor de 3 veces mayor a pH 4,0 que el monometanosulfonato. También, cuando se administró al cuerpo, el bis(metanosulfonato) manifestó alta biodisponibilidad mayor que 46% comparado con el monometanosulfonato del compuesto de benzamidina.

El bis(metanosulfonato) de N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]pentoxi}-benzamidina según la presente invención puede estar en forma cristalina o no cristalina. Se prefiere una forma cristalina del bis(metanosulfonato) de N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]pentoxi}-benzamidina.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método de preparar el bis(metanosulfonato) de N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)-fenoxi]pentoxi}benzamidina.

En detalle, la presente invención crea un método de preparar el bis(metanosulfonato) de N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]pentoxi}-benzamidina que comprende hacer reaccionar N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]pentoxi}-benzamidina y ácido metanosulfónico en un disolvente inerte.

El ácido metanosulfónico usado en el presente método, que es una sal que ha sido aprobada para uso en medicamentos por la FDA de Estados Unidos, es un líquido estable incoloro que es no higroscópico y no corrosivo. También, el ácido metanosulfónico es no tóxico, de manera que proporciona un ambiente seguro durante la producción, y es fácil de manejar, de manera que puede ser fácilmente producido en masa.

La preparación del bis(metanosulfonato) de N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)-fenoxi]pentoxi}benzamidina según la presente invención es reproducible incluso cuando el ácido metanosulfónico se usa en una cantidad excesiva. En contraste, si los equivalentes y las condiciones precisos no se cumplen, el monometanosulfonato no se obtiene en cierta cantidad. Por lo tanto, el bis(metanosulfonato) es ventajoso porque su preparación es reproducible. Puesto que el bis(metanosulfonato), a diferencia del monometanosulfonato, es fácil de producir en masa debido a su reproducibilidad, es más beneficioso en aplicaciones industriales para tratar o prevenir enfermedades.

El disolvente inerte útil en el presente método incluye acetato de etilo, metanol, etanol, isopropanol, acetona, acetonitrilo, hexano e isopropil-éter. De éstos, el más preferido es el etanol.

En el disolvente inerte, se hace reaccionar un equivalente de N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]pentoxi}benzamidina con 2 hasta 4 equivalentes, preferiblemente 2,1 hasta 2,5 equivalentes, de ácido metanosulfónico, a -20ºC hasta 40ºC, preferiblemente 0ºC hasta 20ºC, durante 10 minutos hasta 5 h, preferiblemente 30 minutos hasta 2 h.

Mediante el presente método, se puede producir el bis(metanosulfonato) de N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]pentoxi}benzamidina con alto rendimiento de 88% o mayor.

En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para prevenir y tratar la osteoporosis, que comprende el bis(metanosulfonato) de N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)-fenoxi]pentoxi}benzamidina. También, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para tratar las fracturas óseas, que comprende el bis(metanosulfonato) de N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)-fenoxi]pentoxi}benzamidina. Además, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para prevenir y tratar las enfermedades inflamatorias alérgicas, que comprende el bis(metanosulfonato) de N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]pentoxi}-benzamidina.

Como se usa en esta memoria descriptiva, el término "osteoporosis", que también se llama "osteopenia", indica una condición que representa la pérdida en exceso de matriz inorgánica y orgánica del hueso...

1. Bis(metanosulfonato) de N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]pentoxi}-benzamidina.

2. Un método de preparar el bis(metano-sulfonato) de N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]pentoxi}benzamidina, que comprende hacer reaccionar N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]pentoxi}benzamidina y ácido metanosulfónico en un disolvente inerte.

3. Una composición farmacéutica para prevenir y tratar la osteoporosis, que comprende bis(metanosulfonato) de N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)-fenoxi]pentoxi}benzamidina y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

4. Una composición farmacéutica para tratar fracturas óseas, que comprende bis(metanosulfonato) de N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)-fenoxi]pentoxi}benzamidina y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

5. Una composición farmacéutica para prevenir y tratar enfermedades inflamatorias alérgicas, que comprende bis(metanosulfonato) de N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]pentoxi}benzamidina y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

6. Una formulación oral, que comprende bis(metanosulfonato) de N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]pentoxi}benzamidina junto con (a) un carbonato seleccionado del grupo que consiste en carbonato de metal alcalino, bicarbonato de metal alcalino y carbonato de metal alcalino-térreo; (b) un desintegrador seleccionado del grupo que consiste en almidón glicolato sódico, carmelosa cálcica y croscarmelosa sódica; o una combinación de (a) y (b).

7. La formulación oral como la expuesta en la reivindicación 6, que comprende adicionalmente un excipiente inorgánico.

8. La formulación oral como la expuesta en la reivindicación 7, en la que el excipiente inorgánico es bifosfato cálcico, fosfato cálcico, óxido de magnesio pesado, carbonato cálcico precipitado, carbonato magnésico o una de sus mezclas.

9. La formulación oral como la expuesta en una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en la que el carbonato es bicarbonato sódico o carbonato cálcico, y el desintegrador es almidón glicolato sódico o croscarmelosa sódica.

10. Bis(metanosulfonato) de N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]pentoxi}-benzamidina para uso como un medicamento.