Uso de un compuesto de la fórmula 1 siguiente,

Uso de derivados 4-(4-tiazolil)fenoxi alcoxi-benzamidina para el tratamiento de la osteoporosis.

Campo técnico

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene derivados 4-[(4-tiazolil)-fenoxi]alcoxi benzamidina representados por la fórmula 1 siguiente para su uso en la prevención y tratamiento de la osteoporosis y, más en particular, a la composición farmacéutica que contiene 4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]pentoxi}-benzamidina (denominado a partir de ahora en este documento "DW1352") o N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]pentoxi}-benzamidina (denominado a partir de ahora en este documento "DW1350") representados por la fórmula 1 siguiente, que se notifica tiene un antagonismo con el receptor del leucotrieno-B4 (denominado a partir de ahora en este documento "LTB-4") para su uso en la prevención y tratamiento de la osteoporosis.

Fórmula 1

Donde, R es un átomo de hidrógeno y un grupo hidroxilo.

Antecedentes de la técnica

El hueso es el material estructural del armazón del organismo y sirve para mantener la masa ósea y la estructura necesarias. El hueso contiene calcio (Ca²⁺) y tiene una función importante para el mantenimiento del nivel de calcio en la sangre. Para este fin, el crecimiento del hueso es un equilibrio metabólico entre la actividad de los osteoblastos y de los osteoclastos en el ciclo de remodelación ósea.

Cuando el equilibrio entre la absorción ósea y la formación ósea se interrumpe, la cantidad de tejido óseo sustituido por los osteoblastos no coincide con la absorbida por los osteoclastos induciendo, por tanto, osteoporosis, una afección frecuente que produce pérdida de densidad ósea o masa ósea. Esta enfermedad aparece frecuentemente en mujeres de mediana edad o ancianas.

Hasta la fecha, la estrategia establecida ha sido producir fármacos capaces de prevenir la pérdida ósea inhibiendo la absorción ósea osteoclástica. Se han hecho intentos por desarrollar tratamientos alternativos, como antagonistas del receptor del LTB-4, pero su desarrollo hacia un fármaco antiosteoporótico eficaz ha sido infructuoso debido a la inhibición insuficiente de la absorción ósea osteoclástica. Por tanto, existe una necesidad urgente de nuevos tratamientos para la osteoporosis que tengan como objetivo suprimir la absorción ósea osteoclástica.

El derivado 4-[(4-tiazolil)-fenoxi]alcoxi-benzamidina, junto con su proceso de preparación, es ya conocido como un antagonista del receptor del leucotrieno-B4 (Lee Sung-eun, Síntesis y actividad biológica de productos naturales y nuevos compuestos híbridos diseñados para el tratamiento de la enfermedad relacionada con LTB-4, Tesis doctoral, Escuela de Estudios de Postgrado de la Universidad de Pusan, agosto de 1999).

El producto natural LTB-4 es un metabolito del ácido araquidónico que se forma a través de la ruta de la 5-lipoxigenasa [Ford Hutchinson, A.W. y col., Nature (Londres), 286, 264-265, 1980].

Los estudios recientes se han centrado en la influencia de los metabolitos del ácido araquidónico sobre el metabolismo del tejido óseo.

Se encuentra que los metabolitos de la 5-lipoxigenasa producidos por los osteoblastos estimulan la absorción ósea (Meghji, S. y col., Calcif. Tiss. Int. 36, 139-149, 1988); las células intersticiales C433 obtenidas a partir de un tumor de células gigantes están implicadas en la producción de metabolitos de la 5-lipoxigenasa para aumentar los recuentos y la actividad de los osteoblastos (Mundy, G. R., J. Bio. Chem. 268, 10087-10094, 1993); la función de absorción ósea puede ser estimulada con la adición de LTB-4 sintético durante el proceso de cultivo del tejido óseo (Bonewald, L.F., J. Bone Miner. Res. 11, 521-529, 1996) y estudios tanto in vitro como in vivo han mostrado que LTB-4 induce la absorción ósea mediante la producción de osteoclastos (Bonewald, L.F., J. Bone Miner. Res. 11, 1619-1627, 1996).

Actualmente, están en marcha muchos estudios con la noción de que algunos compuestos que muestran una acción antagonista frente al receptor LTB-4 pueden afectar a las enfermedades embólicas del tejido óseo.

Los inventores han realizado estudios intensivos para identificar varios compuestos de estructura diversa útiles como antagonistas eficaces del receptor de LTB-4, con el objetivo de suprimir la absorción ósea osteoclástica o de estimular la formación ósea osteoblástica. En consecuencia, se ha identificado que el derivado 3-amino-1,2-benzoisoxazol, representado por la fórmula 2 siguiente, es eficaz para la prevención y tratamiento de la osteoporosis mientras ejerce una acción antagonista frente al receptor LTB-4. Los inventores presentaron una solicitud de patente para este compuesto con fecha 4 de febrero de 1998 (KR 98-3139, cf. también US 6-150-390).

Fórmula 2

Donde, n es un número entero entre 3 y 5.

En un esfuerzo por identificar tratamientos alternativos para la osteoporosis, los inventores han probado la acción inhibidora de los derivados 4-[(4-tiazolil)-fenoxi]alcoxi-benzamidina como antagonistas del receptor de LTB-4; se encuentra que entre estos derivados, compuestos como 4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]pentoxi}-benzamidina o N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]pentoxi}-benzamidina son significativamente eficaces para prevenir la pérdida de hueso mediante la inhibición de la absorción ósea osteoclástica. Por tanto, la presente invención se ha completado finalmente.

Descripción de la invención

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene 4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]pentoxi}-benzamidina o N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]pentoxi}-ben- zamidina representados por la fórmula 1 siguiente para su uso en la prevención y tratamiento de la osteoporosis.

Fórmula 1

Donde, R es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo.

Los derivados 4-[(4-tiazolil)-fenoxi]alcoxi-benzamidina, pueden prepararse mediante el procedimiento convencional (Lee Sung-eun, Síntesis y actividad biológica de productos naturales y nuevos compuestos híbridos diseñados para el tratamiento de la enfermedad relacionada con LTB-4, Tesis doctoral, Escuela de Estudios de Postgrado de la Universidad de Pusan, agosto de 1999). Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula 1 también pueden utilizarse como sales farmacéuticamente aceptables usando los materiales siguientes: ácidos inorgánicos (ácido clorhídrico, ácido brómico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico); ácidos orgánicos (ácido cítrico, ácido acético, ácido láctico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido benzóico, ácido maléico, ácido glucónico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido galacturónico, ácido embónico, ácido glutámico o ácido aspártico). Según la presente invención, se prefiere emplear ácido clorhídrico como ácido orgánico y ácido metanosulfónico como ácido orgánico.

La composición antiosteoporótica de la presente invención puede aplicarse en una dosis terapéuticamente eficaz a través de diversas rutas de administración. Cualquier persona que tenga un conocimiento ordinario en el campo técnico al cual pertenece la presente invención puede determinar cualquier forma de dosificación y régimen de administración dependiendo de la finalidad de la administración, vías de administración, gravedad de las enfermedades y peso corporal.

La composición antiosteoporótica de la presente invención contiene 4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]pentoxi}-benzamidina o N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-l)fenoxi]pentoxi}-benzamidina representados por la fórmula 1 siguiente y vehículos farmacéuticamente aceptables. Entre los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden incluirse cada tipo de vehículo farmacéutico convencional usado para las formas de administración convencionales, como solución estéril, comprimidos (incluso comprimidos recubiertos)...

1. Uso de un compuesto de la fórmula 1 siguiente,

donde R es un átomo de hidrógeno y un grupo hidroxilo, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en una cantidad eficaz para la preparación de un medicamento para prevenir o tratar la osteoporosis.

2. El uso del compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]pentoxi}-benzamidina o sus sales farmacéuticamente aceptables.

3. El uso del compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es 4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]pentoxi}-benzamidina o sus sales farmacéuticamente aceptables.

4. El uso del compuesto según la reivindicación 2, en el que el compuesto es metanosulfonato de N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]pentoxi}-benzamidina.

5. El uso del compuesto según la reivindicación 3, en el que el compuesto es clorhidrato de 4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]pentoxi}-benzamidina.

6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula 1 siguiente,

donde R es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o sus sales farmacéuticamente aceptables, en una cantidad eficaz y un vehículo farmacéuticamente aceptable para su uso en la prevención o tratamiento de la osteoporosis.

7. La composición farmacéutica para el uso según la reivindicación 6, en el que el compuesto es N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]pentoxi}-benzamidina o sus sales farmacéuticamente aceptables.

8. La composición farmacéutica para el uso según la reivindicación 6, en el que el compuesto es 4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]pentoxi}-benzamidina o sus sales farmacéuticamente aceptables.

9. La composición farmacéutica para el uso según la reivindicación 7, en el que el compuesto es metanosulfonato de N-hidroxi-4-{5-[4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]pentoxi}-benzamidina.

10. La composición farmacéutica para el uso según la reivindicación 8, en el que el compuesto es clorhidrato de 4-{5-[4-(5-isopropil2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]pentoxi}-benzamidina.